【摘要】 以往研究已證實(shí)幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染會(huì)引起消化系統(tǒng)疾病，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可引起消化系統(tǒng)外多系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展。Hp的高感染率及其對(duì)血脂異常的影響引起了廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可使血脂成分甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）等改變，誘導(dǎo)血脂異常的發(fā)生，是發(fā)生心腦血管疾?。–VD）的高危因素，但關(guān)于兩者間具體的作用機(jī)制，國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果缺乏有效整合及統(tǒng)一，有待進(jìn)一步闡述。本綜述旨在通過(guò)炎癥、氧化應(yīng)激、免疫應(yīng)答、脂質(zhì)分布及代謝改變等方面總結(jié)和分析Hp感染致使血脂異常的潛在的可能機(jī)制及作用靶點(diǎn)，為臨床預(yù)防和治療血脂異常及CVD提供新思路和參考。

【關(guān)鍵詞】 血脂異常 幽門(mén)螺桿菌 心腦血管疾病 致病機(jī)制

Research Progress on the Correlation between Helicobacter Pylori Infection and Dyslipidemia/XIA Dan， Abulaiti Aizezi. //Medical Innovation of China， 2024， 21（34）： -188

[Abstract] Previous studies have confirmed that Helicobacter pylori （Hp） infection can cause digestive system disease. In recent years， studies has been found that Hp infection can cause the occurrence and development of multi-system diseases outside the digestive system disease. The high infection rate of Hp and its influence on dyslipidemia have attracted wide attention. Studies have found that that Hp infection can change triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and other lipid components， induce dyslipidemia， and is a high-risk factor for cardiovascular and cerebrovascular diseases （CVD）. However， the specific mechanism of action between the two has not been effectively integrated and unified in the domestic and foreign research results， still need to be further elucidated. This review aims to summarize and analyze the potential mechanisms and targets of dyslipidemia caused by Hp infection through inflammation， oxidative stress， immune response， lipid distribution and metabolic changes， and provide new ideas and references for clinical prevention and treatment of dyslipidemia and CVD.

[Key words] Dyslipidemia Helicobacter pylori Cardiovascular and cerebrovascular diseases Pathogenic mechanism

First-author's address： Postgraduate School of Xinjiang Medical University， Urumqi 830000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.34.043

血脂異常是一種慢性、代謝性、可預(yù)防性疾病，其包括高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）和總膽固醇（TC）升高，導(dǎo)致血液膽固醇和TG循環(huán)濃度增加。由于血脂水平易受飲食習(xí)慣、生活方式影響而發(fā)生階段性變化，多數(shù)人是在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期易控制也易被忽視。幽門(mén)螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種革蘭陰性細(xì)菌，主要通過(guò)口口傳播、糞口傳播，常在兒童時(shí)期感染，可持續(xù)終身反復(fù)感染[1-2]。Hp感染了世界近半人口，且有明顯的地域性，目前沒(méi)有任何方法可以確保這種病原體徹底消除[3]。多數(shù)Hp陽(yáng)性個(gè)體無(wú)癥狀，長(zhǎng)期感染后可影響多系統(tǒng)，進(jìn)而發(fā)生各種臨床疾病。近年來(lái)，越來(lái)越多的證據(jù)表明Hp感染與血脂異常之間存在關(guān)聯(lián)，Hp感染會(huì)誘導(dǎo)血脂成分改變，加速血脂異常臨床進(jìn)展，促使心腦血管疾?。╟ardiovascular and cerebrovascular diseases，CVD）發(fā)生，給臨床診療及患者預(yù)后質(zhì)量帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。近年血脂異常性疾病呈現(xiàn)出年輕化，青年人群急性心肌梗死、急性腦梗死、腦卒中等在CVD發(fā)生中占比逐年上升，逐漸成為青年人群中普遍存在的健康問(wèn)題[4-5]，因此關(guān)注血脂異常的發(fā)生、防治、診療逐漸受到重視。

１ Hp感染促使血脂異常的臨床現(xiàn)狀

目前研究報(bào)道，Hp感染會(huì)增加血脂異常風(fēng)險(xiǎn)，在調(diào)整傳統(tǒng)的血脂異常危險(xiǎn)因素后，Hp感染是血脂異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。Nigatie等[7]證明，Hp感染者的血脂異?；疾÷矢哌_(dá)71.8%。多項(xiàng)研究表明，Hp感染后促使血脂成分改變。一項(xiàng)大規(guī)模數(shù)據(jù)進(jìn)行的多變量分析和基于全球先前研究的薈萃分析表明，Hp感染與TG、TC和LDL-C水平呈正相關(guān)，與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)[8]。Hp感染后，TG、TC和LDL-C的平均水平均顯著增高，HDL-C平均水平下降[8-11]。另有研究表明，Hp陽(yáng)性組較Hp陰性組TG平均值高、HDL-C平均值低，但TC及LDL-C未證實(shí)有顯著相關(guān)性[12]。此外也有研究表明，Hp陽(yáng)性與TG水平呈正相關(guān)，與TC、LDL-C及HDL-C無(wú)顯著相關(guān)性[13]。總之不同研究結(jié)果并不一致。目前大部分關(guān)于Hp感染與血脂異常的國(guó)內(nèi)外研究表明，Hp感染促使血脂異常發(fā)生發(fā)展，但也有研究表明，Hp感染與血脂異常無(wú)顯著相關(guān)性，例如，Upala等[14]和Adachi等[15]的研究表明，Hp感染對(duì)血脂水平?jīng)]有影響。Hp感染與血脂異常是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的疾病，兩者之間的關(guān)聯(lián)具有臨床實(shí)用性。目前關(guān)于Hp感染能否成為血脂異常的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，以及Hp感染是如何作用引起血脂異常的發(fā)生，現(xiàn)今的證據(jù)還較薄弱，仍需大量實(shí)驗(yàn)研究支持。

2 Hp感染引起血脂異常的潛在機(jī)制

2.1 Hp感染誘發(fā)機(jī)體慢性持續(xù)性低度炎癥影響血脂變化

一些證據(jù)表明，Hp持續(xù)性長(zhǎng)期感染可引起機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)[16]。慢性炎癥會(huì)激活與內(nèi)皮功能障礙相關(guān)的多種化學(xué)介質(zhì)，如白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子（TNF）-α、干擾素（IFN）、纖維蛋白原、凝血酶、細(xì)胞黏附分子和血管細(xì)胞黏附分子等[17]，參與代謝引起相關(guān)代謝疾病，損傷血管內(nèi)皮導(dǎo)致CVD。Hp在胃內(nèi)定植可表達(dá)多種毒力因子，其中含有細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）的菌株，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生慢性持續(xù)性微炎癥狀態(tài)，更易促使胃外疾病的發(fā)生，CagA與低密度脂蛋白受體（LDLR）發(fā)生物理相互作用，抑制LDLR介導(dǎo)的LDL攝取到細(xì)胞中，從而導(dǎo)致血漿LDL增加，促使發(fā)生高膽固醇血癥等相關(guān)CVD[18]。脲酶通過(guò)激活細(xì)胞中PI3K-AKT-mTOR通路，增加缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）的表達(dá)促進(jìn)炎癥增強(qiáng)[19]，加劇上述反應(yīng)產(chǎn)生遠(yuǎn)處效應(yīng)。而Hp作為外入物，能在誘發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)的同時(shí)在胃酸環(huán)境中存活，這與其自身獨(dú)特能力及適應(yīng)機(jī)制有關(guān)。Morey等[20]報(bào)道，Hp表達(dá)的膽固醇-α-葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶通過(guò)阻斷IFN誘導(dǎo)的JAK和STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致JAK和STAT的磷酸化減少耗盡膽固醇，降低這些信號(hào)傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)的基因的活化，使細(xì)菌能夠逃避宿主的炎癥反應(yīng)。Hp感染引起一系列的慢性炎癥反應(yīng)調(diào)控非原發(fā)部位炎癥，導(dǎo)致機(jī)體從不同層面發(fā)生適應(yīng)性反應(yīng)，多方面影響血脂譜改變，導(dǎo)致血脂異常，其機(jī)制、靶點(diǎn)多樣而復(fù)雜。關(guān)于Hp感染與血脂異常之間的炎癥靶點(diǎn)，可以指導(dǎo)臨床單一疾病或復(fù)合疾病的治療思路，但更詳細(xì)的作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.2 Hp感染誘發(fā)氧化應(yīng)激影響血脂變化

研究表明，Hp感染可引起胃上皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激產(chǎn)生多種病理生理機(jī)制進(jìn)而刺激宿主反應(yīng)[21-22]。在氧化應(yīng)激下LDL被氧化修飾為氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL），HDL被氧化修飾為氧化型高密度脂蛋白（ox-HDL）[23]。修飾后的ox-LDL、ox-HDL喪失了正常生理功能，具有促氧化、促凋亡、促炎作用，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化病變、腦卒中等CVD的發(fā)生[24]。氧化應(yīng)激和炎癥可相互關(guān)聯(lián)、效應(yīng)疊加損害機(jī)體形成惡性循環(huán)[25]。氧化應(yīng)激下會(huì)改變HDL相關(guān)酶，從而降低HDL水平，導(dǎo)致脂蛋白和脂質(zhì)失調(diào)，其次可誘導(dǎo)炎癥因子血清淀粉樣蛋白A（SAA）取代HDL的主要成分，降低HDL水平，影響脂質(zhì)分布，進(jìn)而影響血脂水平[26]。目前對(duì)于氧化應(yīng)激與血脂異常的相關(guān)性研究甚少，具體作用機(jī)制及原理不清，大多數(shù)是研究氧化應(yīng)激損害血管內(nèi)皮功能進(jìn)而引起系列反應(yīng)。隨著對(duì)氧化應(yīng)激認(rèn)識(shí)的不斷深入，未來(lái)抗氧化治療有望成為血脂異常治療中的一項(xiàng)新策略。

2.3 Hp感染激活免疫應(yīng)答影響血脂變化

據(jù)報(bào)道，Hp感染可早期出現(xiàn)在兒童時(shí)期，通過(guò)操縱宿主免疫反應(yīng)反復(fù)感染、持續(xù)定植進(jìn)而影響血脂變化[27]。研究表明，Hp感染的抗原交叉反應(yīng)已被證明可以激活導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷的自身免疫反應(yīng)[17]。眾所周知，特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP）和炎癥性腸?。↖BD）屬于自身免疫性疾病，一些研究表明，根除Hp治療后可有效治療ITP和IBD，進(jìn)一步說(shuō)明Hp感染會(huì)影響機(jī)體免疫系統(tǒng)。其次，Hp感染激活環(huán)氧合酶-2（COX-2）增加前列腺素和一氧化氮的產(chǎn)生，誘發(fā)慢性炎癥產(chǎn)生炎癥因子可直接損傷血管壁改變血管彈性和血流動(dòng)力學(xué)。脂質(zhì)積聚在血管內(nèi)膜層血流紊亂的區(qū)域募集和激活先天免疫細(xì)胞，而免疫系統(tǒng)應(yīng)答可影響脂質(zhì)譜的變化，導(dǎo)致脂質(zhì)成分及脂質(zhì)分布發(fā)生變化，進(jìn)而又加劇血脂異常[28]。脂肪組織可以分泌許多蛋白質(zhì)因子，統(tǒng)稱(chēng)為脂肪因子，據(jù)報(bào)道，脂肪因子在代謝活動(dòng)中起重要的生理作用，參與血脂代謝，參與先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[29-30]。無(wú)論是Hp感染先引起宿主免疫系統(tǒng)反應(yīng)，還是感染先引起脂質(zhì)譜變化，總之兩者相互作用影響血脂水平改變，其中的機(jī)制復(fù)雜多變，詳細(xì)的關(guān)聯(lián)未來(lái)還有待研究。

2.4 Hp感染引起脂質(zhì)代謝異常影響血脂變化

研究表明，Hp感染會(huì)引起脂質(zhì)代謝異常，同時(shí)其引起的炎癥因子高表達(dá)可促使脂質(zhì)代謝紊亂導(dǎo)致血脂異常[7，9]。有研究表明，Hp感染后血清IL-6高水平表達(dá)可抑制脂蛋白脂肪酶的活性誘發(fā)血清HDL水平下降[31-33]。TNF-α和IL-8可導(dǎo)致脂蛋白和脂質(zhì)的失調(diào)及脂質(zhì)從組織到血液的動(dòng)員，從而使血液中TG水平升高，HDL-C水平降低[11]。脂肪組織是一種能量?jī)?chǔ)存組織，可分為白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT），其中WAT被稱(chēng)為內(nèi)分泌器官，參與激素分泌和膽固醇外排等多種代謝活動(dòng)，它可以影響整體反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)和血漿HDL-C水平[34]。脂肪細(xì)胞分泌瘦素、脂聯(lián)素、脂鈣蛋白2等脂肪因子來(lái)調(diào)節(jié)食物攝入量和能量消耗，平衡機(jī)體能量代謝[30]。日本一項(xiàng)薈萃分析表明，Hp進(jìn)入胃內(nèi)會(huì)促進(jìn)生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放肽和瘦素等體重調(diào)節(jié)肽的產(chǎn)生，干擾營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，導(dǎo)致代謝水平失衡進(jìn)而影響血脂水平[8]，這與Ibrahim等[35]的研究結(jié)果相近。Hp感染引起脂質(zhì)代謝異常為臨床上對(duì)Hp感染者實(shí)施HDL-C水平控制降低血脂異常發(fā)生率為目標(biāo)的相關(guān)干預(yù)提供了參考。

2.5 Hp感染導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)影響血脂變化

研究表明，Hp感染可能通過(guò)腸道菌群干擾機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和血脂代謝[36]。在一項(xiàng)800多名受試者的研究中，結(jié)果顯示腸道菌群在血脂的變化中起著重要作用[37]。腸道微生物群可通過(guò)膽汁酸肝腸循環(huán)調(diào)節(jié)宿主膽固醇穩(wěn)態(tài)，原代膽汁酸由肝細(xì)胞產(chǎn)生，在近端腸中釋放，在回腸遠(yuǎn)端重吸收[38-39]。膽汁酸參與腸道中脂質(zhì)和脂溶性維生素的脂肪乳化和吸收，若肝腸循環(huán)受阻不僅會(huì)影響體內(nèi)脂類(lèi)的消化吸收，還會(huì)使機(jī)體形成膽固醇結(jié)石。一項(xiàng)針對(duì)大鼠的研究報(bào)道，Hp感染可能激活腦腸肽和胃腸道激素的調(diào)控，改變胃泌素、膽囊收縮素和P物質(zhì)的水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)胃腸活動(dòng)[40]。腸道是數(shù)萬(wàn)億細(xì)菌的生態(tài)系統(tǒng)，這些細(xì)菌通過(guò)生物活性代謝物的產(chǎn)生影響代謝和免疫調(diào)節(jié)過(guò)程[41]。腸道生態(tài)失調(diào)已被證明會(huì)誘導(dǎo)腸道通透性增加導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)物的全身水平增加，從而導(dǎo)致慢性低度炎癥[42]?？傊c道菌群失衡會(huì)減慢胃蠕動(dòng)、改變腸道屏障、影響胃腸道激素的分泌及胃腸道環(huán)境，可誘導(dǎo)慢性炎癥的變化和調(diào)節(jié)炎癥的活性，可調(diào)節(jié)宿主基因表達(dá)導(dǎo)致短鏈脂肪酸的水平和構(gòu)成發(fā)生異常，破壞能量平衡影響食物中能量的吸收和存儲(chǔ)等。雖然腸道微生物組和血脂之間的關(guān)聯(lián)以前已經(jīng)報(bào)道[43-44]，但目前關(guān)于Hp感染期間腸道微生物的調(diào)節(jié)引發(fā)的血脂異常等代謝紊亂的發(fā)作和損害的相關(guān)研究仍然很少[45-46]。未來(lái)是否可以通過(guò)控制腸道菌群代謝作為臨床血脂異常等代謝紊亂的治療靶點(diǎn)，這可能需要大量研究進(jìn)一步探討。

3 抗生素應(yīng)用引起的血脂異常

及時(shí)根除Hp感染有利于早期阻止和預(yù)防感染者血脂異常等代謝紊亂的發(fā)生，降低CVD及并發(fā)癥的發(fā)生率。有研究結(jié)果顯示，根除Hp的抗生素治療可導(dǎo)致TC和LDL-C降低及HDL-C水平升高[47]。然而一項(xiàng)研究結(jié)果表明，阿莫西林可誘導(dǎo)膽固醇生成和磷脂沉著造成血脂異常[48]?？笻p時(shí)抗生素致血脂異常問(wèn)題引起關(guān)注。Kappel等[49]的小鼠模型實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，抗生素治療會(huì)增加正常食物飲食中的血清膽固醇，引起血清膽固醇加重，其結(jié)果快速起效且可逆。其主要機(jī)制可能是抗生素會(huì)影響腸道膽固醇代謝的基因表達(dá)，對(duì)腸道菌群的藥物性破壞加劇血清膽固醇，可促使脂肪酸增加和色氨酸代謝減少進(jìn)而遠(yuǎn)程影響相關(guān)CVD。但在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，在禁食狀態(tài)下給予抗生素，抗生素不會(huì)改變血清膽固醇[50]。當(dāng)Hp感染時(shí)，積極抗Hp治療的同時(shí)抗生素所帶來(lái)的血脂問(wèn)題也是一大難題。通過(guò)本文的總結(jié)，Hp感染會(huì)造成血脂成分改變，抗Hp治療同時(shí)抗生素的使用也會(huì)造成血脂異常，這是一個(gè)矛盾點(diǎn)。目前關(guān)于抗生素治療引起血脂改變的研究較少，機(jī)制未闡明，解釋這些效應(yīng)的機(jī)制見(jiàn)解應(yīng)該在未來(lái)的研究中得到解決。

4 總結(jié)與展望

血脂異常是CVD的重要危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期血脂異?？娠@著增加急性心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。Hp感染后通過(guò)誘發(fā)機(jī)體感染、炎癥、氧化應(yīng)激、免疫應(yīng)答、脂質(zhì)分布紊亂及代謝改變等促使或加重血脂成分TG、TC、LDL-C、HDL-C等水平的改變遠(yuǎn)程作用誘導(dǎo)胃內(nèi)胃外疾病的發(fā)生。值得關(guān)注的是臨床上患者往往是合并多種疾病及并發(fā)癥就診，單一疾病較少見(jiàn)，在進(jìn)行治療時(shí)藥物的選擇、反應(yīng)、副作用及疾病之間的相互作用都是需要考慮的問(wèn)題。深入研究Hp感染與血脂異常的相關(guān)性，通過(guò)兩者之間共同作用的靶點(diǎn)以期為臨床治療提供新思路。

除此以外，近年來(lái)有報(bào)道稱(chēng)，Hp感染可累及多系統(tǒng)，參與動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖、糖尿病[17]、多發(fā)性硬化癥、阿爾茲海默病、帕金森病[51]、ITP、缺鐵性貧血[52]、妊娠婦女嘔吐[53]、慢性蕁麻疹[54]及視網(wǎng)膜炎[55]等疾病的發(fā)生發(fā)展。但目前研究大多數(shù)是報(bào)道兩者之間存在相關(guān)性，具體的病理機(jī)制、作用靶點(diǎn)相關(guān)研究報(bào)道較少，更多的研究仍有待探索，這可能是未來(lái)臨床治療思路更新的關(guān)鍵。

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（收稿日期：2024-04-16） （本文編輯：陳韻）