【摘要】 目的：探究吉非替尼對(duì)表皮生長因子受體（EGFR）突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物及循環(huán)血微小RNA（miR）的影響。方法：將2021年12月—2023年10月聯(lián)勤保障部隊(duì)第910醫(yī)院收治的80例EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（n=40）和觀察組（n=40）。對(duì)照組采用多西他賽進(jìn)行治療，觀察組則采用吉非替尼進(jìn)行治療。比較兩組治療總緩解率、各類毒副反應(yīng)發(fā)生率、治療前后疾病相關(guān)血液指標(biāo)[人表皮生長因子受體2（HER2）、EGFR]、腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及細(xì)胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）]及循環(huán)血miR指標(biāo)（miR-155、miR-21及miR-34a）。結(jié)果：觀察組治療總緩解率顯著高于對(duì)照組，各類毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。治療前兩組疾病相關(guān)血液指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物及循環(huán)血miR指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后觀察組疾病相關(guān)血液指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物及循環(huán)血miR指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。結(jié)論：吉非替尼在EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用效果較好，安全性較高，可顯著改善腫瘤標(biāo)志物及循環(huán)血miR的表達(dá)。

【關(guān)鍵詞】 吉非替尼 EGFR突變 晚期非小細(xì)胞肺癌 腫瘤標(biāo)志物 循環(huán)血miR

Effect of Gefitinib on Tumor Markers and Circulating Blood miR in Patients with Advanced Non-small Cell Lung Cancer with EGFR Mutation/HUANG Sufang， HUANG Qiuling， WU Peifeng， LIU Limin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（35）： -123[Abstract] Objective： To investigate the the effects of Gefitinib on tumor markers and circulating blood microRNA （miR） in patients with advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor （EGFR） mutation. Method： A total of 80 patients with advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation admitted to 910th Hospital of Joint Logistics Support Force from December 2021 to October 2023 were divided into control group （n=40） and observation group （n=40） according to random number table method. The control group was treated with Docetaxel， and the observation group was treated with Gefitinib. The total remission rate of treatment， incidence of various toxic and side effects， disease-related blood indexes [human epidermal growth factor receptor 2"（HER2）， EGFR]， tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， neuron specific enolase （NSE） and cytokeratin 19 fragment （Cyfra21-1）] and circulating blood miR indexes （miR-155， miR-21 and miR-34a） before and after treatment were compared between the two groups. Result： The total remission rate of treatment in the observation group was significantly higher than that in the control group， and the incidence of various toxic and side effects were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. There were no significant differences in disease-related blood indexes， tumor markers and circulating blood miR indexes between the two groups before treatment （Pgt;0.05）. After treatment， disease-related blood indexes， tumor markers and circulating blood miR indexes in the observation group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： The application of Gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation has good effect and high safety， and can significantly improve the expression of tumor markers and circulating blood miR.

[Key words] Gefitinib EGFR mutation Advanced non-small cell lung cancer Tumor markers Circulating blood miR

First-author's address： Department of Pharmacy， 910th Hospital of Joint Logistics Support Force， Quanzhou 362000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.35.027

非小細(xì)胞肺癌是臨床常見惡性腫瘤，較多患者確診時(shí)已為晚期，而此類患者中較多為EGFR突變患者，因此臨床中針對(duì)EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者診斷、治療的研究多見[1-2]。與本病相關(guān)的研究顯示，患者除表現(xiàn)出人表皮生長因子受體2（HER2）及表皮生長因子受體（EGFR）等指標(biāo)的顯著升高外，腫瘤標(biāo)志物等常規(guī)指標(biāo)在血液中的表達(dá)也具有極高的監(jiān)測(cè)價(jià)值，同時(shí)，較多微小RNA（miR）指標(biāo)在患者中的表達(dá)變化與疾病的發(fā)生發(fā)展及變化轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，因此是本病治療的重要參考方面[3-5]。近年來臨床中采用吉非替尼治療本病的研究不斷增多，取得一定效果，但其研究仍相對(duì)不足，對(duì)上述疾病監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的改善作用的研究更為匱乏。故本研究現(xiàn)探究吉非替尼對(duì)EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物及循環(huán)血miR的影響，以為EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌臨床治療措施的制訂提供參考依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2021年12月—2023年10月聯(lián)勤保障部隊(duì)第910醫(yī)院收治的80例EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：20歲及以上；EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌；臨床分期Ⅲ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他腫瘤；胸腔積液；合并慢性基礎(chǔ)疾病；多系統(tǒng)器官功能不全；預(yù)計(jì)生存期lt;3個(gè)月；腦卒中及心肌梗死病史；臨床資料不完整。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n=40）和觀察組（n=40）。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呋蚣覍僦橥獗狙芯?，且簽署相關(guān)同意書。

1.2 方法

兩組患者均采用吉西他濱（生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030105，規(guī)格：1.0 g）與順鉑（生產(chǎn)廠家：Hospira Australia Pty Ltd，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20140372，規(guī)格：50 mL︰50 mg）進(jìn)行化療，吉西他濱第1、8天1 000 mg/m2靜滴，順鉑第1天80 mg/m2靜滴。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組采用多西他賽（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20020543，規(guī)格：0.5 mL︰20 mg）靜滴治療，劑量為75 mg/m2，每3周應(yīng)用1次。觀察組則采用吉非替尼（生產(chǎn)廠家：Kagamiishi Plant， Nipro Pharma Corporation，注冊(cè)證號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20181042，規(guī)格：0.25 g）口服治療，250 mg/次，1次/d。兩組均以28 d為1個(gè)療程，均治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組治療總緩解率、各類毒副反應(yīng)發(fā)生率、治療前后疾病相關(guān)血液指標(biāo)（HER2、EGFR）、腫瘤標(biāo)志物[癌胚抗原（CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及細(xì)胞角蛋白19片段（Cyfra21-1）]及循環(huán)血miR指標(biāo)（miR-155、miR-21及miR-34a）。（1）治療效果：治療3個(gè)療程后，根據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組患者的治療效果。病灶完全消失為完全緩解；病灶直徑之和減少30%及以上為部分緩解；病灶直徑之和減少不足30%或增加不足20%為疾病穩(wěn)定；病灶直徑之和增加20%及以上或出現(xiàn)新的病灶為疾病進(jìn)展[6]?？偩徑饴蕿橥耆徑饴逝c部分緩解率之和。（2）毒副反應(yīng)發(fā)生情況：根據(jù)WHO化療毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者的化療毒副反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)及統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括惡心、嘔吐、腹瀉及肝功能異常；0級(jí)為無相關(guān)毒副反應(yīng)，1～4級(jí)表示由輕到重，其中1、2級(jí)為輕度毒副反應(yīng)，3、4級(jí)相對(duì)較為嚴(yán)重[7]。（3）血液指標(biāo)：治療前及治療后各采集1次兩組晨起空腹血標(biāo)本，每次采集量為5.0 mL，采用酶聯(lián)免疫法定量檢測(cè)疾病相關(guān)血液指標(biāo)（HER2、EGFR）及腫瘤標(biāo)志物（CEA、NSE及Cyfra21-1），采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR法檢測(cè)miR指標(biāo)（miR-155、miR-21及miR-34a），以U6為內(nèi)參照，進(jìn)行相對(duì)表達(dá)量的檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)檢驗(yàn)軟件為SPSS 23.0。計(jì)數(shù)資料的描述方式為率（%），比較行字2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料的描述方式為（x±s），比較行t檢驗(yàn)。Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較

對(duì)照組中男23例，女17例；年齡46～69歲，平均（59.33±6.16）歲；臨床分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期15例；腺癌29例，其他11例。觀察組中男22例，女18例；年齡45～69歲，平均（59.29±6.30）歲；臨床分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期16例；腺癌28例，其他12例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期與病理類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療總緩解率比較

觀察組治療總緩解率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.698，P=0.016），見表1。

2.3 兩組各類毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組各類毒副反應(yīng)發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見表2。

2.4 兩組治療前后疾病相關(guān)血液指標(biāo)比較

治療前兩組疾病相關(guān)血液指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后觀察組的疾病相關(guān)血液指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

治療前兩組腫瘤標(biāo)志物比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后觀察組的腫瘤標(biāo)志物均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表4。

2.6 兩組治療前后循環(huán)血miR指標(biāo)比較

治療前兩組循環(huán)血miR指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05）；治療后觀察組的循環(huán)血miR指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）。見表5。

3 討論

EGFR突變非小細(xì)胞肺癌是臨床常見類型，因此臨床中關(guān)于EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌的各方面研究均多見，且為研究重點(diǎn)[8-9]。與非小細(xì)胞肺癌患者相關(guān)的研究顯示，其普遍存在HER2及EGFR顯著升高，而上述指標(biāo)在EGFR突變非小細(xì)胞肺癌患者中的表達(dá)監(jiān)測(cè)意義相對(duì)更高，可有效地反映疾病的發(fā)生發(fā)展及變化轉(zhuǎn)歸[10-11]。其次，腫瘤標(biāo)志物中的CEA、NSE及Cyfra21-1是在肺癌患者中檢測(cè)價(jià)值較高的指標(biāo)，其在本類患者中的表達(dá)控制程度，可作為疾病治療效果的重要參考指標(biāo)[12]。再者，近年來臨床中關(guān)于miR類指標(biāo)在各類惡性腫瘤患者中的研究不斷增多，其中miR-155、miR-21及miR-34a均是在本類患者中研究較多的幾種miR指標(biāo)，其表達(dá)升高與非小細(xì)胞肺癌的增殖轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，同時(shí)miR-21也與本類患者的耐藥發(fā)生有一定的關(guān)系，故在本類患者治療的過程中，上述指標(biāo)在血液中的表達(dá)均亟待有效控制[13-15]。臨床中關(guān)于吉非替尼治療本類肺癌的研究顯示，其對(duì)于疾病的治療效果受到肯定，但是現(xiàn)存研究的差異仍普遍存在，因此研究空間仍較大。

本研究結(jié)果顯示，吉非替尼在EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的治療效果更好，其不僅顯著提升了總緩解率，降低了各類毒副反應(yīng)發(fā)生率，且治療后的疾病相關(guān)血液指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物及循環(huán)血miR指標(biāo)均低于對(duì)照組，因此認(rèn)為吉非替尼在本類患者中的可取性較高。分析原因，吉非替尼可有效抑制EGFR酪氨酸激酶，從而起到對(duì)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移的抑制作用[16-17]，同時(shí)其對(duì)腫瘤血管的生成具有較好的控制作用，且對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡起到一定影響，因此對(duì)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者具有更好的治療作用[18-20]。

綜上所述，吉非替尼在EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用效果較好，安全性較高，可顯著下調(diào)腫瘤標(biāo)志物及循環(huán)血miR的表達(dá)。

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（收稿日期：2024-09-27） （本文編輯：陳韻）