關(guān)鍵詞非奈利酮；糖尿病腎?。怀杀?效用；Markov模型；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)

糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN）是糖尿病患者嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，以蛋白尿、腎小球?yàn)V過率下降等進(jìn)行性腎功能衰退為主要表現(xiàn)[1]。目前，我國DN患病人數(shù)為3165萬，其中2型糖尿病患者的DN發(fā)病率為21.8%且呈上升趨勢[2―3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，DN是導(dǎo)致終末期腎臟病的第2位病因（僅次于腎小球腎炎），也是誘發(fā)心血管疾病和早發(fā)死亡的重要危險(xiǎn)因素[4]。同時，DN是一種慢性腎臟病，長期維持透析治療或腎移植給患者的生活質(zhì)量和生命造成了極大的威脅，也給社會和個人帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

中華醫(yī)學(xué)會糖尿病和腎臟病學(xué)分會相關(guān)指南均推薦DN的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要包括降糖、降壓及降血脂等藥物[5―6]。相對于標(biāo)準(zhǔn)治療方案，新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑非奈利酮對DN患者具有腎臟和心血管保護(hù)作用，能顯著降低患者腎臟和心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7―8]。國內(nèi)外相關(guān)指南均指出，在DN標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)用非奈利酮可進(jìn)一步降低患者的心腎不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9―11]。相關(guān)研究指出，非奈利酮作為新型非甾體類鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，對鹽皮質(zhì)激素受體具有高的選擇性，能夠防止鹽皮質(zhì)激素過度激活，從而減輕纖維化和炎癥反應(yīng)，減緩慢性腎臟病進(jìn)展[12]。2021年7月，該藥獲美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療同時患有2型糖尿病的慢性腎臟病患者。2022年6月，該藥在我國獲批上市，用于治療與2型糖尿病相關(guān)的慢性腎臟病成人患者；2023年3月，該藥因上述適應(yīng)證被納入我國醫(yī)保目錄。然而，目前其治療DN是否有經(jīng)濟(jì)性尚不明確。為此，本研究在國內(nèi)外相關(guān)臨床研究及成本數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，從我國醫(yī)療服務(wù)提供者角度出發(fā)，采用Markov模型對非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案和標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療DN的健康結(jié)果和資源消耗進(jìn)行終身模擬，同時對其成本、效用及貼現(xiàn)等進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析，以期為臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究分析角度為我國醫(yī)療服務(wù)提供者角度，研究對象為DN患者，數(shù)據(jù)來源于一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（FIDELIO-DN研究）[7]。該研究共納入了來自48個國家、年齡≥18歲的DN患者（5674例），這些患者被隨機(jī)分為非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案組（2833例）和標(biāo)準(zhǔn)治療方案組（2841例），中位隨訪時間為2.6年。該研究的標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（angiotensinreceptorblocker，ARB）、β受體阻滯劑、利尿劑、鈣拮抗劑共5類降壓藥，以及降糖藥和降脂藥等。

本研究患者的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)與FIDELIO-DN研究一致?；颊叩募{入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）年齡≥18歲，且使用ACEI或ARB（藥品說明書規(guī)定的最大治療劑量）的DN患者；（2）尿白蛋白/肌酐比為30～5000mg/g，腎小球?yàn)V過率估算值（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）為25～75mL/（min·1.73m2）；（3）血鉀≤4.8mmol/L。患者的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）腎動脈狹窄者；（2）腎移植者；（3）原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥者；（4）糖化血紅蛋白水平＞12%者；（5）平均收縮壓＜90mmHg（1mmHg＝0.133kPa）者；（6）合并急慢性心力衰竭、短暫性腦缺血發(fā)作和急性冠狀動脈綜合征等心腦血管疾病者；（7）肝功能不全（Child-Pugh分級為C級）者。

1.2 Markov模型的構(gòu)建

本研究基于既往文獻(xiàn)報(bào)道的DN1～5期疾病模型[13]，結(jié)合疾病進(jìn)展、分期情況及疾病狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率的可獲得性構(gòu)建Markov模型，并根據(jù)eGFR分層，最終構(gòu)建的Markov模型包括以下6種疾病分期狀態(tài)：DN1/2、DN3、DN4、DN5、透析、死亡[5]。各種狀態(tài)間的相互轉(zhuǎn)移關(guān)系見圖1。本研究設(shè)定模型周期為4個月，患者平均年齡為（65.6±9.1）歲，根據(jù)2024年中國國家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)，我國居民平均預(yù)期壽命為77.93歲，因此本研究以80歲作為模型終止年齡，故模擬時限為15年。采用成本-效用分析法比較兩種治療方案的經(jīng)濟(jì)性，計(jì)算非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比標(biāo)準(zhǔn)治療方案的增量成本-效果比（incrementalcost-effectivenessratio，ICER）。采用1年期的國家指導(dǎo)利率或國債利率（即每年5%）作為貼現(xiàn)率進(jìn)行分析。意愿支付（willingness-to-pay，WTP）閾值設(shè)定為1倍2023年我國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（grossdomesticproduct，GDP），即WTP閾值為89358元/質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjustedlifeyear，QALY）。

1.3 模型參數(shù)

1.3.1 轉(zhuǎn)移概率

模型各疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率源于FIDELIO-DN研究的個體數(shù)據(jù)[7]，但上述研究中患者因腎病進(jìn)展導(dǎo)致的死亡率極低，因此本研究參考文獻(xiàn)報(bào)道的DN自然死亡率作為整個模型的背景死亡率[14]。本研究采用公式p＝1－e－rt（r為發(fā)生率，p為轉(zhuǎn)移概率，t為時間）將各事件的發(fā)生率轉(zhuǎn)換為4個月（1周期）的轉(zhuǎn)移概率應(yīng)用于本模型。兩種治療方案各疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率見表1。

1.3.2 成本參數(shù)

本研究角度為醫(yī)療服務(wù)提供者角度，醫(yī)療成本包括直接醫(yī)療成本（標(biāo)準(zhǔn)治療費(fèi)和非奈利酮治療費(fèi)）和間接醫(yī)療成本（健康管理費(fèi)、誤工費(fèi)和勞力損失等）。由于兩種方案各藥品不良事件發(fā)生率較低且組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故本研究不計(jì)算不良事件處理成本。非奈利酮價格來源于《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2023年）》公布的價格，該藥（10mg，qd）的日均費(fèi)用為7.03元，4個月共計(jì)843.60元。DN各疾病狀態(tài)的直接醫(yī)療成本和間接成本源自文獻(xiàn)報(bào)道[13]，并根據(jù)中國居民消費(fèi)指數(shù)校正為患者在2023年使用1周期的成本。結(jié)果見表2。

1.3.3 效用參數(shù)

本研究采用QALY作為效用指標(biāo)，由于目前國內(nèi)尚缺乏DN各狀態(tài)的權(quán)威效用值數(shù)據(jù)，因此各疾病狀態(tài)下的效用值來源于國外一項(xiàng)DN相關(guān)研究[15]，其中DN1/2狀態(tài)的效用值為0.8500[95%置信區(qū)間（confidenceinterval，CI）為0.7000～1.0000]，DN3狀態(tài)的效用值為0.8000（95%CI為0.6800～1.0000），DN4狀態(tài)的效用值為0.7400（95%CI為0.6200～0.8500），DN5狀態(tài)的效用值為0.7300（95%CI為0.6200～1.0000），透析狀態(tài)的效用值為0.6800（95%CI為0.6250～0.9380）。

1.4 不確定性分析

本研究采用TreeAgePro2022軟件進(jìn)行單因素敏感性分析，以評價模型的不確定性。DN各狀態(tài)的效用值和轉(zhuǎn)移概率采用各自95%CI作為上下限；貼現(xiàn)率的波動范圍設(shè)定為3.0%～8.0%，對應(yīng)周期貼現(xiàn)率為1.0%～2.7%，成本的上下限設(shè)定為均值的±10%[13]。單因素敏感性分析結(jié)果以旋風(fēng)圖展示。通過運(yùn)行1000次二階蒙特卡羅迭代進(jìn)行概率敏感性分析，評估各參數(shù)對模型分析結(jié)果的影響，結(jié)果以概率敏感性分析散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線展示。概率和效用值采用Beta分布，成本采用Gamma分布。

2 結(jié)果

2.1 成本-效用分析

對兩種方案治療DN的長期效果進(jìn)行成本-效用分析發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)治療方案的累計(jì)成本為579329.54元，累計(jì)效用為8.0524QALYs；非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案的累計(jì)成本為332520.61元，累計(jì)效用為8.1874QALYs?？梢?，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案的成本更低且效果更好，為絕對優(yōu)勢方案。結(jié)果見表3。

2.2 不確定性分析

2.2.1 單因素敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果顯示，透析、DN3及DN4狀態(tài)的效用值對ICER的影響較大，其中透析狀態(tài)的效用值是ICER變化的主要影響因素。當(dāng)各參數(shù)在本研究設(shè)定的上下范圍內(nèi)變化時，非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案的成本均更低且效果更好，且模型對其他參數(shù)在取值范圍內(nèi)的變化不敏感，表明模型分析結(jié)果相對穩(wěn)健。結(jié)果見圖2。

2.2.2 概率敏感性分析

非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案對比標(biāo)準(zhǔn)治療方案的概率敏感性分析散點(diǎn)圖和成本-效果可接受曲線分別見圖3、圖4。概率敏感性分析散點(diǎn)圖顯示，散點(diǎn)均落于WTP線下方，表明當(dāng)WTP閾值為1倍2023年我國人均GDP時，非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案更有效且成本更低。成本-效果可接受曲線可用于展示每種方案在不同WTP閾值下具有經(jīng)濟(jì)性的可能性，該曲線顯示，在當(dāng)前WTP閾值下，非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案顯示出顯著的經(jīng)濟(jì)性，其具有經(jīng)濟(jì)性的概率為100%。

3 討論

在DN的臨床治療中，非奈利酮表現(xiàn)出了良好的有效性和安全性，然而昂貴的治療費(fèi)用使得該藥的臨床應(yīng)用受限。DN治療方案的可負(fù)擔(dān)性和可獲得性是醫(yī)患普遍關(guān)注的問題。為評估非奈利酮治療DN的經(jīng)濟(jì)性，本研究基于一項(xiàng)非奈利酮Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)臨床研究及成本數(shù)據(jù)，從我國醫(yī)療服務(wù)提供者角度出發(fā)，構(gòu)建了Markov模型，評估了非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案在DN患者中的經(jīng)濟(jì)性。結(jié)果顯示，相對于單純標(biāo)準(zhǔn)治療方案，非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案的成本更低且效果更好，為絕對優(yōu)勢方案。單因素敏感性分析結(jié)果表明，透析、DN3、DN4狀態(tài)的效用值對ICER的影響較大，其中透析狀態(tài)的效用值最為敏感，但模型各參數(shù)在本研究設(shè)定的范圍內(nèi)無論如何變化，非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案的成本均更低且效果更好，表明模型分析結(jié)果相對穩(wěn)健。概率敏感性分析同樣支持當(dāng)前結(jié)果。對比美國[15]、荷蘭[16]兩項(xiàng)DN患者使用非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，本研究結(jié)論與其一致。

研究顯示，DN患者疾病進(jìn)展是導(dǎo)致其死亡率升高的主要原因，而非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案不僅可以延緩患者腎臟疾病的進(jìn)展，而且可以降低我國eGFR≥57%（風(fēng)險(xiǎn)比為0.57，95%CI為0.38～0.86，P＝0.0066）和eGFR≥40%（風(fēng)險(xiǎn)比為0.54，95%CI為0.40～0.74，P＜0.0001）人群的腎臟不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且可顯著降低上述人群腎衰竭不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.53，95%CI為0.33～0.86，P＝0.0094）[17]。除了腎臟保護(hù)優(yōu)勢，非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案還可以顯著降低DN患者心血管相關(guān)不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.86，95%CI為0.78～0.95，P＝0.0018），且其改善效果顯著優(yōu)于腎臟不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（風(fēng)險(xiǎn)比為0.77，95%CI為0.67～0.88，P＝0.0002）的改善效果[18]。因此，非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案在DN患者腎臟和心臟保護(hù)方面的獲益可能是其具有經(jīng)濟(jì)性的主要原因，即該方案可以增加DN患者的QALYs，節(jié)約治療和不良事件處置成本。

綜上所述，與標(biāo)準(zhǔn)治療方案相比，非奈利酮聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療方案在DN患者中具有一定的經(jīng)濟(jì)性優(yōu)勢，建議臨床結(jié)合相關(guān)權(quán)威指南合理使用。當(dāng)然，本研究還存在一定的局限性：（1）FIDELIO-DN研究中亞洲及我國人群占比較低，不同種族的差異可能會使本研究結(jié)果發(fā)生一定的偏倚，有待開展更多針對我國人群的臨床研究以明確各治療方案的有效性和經(jīng)濟(jì)性。（2）由于臨床試驗(yàn)是在嚴(yán)格篩選樣本和相對較短隨訪時間的背景下進(jìn)行的，故無法反映治療方案長期應(yīng)用的結(jié)果，因此本研究模型的穩(wěn)定性及參數(shù)設(shè)置的完整性仍有待進(jìn)一步完善。（3）該臨床試驗(yàn)中每個亞組的樣本量較小，且未按亞組進(jìn)行隨機(jī)化，因此將亞組經(jīng)濟(jì)性探索結(jié)果外推到所有個體時需要進(jìn)一步驗(yàn)證。