關(guān)鍵詞特瑞普利單抗；免疫相關(guān)性不良事件；心肌炎；肝損傷；肌無(wú)力；藥物不良反應(yīng)

腫瘤免疫治療作為腫瘤治療領(lǐng)域的新興手段，近年來(lái)為癌癥患者提供了新的治療希望[1]。其中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitor，ICI）發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。程序性死亡受體1（programmeddeath-1，PD-1）作為關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)之一，其抑制劑可通過阻斷PD-1與程序性死亡受體配體1（programmeddeathligand1，PD-L1）結(jié)合，從而解除腫瘤對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，隨著ICI在臨床上的廣泛應(yīng)用，該類藥物導(dǎo)致的免疫相關(guān)性不良事件（immunerelatedadverseevent，irAE）也逐漸受到關(guān)注[2]。作為ICI的重要分支，PD-1抑制劑在臨床上得到了廣泛應(yīng)用。特瑞普利單抗，作為我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的PD-1抑制劑，于2018年經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有條件批準(zhǔn)上市，在既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中顯示出了顯著的治療效果。國(guó)內(nèi)外已有關(guān)于特瑞普利單抗可能引發(fā)心臟、內(nèi)分泌系統(tǒng)及皮膚等多個(gè)系統(tǒng)/器官不良反應(yīng)的相關(guān)報(bào)道[3]，但目前關(guān)于該藥導(dǎo)致irAE的病例研究相對(duì)缺乏。本文對(duì)1例膀胱癌術(shù)后接受特瑞普利單抗治療后出現(xiàn)多種irAE的病例進(jìn)行報(bào)道，通過詳細(xì)探討irAE的臨床表現(xiàn)、潛在發(fā)生機(jī)制及處理策略，以期為臨床安全使用該藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，74歲，身高165cm，體重68kg，因“胸悶伴頭暈乏力10d”于2024年1月17日入住蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）心血管內(nèi)科。

2023年9月25日，患者曾因“膀胱惡性腫瘤”于我院泌尿外科行“腹腔鏡下膀胱根治切除術(shù)+機(jī)器人援助操作+輸尿管-皮膚造口術(shù)”。2023年11月17日，患者首次接受化療，方案為順鉑300mg聯(lián)合吉西他濱1.4g。2023年12月15日，患者接受術(shù)后第2次治療，方案更換為特瑞普利單抗240mg，溶于0.9%氯化鈉注射液100mL后靜脈滴注，輸注時(shí)間持續(xù)60min。2024年1月13日，患者擬行術(shù)后第3次治療，入住我院泌尿外科，但入院前患者已出現(xiàn)頭暈、乏力、視物不清、心慌心悸等癥狀，因此未再予以特瑞普利單抗治療。

泌尿外科實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示：肌酸激酶同工酶MB（creatinekinase-MB，CK-MB）166.3ng/mL，肌紅蛋白（myoglobin，Myo）＞3000ng/mL，高敏肌鈣蛋白T（highsensitivitycardiactroponinT，hs-cTnT）2745pg/mL，氨基末端腦利鈉肽前體（N-terminalpro-Btypenatriureticpeptide，NT-proBNP）2033pg/mL，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alaninetransaminase，ALT）190.4U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartatetransaminase，AST）127.8U/L，堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）109.9U/L，乙型肝炎表面抗原為0IU/mL，丙型肝炎病毒免疫球蛋白G抗體0.08S/CO?；颊咝碾妶D示“竇性心律，竇性心動(dòng)過速，電軸左偏，異常Q波，ST段改變”，經(jīng)心血管內(nèi)科專家會(huì)診后考慮可能為“急性心肌梗死”，故轉(zhuǎn)至心血管內(nèi)科行進(jìn)一步治療。

患者既往有“高血壓病”病史3年，自訴平素血壓控制在130/80mmHg（1mmHg＝0.133kPa）左右；自訴有“心絞痛”病史，口服丹參片后癥狀可緩解，近20年無(wú)發(fā)作；否認(rèn)“糖尿病”“慢性腎臟病”等病史；無(wú)藥物、食物過敏史；否認(rèn)吸煙、飲酒史?；颊卟轶w示：體溫36.5℃，脈搏112次/min，呼吸16次/min，血壓164/102mmHg；兩肺呼吸音粗，雙肺底可聞及散在細(xì)濕啰音；心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音；雙下肢無(wú)明顯水腫。臨床診斷為：急性前壁心肌梗死、肝功能不全、膀胱惡性腫瘤（術(shù)后）、高血壓病。

患者轉(zhuǎn)入心血管內(nèi)科后予阿司匹林（100mg/d）聯(lián)合氯吡格雷（75mg/d）雙抗血小板，多烯磷脂酰膽堿（456mg，tid）保肝及沙庫(kù)巴曲纈沙坦（50mg，bid）、美托洛爾（23.75mg/d）、達(dá)格列凈（10mg/d）、螺內(nèi)酯（20mg/d）抑制心肌重構(gòu)等治療。輔助檢查結(jié)果示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)15.46×109L－1，中性粒細(xì)胞（neutrophil，NE）計(jì)數(shù)13.48×109L－1，NE%87.2%，血紅蛋白128g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)5.09×109L－1，血小板計(jì)數(shù)482×109L－1，C反應(yīng)蛋白89.78mg/L，ALT167.2U/L，AST196.2U/L，CK-MB104.8ng/mL，Myo＞3000ng/mL，hs-cTnT2856pg/mL，NT-proBNP2980pg/mL，EB病毒核酸定量測(cè)定＜1×102IU/mL，人巨細(xì)胞病毒核酸定量測(cè)定＜1×102IU/mL，抗核抗體陰性。2024年1月19日對(duì)患者行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)未見明顯斑塊及狹窄，排除了患者存在冠心病及心肌梗死的可能性?；颊咝g(shù)后復(fù)查心電圖示“竇性心律，三度房室傳導(dǎo)阻滯，室性逸搏，室性早搏”，心臟彩超示“左室壁活動(dòng)不協(xié)調(diào)，室間隔稍增厚，少量心包積液，左室射血分?jǐn)?shù)50%”。查看患者既往住院資料發(fā)現(xiàn)，2023年12月3日時(shí)患者的ALT和AST分別為20.6、29.8U/L，結(jié)合患者后續(xù)出現(xiàn)的頭暈、乏力、視物不清、胸悶、心慌心悸等癥狀，懷疑可能為特瑞普利單抗引起的免疫相關(guān)性心肌炎和肝損傷，故停用抗血小板藥物，予甲潑尼龍480mg/d沖擊治療5d，聯(lián)合丙種球蛋白10g/d靜脈滴注，同時(shí)置入臨時(shí)起搏器。2024年1月22日患者復(fù)查示：CK-MB60.32ng/mL，Myo1493ng/mL，hs-cTnT1095pg/mL，心電圖示“竇性心律”，予拆除臨時(shí)起搏器。1月23日患者出現(xiàn)雙眼瞼下垂、言語(yǔ)欠清、吞咽困難，考慮亦有可能是特瑞普利單抗引起的肌無(wú)力，遂繼續(xù)予甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療。1月24日患者胸悶胸痛癥狀明顯緩解，復(fù)查ALT44.8U/L，AST139.5U/L，遂將甲潑尼龍減量至240mg/d，并維持該劑量治療4d，同時(shí)將丙種球蛋白加量至20g/d。1月28日患者胸悶胸痛癥狀基本消失，進(jìn)食哽噎癥狀有所改善，遂將甲潑尼龍進(jìn)一步減量至120mg/d，繼續(xù)治療4d。因患者家屬要求至外院進(jìn)一步治療，患者于當(dāng)日出院。出院時(shí)，臨床醫(yī)生建議應(yīng)緩慢減少激素用量，并持續(xù)監(jiān)測(cè)肝功能、心功能等關(guān)鍵指標(biāo)；待相關(guān)指標(biāo)穩(wěn)定下降后，可考慮轉(zhuǎn)換為口服激素進(jìn)行維持治療；待所有指標(biāo)恢復(fù)到基線水平后，仍需繼續(xù)激素治療2～4周。

2 分析與討論

2.1 特瑞普利單抗致irAE的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

該例患者出現(xiàn)的免疫相關(guān)性心肌炎、肝損傷和肌無(wú)力癥狀，均考慮與使用特瑞普利單抗有關(guān)。采用諾氏評(píng)估量表對(duì)其關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)估[4]，心肌炎、肝損傷和肌無(wú)力這3項(xiàng)不良反應(yīng)的評(píng)分均為7分，提示這些不良反應(yīng)“很可能”與特瑞普利單抗存在關(guān)聯(lián)。

2.1.1 特瑞普利單抗所致免疫相關(guān)性心肌炎

患者在接受特瑞普利單抗治療后的第26天出現(xiàn)胸悶、心悸等癥狀，并伴有心肌損傷標(biāo)志物升高和心電圖異常。臨床醫(yī)生在排除心肌梗死、病毒性心肌炎以及其他類型心肌炎的可能性后，結(jié)合患者的免疫治療用藥史以及既往報(bào)道的免疫相關(guān)性心肌炎發(fā)生的中位時(shí)間[5]，考慮為特瑞普利單抗所致的免疫相關(guān)性心肌炎。吉西他濱和順鉑也具有一定的心臟毒性，但吉西他濱導(dǎo)致的心臟疾病多為心律失常、心肌梗死或心力衰竭[6]，順鉑則少見心律失常、心肌缺血等[7]。無(wú)論是吉西他濱還是順鉑，目前均未見其導(dǎo)致三度房室傳導(dǎo)阻滯的病例報(bào)道。此外，吉西他濱和順鉑所致心臟毒性，其發(fā)作時(shí)間多集中在藥物輸注后的數(shù)小時(shí)或數(shù)天之內(nèi)[7―8]，較少表現(xiàn)為遲發(fā)性。鑒于該例患者的癥狀與這2種藥物心臟毒性反應(yīng)的典型表現(xiàn)及時(shí)間特征不符，因此排除吉西他濱和順鉑作為該例免疫相關(guān)性心肌炎的直接原因。

2.1.2 特瑞普利單抗所致免疫相關(guān)性肝損傷

該例患者排除了病毒性肝炎、酒精性肝炎和自身免疫性肝炎等常見肝損傷病因，考慮肝損傷可能與治療用藥相關(guān)。盡管患者長(zhǎng)期使用丹參片，但在該藥治療期間未出現(xiàn)過不良反應(yīng)且在首次化療前已停用，故排除丹參片所致肝損傷。吉西他濱雖可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶和ALP水平升高，但患者在使用該藥直至第2次化療前肝功能指標(biāo)均正常，故吉西他濱導(dǎo)致肝損傷的可能性被排除。該例患者在特瑞普利單抗治療后第29天出現(xiàn)肝功能指標(biāo)異常升高，與文獻(xiàn)報(bào)道的肝損傷發(fā)生時(shí)間相吻合[9]。在排除其他潛在病因和合并用藥的影響后，考慮特瑞普利單抗引起免疫相關(guān)性肝損傷的可能性較大。此外，根據(jù)《中國(guó)藥物性肝損傷診治指南（2023年版）》推薦[10]，本研究采用藥物性肝損傷因果關(guān)系評(píng)估量表評(píng)估特瑞普利單抗與藥物性肝損傷的因果關(guān)系，結(jié)果為5分，提示“可能”；計(jì)算R值[（ALT/ALT正常范圍上限）/（ALP/ALP正常范圍上限）]為4.75，故判斷為混合型藥源性肝損傷。

2.1.3 特瑞普利單抗所致免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良事件

該例患者在住院期間出現(xiàn)眼瞼下垂、吞咽困難等癥狀，排除了既往肌無(wú)力疾病史和家族史，以及代謝性肌病、毒物誘導(dǎo)的肌無(wú)力綜合征等可能。吉西他濱和順鉑雖可能導(dǎo)致神經(jīng)毒性，但吉西他濱多表現(xiàn)為頭痛、失眠，順鉑則多導(dǎo)致周圍神經(jīng)損傷，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)失調(diào)、肌痛、上下肢感覺異常。特瑞普利單抗引起的神經(jīng)毒性多為肌無(wú)力，因此懷疑患者肌無(wú)力癥狀是由特瑞普利單抗引起的。

2.2 特瑞普利單抗致irAE的機(jī)制及臨床表現(xiàn)

ICI引發(fā)的多系統(tǒng)irAE的具體發(fā)病機(jī)制尚待深入探究。作為ICI的重要成員，PD-1抑制劑通過特異性阻斷免疫抑制分子來(lái)激活T淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，由于正常組織細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞存在類似的抗原表達(dá)，ICI在抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可能對(duì)正常細(xì)胞造成損傷，從而誘發(fā)irAE。

特瑞普利單抗可以使T細(xì)胞保持活性，這也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞被活化的T細(xì)胞靶向作用，從而誘發(fā)免疫相關(guān)性心肌炎。根據(jù)Mahmood等[11]的研究，在964例接受ICI治療的患者中，心肌炎的發(fā)生率為1.14%。心肌炎的臨床表現(xiàn)多樣，包括非典型性胸痛、心源性休克等。重癥心肌炎一旦發(fā)生，病死率高達(dá)46%[5]，因此對(duì)其早期識(shí)別和處理至關(guān)重要。大多數(shù)ICI所致免疫相關(guān)性心肌炎患者表現(xiàn)出異常的心電圖，包括非特異性ST段和T波異常、傳導(dǎo)異常以及心律失常[12]。研究顯示，從免疫治療開始到嚴(yán)重心肌炎發(fā)作的中位時(shí)間為27d，76%的患者在用藥6周內(nèi)出現(xiàn)癥狀，最短誘導(dǎo)時(shí)間為5d，最長(zhǎng)可達(dá)155d[13]。基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的PD-1/PD-L1抑制劑風(fēng)險(xiǎn)分析指出，心肌炎多發(fā)生于治療早期，且在65歲以上男性中多見[14]。因此，對(duì)于合并心血管疾病的患者以及聯(lián)用其他具有心臟毒性抗腫瘤藥的患者，需早期監(jiān)測(cè)以降低心臟毒性的發(fā)生率。

免疫相關(guān)性心肌炎可單獨(dú)發(fā)生，也可能伴隨其他irAE，如肝損傷和神經(jīng)毒性。本例患者所經(jīng)歷的irAE發(fā)生情況，與王怡諾等[9]報(bào)道的1例晚期肺腺癌患者在使用特瑞普利單抗治療后并發(fā)多種irAE的案例頗為相似。特瑞普利單抗介導(dǎo)的免疫相關(guān)性肝損傷的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，筆者推測(cè)可能與PD-1/PD-L1信號(hào)通路的阻斷激活了免疫相關(guān)T細(xì)胞，使肝臟易受細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的攻擊有關(guān)。使用PD-1/PD-L1抑制劑的患者中，約5%會(huì)發(fā)生藥物性肝損傷，這種損傷通常在給藥后1～3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)[2]，主要表現(xiàn)為ALT和AST升高。此外，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生的irAE可累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，包括腦炎和肌無(wú)力等，但其相關(guān)機(jī)制尚不清楚。有研究指出，特瑞普利單抗引起的irAE可能與患者的基因突變及PD-L1高表達(dá)相關(guān)[9]。由于病例報(bào)道有限，且機(jī)制尚不完全清楚，目前無(wú)法確定這些不良反應(yīng)的確切危險(xiǎn)因素。因此，進(jìn)一步的研究和臨床觀察對(duì)于優(yōu)化特瑞普利單抗的使用和降低其不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。

2.3 特瑞普利單抗致irAE的處理與轉(zhuǎn)歸

臨床處理ICI相關(guān)的毒性反應(yīng)遵循分級(jí)管理原則?！禖SCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》將毒性分為G1～G5共5個(gè)級(jí)別，其中G1～G2級(jí)毒性一般選擇口服激素進(jìn)行處理[15]。免疫相關(guān)性心肌炎病死率高、病情兇險(xiǎn)，早期及時(shí)診斷、合理使用激素沖擊治療是關(guān)鍵。對(duì)于累及心臟等重要系統(tǒng)/器官的毒性，首選大劑量靜脈用激素[16]。同時(shí)，激素減量應(yīng)緩慢進(jìn)行，以防止毒性復(fù)發(fā)。在激素?zé)o效的情況下，可以考慮使用其他免疫抑制劑治療，包括腫瘤壞死因子α抑制劑、麥考酚酯、他克莫司及生物性免疫制劑（如抗胸腺細(xì)胞球蛋白）等[17―18]。免疫相關(guān)性心肌炎患者在發(fā)病2～4周內(nèi)癥狀會(huì)消退，但有約25%的患者會(huì)發(fā)展為持續(xù)性心臟功能障礙，而12%～25%的患者可能會(huì)出現(xiàn)病情嚴(yán)重惡化甚至死亡[19]。因此，對(duì)于診斷為免疫相關(guān)性心肌炎的患者，有必要進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，定期監(jiān)測(cè)患者的心電圖和心肌酶譜等指標(biāo)，以便及時(shí)評(píng)估病情和調(diào)整治療方案。在ICI相關(guān)的肝損傷管理方面，由于肝損傷的預(yù)后相對(duì)較好，故治療以口服激素為主[15]。當(dāng)療效不佳時(shí)，可考慮加用其他免疫抑制劑。同樣地，對(duì)于肌無(wú)力、腦炎等神經(jīng)毒性的治療，激素治療也是首選[15]。對(duì)于發(fā)生G2級(jí)及以上神經(jīng)毒性的患者，應(yīng)暫停使用ICI，并給予糖皮質(zhì)激素作為一線治療方案。若激素治療效果不佳可考慮其他療法，包括血漿置換、使用免疫球蛋白和其他免疫抑制劑等[20]。鑒于該例患者發(fā)生的免疫相關(guān)性心肌炎、肝損傷和肌無(wú)力分級(jí)均為G2級(jí)，故立即靜脈給予糖皮質(zhì)激素480mg/d沖擊治療5d并聯(lián)合免疫球蛋白進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療，隨后緩慢減少激素劑量直至患者出院。經(jīng)過治療后，患者的心肌炎癥狀逐漸改善，房室傳導(dǎo)功能逐漸恢復(fù)，心肌酶譜指標(biāo)也趨于正常。然而，肌無(wú)力的癥狀恢復(fù)較慢，患者直至出院時(shí)仍存在吞咽困難和眼瞼下垂的癥狀。

2.4 特瑞普利單抗致irAE的監(jiān)護(hù)建議

對(duì)于特瑞普利單抗所致的irAE，早期預(yù)防、全程監(jiān)測(cè)及隨訪至關(guān)重要。治療前，臨床醫(yī)生應(yīng)評(píng)估患者irAE的易感性，并實(shí)施相關(guān)檢查，以便準(zhǔn)確評(píng)估和判斷不良反應(yīng)，具體包括了解患者家族病史、身體狀況、自身免疫疾病狀況，以及基線實(shí)驗(yàn)室檢查與影像學(xué)檢查的綜合評(píng)估結(jié)果[20]。治療過程中，需遵循藥品說(shuō)明書推薦的用法用量，并定期監(jiān)測(cè)患者肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜及心電圖等指標(biāo)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理潛在irAE。一旦發(fā)生irAE，應(yīng)準(zhǔn)確診斷并評(píng)估其嚴(yán)重程度，實(shí)施分層管理。特別注意的是，心臟毒性雖為罕見irAE，但嚴(yán)重時(shí)可危及生命。心肌炎患者應(yīng)立即停用PD-1/PD-L1抑制劑，并盡早接受大劑量激素沖擊治療，隨后緩慢減量直至相關(guān)指標(biāo)穩(wěn)定下降，之后可改用口服激素維持治療[15]。建議患者出院后繼續(xù)監(jiān)測(cè)心肌損傷生物標(biāo)志物、電解質(zhì)及肝腎功能，直至這些指標(biāo)恢復(fù)至基線水平。對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重irAE的患者，再次進(jìn)行免疫治療時(shí)需格外謹(jǐn)慎，并應(yīng)密切隨訪以監(jiān)測(cè)相關(guān)系統(tǒng)/器官irAE的復(fù)發(fā)[21]。

3 結(jié)語(yǔ)

特瑞普利單抗可同時(shí)導(dǎo)致多種irAE的發(fā)生，包括免疫相關(guān)性心肌炎、肝損傷和肌無(wú)力，早期識(shí)別和及時(shí)處理至關(guān)重要。本文基于1例接受特瑞普利單抗治療后出現(xiàn)多種irAE患者的完整診療過程，系統(tǒng)地探討了相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制以及相應(yīng)的管理措施，可為臨床安全用藥、優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)管理策略提供參考。