褚 源 胡聯(lián)華 王教成

[摘要] 門脈高壓食管胃靜脈曲張出血是肝硬化常見的嚴(yán)重并發(fā)癥,影響患者預(yù)后,正確有效的規(guī)范化治療很重要,本文對(duì)食管胃靜脈曲張程度,分型的有關(guān)問題、診斷、預(yù)防措施及急性出血中,藥物治療、抗生素應(yīng)用、內(nèi)鏡、介入和外科手術(shù)各治療方法的評(píng)價(jià)作一概述。

[關(guān)鍵詞] 肝硬化;門脈高壓癥;食管胃靜脈曲張出血;診斷;治療

[中圖分類號(hào)] R575.2[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701(2009)36-23-04

肝硬化是所有慢性肝病的終末期,可導(dǎo)致門脈高壓。其基本病理生理特征是門靜脈系血流受阻和(或)血流量增加,導(dǎo)致門體側(cè)支循環(huán)的形成,臨床上可發(fā)生腹水、肝性腦病、食管胃靜脈曲張出血等。

1食管胃靜脈曲張自然史

1.1食管胃靜脈曲張分級(jí)

1.1.1食管靜脈曲張的程度[1]①輕度:食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲,無紅色征。②中度:食管曲張呈直線形或略有迂曲,有紅色征或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起但無紅色征。③重度:食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起,且有紅色征或食管靜脈曲張呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀(不論有否紅色征)。

1.1.2食管胃靜脈曲張(gastroesophageal varices,GOV)是食管靜脈曲張的延伸,內(nèi)鏡下分3型[2]:①1型顯示為連續(xù)的食管胃靜脈曲張,沿胃小彎延伸至胃食管交界處以下2～5cm,靜脈曲張較直,被認(rèn)為是食管靜脈的延伸,處置方法與食管靜脈曲張類似。②2型靜脈曲張沿胃底大彎延伸超過胃食管結(jié)合部,通常更長,更迂曲或呈賁門部結(jié)節(jié)樣隆起。③3型靜脈曲張既向小彎側(cè)延伸,同時(shí)又向胃底延伸。

1.2食管胃靜脈曲張相關(guān)問題[3]

肝硬化食管胃靜脈曲張出血的重要因素是肝臟儲(chǔ)備功能和肝靜脈壓力梯度(HVPG)。HVPG正常值是3～5mmHg。HVPG<10mmHg肝硬化一般不發(fā)生靜脈曲張。目前認(rèn)為預(yù)測曲張靜脈的最佳指標(biāo)是基線HVPG>10mmHg,肝硬化發(fā)生食管靜脈曲張HVPG至少在10～12mmHg。若HVPG<12mmHg時(shí)則可控制門靜脈高壓相關(guān)的并發(fā)癥。

肝硬化約50%有食管胃靜脈曲張,曲張與肝病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)Child-Pugh A有40%,C級(jí)有85%發(fā)生靜脈曲張。原發(fā)性膽汁性肝硬化在病程早期,甚至沒有明顯肝硬化形成前即可發(fā)生靜脈曲張及出血,丙型肝炎伴有橋接纖維化者約16%有食管靜脈曲張。

肝硬化無靜脈曲張者每年約有8%發(fā)展為靜脈曲張,HVPG>10mmHg是早期內(nèi)鏡篩查無靜脈曲張肝硬化發(fā)生靜脈曲張最強(qiáng)預(yù)測因素。肝硬化有輕度靜脈曲張者,每年約有8%發(fā)展為重度靜脈曲張。失代償期肝硬化(child B/C),酒精性肝硬化,初次內(nèi)鏡檢查有紅色征者均是輕度靜脈曲張發(fā)展為重度者的主要相關(guān)因素。

靜脈曲張出血的發(fā)生率:每年約為5%～15%,預(yù)測靜脈曲張出血的因素有:①靜脈曲張的大小(輕重程度);②重度靜脈曲張發(fā)生首次出血的危險(xiǎn)為15%;③內(nèi)鏡下有紅色征者,出血患者6周內(nèi)的病死率可達(dá)20%左右。出血24h內(nèi)HVPG>20mmHg,入院1周內(nèi)早期再出血的高風(fēng)險(xiǎn)率或止血失敗率為85%,1年內(nèi)病死率為64%。若壓力低于此數(shù)值者,相應(yīng)事件的發(fā)生率僅為29%和20%。未經(jīng)治療的患者后期再出血率約為60%,大部分發(fā)生在首次出血后的1～2年內(nèi)。

靜脈壁張力是決定靜脈曲張是否破裂的主要因素靜脈直徑是靜脈曲張張力的決定性因素之一。在相同的壓力下,直徑較大的血管將破裂,而直徑較小的卻不會(huì)。除血管直徑外與HVPG直接相關(guān)的靜脈曲張內(nèi)壓力也是靜脈曲張張力的一個(gè)決定因素。降低HVPG可以降低靜脈曲張張力,進(jìn)而降低血管破裂風(fēng)險(xiǎn)HVPG降到<12mmHg時(shí)不會(huì)發(fā)生靜脈曲張出血。當(dāng)HVPG的基線水平降低20%以上時(shí),再出血的風(fēng)險(xiǎn)亦是顯著下降。HVPG降到<12mmHg或者從基線水平降低20%的患者,不僅靜脈曲張出血復(fù)發(fā)時(shí)概率較低,出現(xiàn)腹水、自發(fā)性腹膜炎和死亡的風(fēng)險(xiǎn)也較低。

胃靜脈曲張發(fā)生率低于食管靜脈曲張,在門脈高壓患者中發(fā)生率為5%～33%,兩年內(nèi)出血率約25%,以胃底靜脈曲張發(fā)生率較高。胃靜脈曲張出血的危險(xiǎn)因素有:①胃底靜脈的大小,一般講出血風(fēng)險(xiǎn)與靜脈大小有關(guān),大靜脈(>10mm)>中靜脈(5～10mm)>小靜脈(<5mm);②child分級(jí)(C>B>A);③內(nèi)鏡下紅色征。

2靜脈曲張出血的診斷[3]

靜脈曲張?jiān)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)是胃十二指腸鏡檢查。肝硬化一旦確立應(yīng)行篩查有無胃食管靜脈曲張,要注意曲張靜脈程度(輕、中、重)及胃靜脈曲張的大小,有無紅色征及與食管靜脈曲張的關(guān)系(1、2、3型)。

3不同程度靜脈曲張預(yù)防治療措施

3.1肝硬化無靜脈曲張

一項(xiàng)大樣本多中心安慰劑對(duì)照雙盲試驗(yàn)證明,對(duì)肝硬化有門脈高壓(HVPG>5mmHg)而無靜脈曲張者,其非選擇性β受體阻滯劑(NSBB),不能有效預(yù)防靜脈曲張的發(fā)生[4]。目前主張不推薦無靜脈曲張者使用非選擇性β-受體阻滯劑預(yù)防出血,建議無靜脈曲張的代償期肝硬化每2~3年胃鏡檢查1次,輕度曲張者1～2年胃鏡檢查1次,失代償期肝硬化每年檢查1次。

3.2肝硬化輕度靜脈曲張無出血者

有出血風(fēng)險(xiǎn)的因素者(Chid B/C或內(nèi)鏡下有紅色征),應(yīng)使用β受體阻滯劑預(yù)防首次靜脈曲張出血[5,6]。無出血風(fēng)險(xiǎn)因素者,仍可用β受體阻滯劑,盡管其長期療效尚未明確。對(duì)未服用β受體阻滯劑者,應(yīng)2年復(fù)查1次胃鏡,肝硬化失代償時(shí)應(yīng)立即行胃鏡檢查,需每年復(fù)查1次。對(duì)于有輕度靜脈曲張已使用β受體阻滯劑治療的,則不需要胃鏡監(jiān)視。

3.3肝硬化中/重度靜脈曲張無出血者

有高危出血因素(Child B/C或內(nèi)鏡下有紅色征),推薦應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑或內(nèi)鏡食管皮圈套扎(EVL)預(yù)防首次靜脈曲張出血[7,8]。無高危出血因素者(Child A,無紅色征),首選非選擇性β受體阻滯劑,對(duì)β受體阻滯劑有禁忌證,不耐受或依從性差者可選用EVL。使用β受體阻滯劑時(shí)應(yīng)調(diào)整最大耐受劑量,不必內(nèi)鏡隨訪監(jiān)測。如已接受EVL治療,應(yīng)每1～2周治療一次,至血管閉塞,在血管閉塞后應(yīng)1～3個(gè)月進(jìn)行首次內(nèi)鏡監(jiān)視。以后每6～12個(gè)月復(fù)查內(nèi)鏡有無曲張靜脈復(fù)發(fā)。

硝酸酯類(無論單用或與β受體阻滯劑合用),分流術(shù)或硬化療法均不推薦用于靜脈曲張出血的原發(fā)性預(yù)防。

4肝硬化一級(jí)預(yù)防藥物的應(yīng)用

β受體阻滯劑使用及達(dá)標(biāo)指標(biāo):(1)普萘洛爾:起始量10mg,2次/日,漸增至最大耐受量;納多洛爾起始量20mg,1次/日,漸增至最大耐受量,且要長期應(yīng)用。(2)藥物達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn):HVPG下降至12mmHg以下或使基線水平下降>20%。(3)不能檢測HVPG者,應(yīng)使靜息心率下降到基礎(chǔ)心率的75%或者使靜息心率達(dá)(50～60)次/min。(4)禁忌證:①竇性心動(dòng)過緩;②支氣管哮喘;③慢性阻塞性肺部疾病;④心功能衰竭;⑤低血壓;⑥房室傳導(dǎo)阻滯;⑦胰島素依賴性糖尿病;⑧外周血管病變;⑨肝功能Child-Pugh C級(jí);⑩急性出血期。(5)藥物不良反應(yīng):頭暈、乏力、呼吸困難、性功能不全。

5肝硬化急性靜脈曲張出血的藥物治療

5.1恢復(fù)血容量

根據(jù)出血程度確定擴(kuò)容量及液體性質(zhì),維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,并使血紅蛋白水平維持在80g/L以上[5],對(duì)恢復(fù)血容量要謹(jǐn)慎過度輸血或輸液可能導(dǎo)致繼續(xù)或重新出血;避免僅用氯化鈉溶液補(bǔ)足液體,而加重或加速腹水或其他血管外液體的蓄積;評(píng)估血容量充足的指征是:①收縮壓90～120mmHg;②脈搏<100次/min;③尿量>40mL/h;④血Na+<110mmol/L;⑤神志清楚或好轉(zhuǎn),無明顯脫水;有顯著凝血障礙和(或)血小板減少者可考慮輸注新鮮冷凍血漿和血小板。

5.2抗生素應(yīng)用[9]

肝硬化上消化道出血容易發(fā)生嚴(yán)重細(xì)菌感染(SBP和其他感染)的風(fēng)險(xiǎn)很高,感染后可導(dǎo)致早期再出血和死亡率增高,肝病越重感染的風(fēng)險(xiǎn)越大。目前主張對(duì)肝硬化消化道出血者,無論有無腹水,短期內(nèi)預(yù)防性使用抗生素不僅能降低細(xì)菌感染率,且可提高生存率,對(duì)肝硬化急性靜脈曲張出血都應(yīng)常規(guī)使用抗生素預(yù)防感染。目前推薦抗生素方案(喹諾酮類藥物能殺滅腸道G-細(xì)菌,如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等),口服或靜脈滴注,對(duì)進(jìn)展期肝硬化應(yīng)選用頭孢類抗生素如頭孢曲松鈉(1g/d)時(shí)間為一周,能更有效地預(yù)防細(xì)菌感染。

5.3降低門靜脈壓力藥物的應(yīng)用

藥物治療是靜脈曲張首選治療措施[10],β受體阻滯劑在急性出血期不宜使用。

5.3.1垂體后葉素和血管加壓素血管加壓素是最強(qiáng)效的內(nèi)臟血管收縮藥,能降低所有內(nèi)臟器官的血流量,從而降低門脈血流量和門脈壓。垂體后葉素用法:(0.2～0.4)U/min,要連續(xù)靜脈泵入,最高可加到0.8U/min,常需聯(lián)合靜脈輸入硝酸酯類藥物,起始劑量為40μg/min,最大劑量可至400μg/min,需調(diào)整使收縮壓維持在90mmHg以上。必需注意血管加壓素最高有效劑量連續(xù)靜脈點(diǎn)滴不能超過24h。

特利加壓素的應(yīng)用:特利加壓素是一種合成的血管加壓素類似物,生物學(xué)活性作用時(shí)間長,副作用少,能有效控制急性靜脈曲張出血,降低死亡率,可持久地、有效地降低HVPG,減少門脈血流量,對(duì)全身血流動(dòng)力學(xué)影響較小。推薦劑量為2mg iv g4h,出血控制后劑量可減半,改為1mg 2次/日,維持使用5d,預(yù)防早期再出血。

5.3.2生長抑素及其類似物包括十四肽生長抑素,八肽生長抑素類似物(奧曲肽、伐普肽Vapreotide)。十四肽生長抑素是人工合成環(huán)狀14氨基酸肽,能顯著改善出血控制率,而死亡率不改善,其療效和死亡率和血管加壓素相同,其不良反應(yīng)更少、更輕微。特別要注意生長抑素與硝酸甘油聯(lián)用不但不能加強(qiáng)療效,反而會(huì)帶來更多不良反應(yīng)。需指出,生長抑素可有效預(yù)防內(nèi)鏡治療后的HVPG升高,從而提高內(nèi)鏡治療的成功率[11]。目前使用方法與療程,首次負(fù)荷250μg靜脈推注后,然后持續(xù)進(jìn)行250μg/h靜脈滴注,能連續(xù)應(yīng)用5d,甚至更長;奧曲肽是人工合成的八肽生長抑素類似物,它保留了生長抑素的大多數(shù)效應(yīng),且半衰期更長,薈萃分析及對(duì)照研究顯示,奧曲肽是控制急性出血安全有效的藥物[12,13]。目前使用方法與療程;起始靜脈推注50μg之后,然后50μg/h靜脈滴注,首次控制出血率為85%～90%,無明顯不良反應(yīng),可使用5d或更長時(shí)間;伐普肽,是新近人工合成的生長抑素類似物,用法起始劑量50μg,之后50μg/h靜脈滴注。

5.4H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑的臨床應(yīng)用

上述藥物均能提高胃內(nèi)pH值,促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成,避免血凝塊過早溶解,有利于止血和預(yù)防再出血,臨床常用。

5.5氣囊壓迫止血

氣囊壓迫對(duì)暫時(shí)止血非常有效,80%以上患者可迅速止血,目前只用于藥物治療無效的病例,或作為內(nèi)鏡治療前的過渡療法,應(yīng)注意并發(fā)癥吸入性肺炎、氣管阻塞等,嚴(yán)重者可致死亡。

5.6并發(fā)癥的預(yù)防和處理

主要并發(fā)癥包括吸入性肺炎、肝性腦病、感染、低氧血癥、電解質(zhì)紊亂,并發(fā)癥可使肝功能進(jìn)一步損害,導(dǎo)致死亡。

6肝硬化急性食道靜脈曲張出血的內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡治療可控制急性食管靜脈曲張出血,目前有內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎術(shù)(EVL)、硬化劑(EIS)和組織粘合劑三種。藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療是目前治療急性靜脈曲張出血的主要方法之一,可提高止血成功率[14]。

EVL和EIS的適應(yīng)證是急性食管靜脈曲張出血;外科手術(shù)后食管靜脈曲張?jiān)侔l(fā);中、重度食管靜脈曲張雖無出血史,但存在出血危險(xiǎn)傾向及既往有食管靜脈曲張破裂出血史等。組織粘合劑治療的適應(yīng)證是急性胃靜脈曲張出血;胃靜脈曲張有紅色征或表面糜爛且有出血史。

目前EVL、EIS和組織粘合劑注射治療均是治療食管胃靜脈曲張出血的一線治療,臨床研究其療效與生長抑素及其類似物相似,故對(duì)急性活動(dòng)性食管胃靜脈曲張出血時(shí)應(yīng)首選藥物治療或藥物聯(lián)合內(nèi)鏡下治療,研究顯示聯(lián)合EVL和EIS有一定優(yōu)勢,并發(fā)癥較少,根除率較高,再出血率較低。采用何種內(nèi)鏡治療應(yīng)根據(jù)醫(yī)院技術(shù)條件而定。對(duì)于胃底靜脈曲張出血患者建議使用組織粘合劑進(jìn)行內(nèi)鏡下閉塞治療,在某些情況下也可用內(nèi)鏡下套扎治療。對(duì)于不能控制的胃底靜脈曲張出血,介入治療或外科手術(shù)亦是有效的搶救措施。

7經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈支架分流術(shù)(TIPS)

能在短期內(nèi)明顯降低門靜脈壓。與外科門體分流術(shù)相比,TIPS具有創(chuàng)傷小、成功率高、降低門脈壓效果可靠、可控制分流道直徑、能同時(shí)行斷流術(shù)、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)[15,16]。TIPS對(duì)急癥靜脈曲張破裂出血的即刻止血成功率可達(dá)90%～99%,但遠(yuǎn)程(≥1年)的療效尚不十分滿意。其他介入治療:經(jīng)球囊導(dǎo)管阻塞下逆行閉塞靜脈曲張術(shù)(BORTO)[17,18];肝動(dòng)脈栓塞術(shù);經(jīng)皮經(jīng)肝曲張靜脈栓塞術(shù)(PTVE)[19]等。TIPS應(yīng)用指征為食管靜脈出血無法控制或藥物與內(nèi)鏡聯(lián)合治療后再出血的患者。

8外科手術(shù)治療

上述各種治療方法使用后,在臨床上仍有20%患者出血不能控制或停止后24h內(nèi)復(fù)發(fā)出血,HVPG>20mmHg(出血24h內(nèi)測量),對(duì)Child-Pugh A 級(jí)者需行急診分流術(shù)有可能挽救患者生命;對(duì)Child-Pugh B級(jí)多采用急診斷流術(shù);對(duì)Child-Pugh C級(jí)患者決定手術(shù)應(yīng)慎重因死亡率≥50%。外科分流對(duì)降低再出血非常有效,可能增加肝性腦病風(fēng)險(xiǎn),它與藥物及內(nèi)鏡治療相比并未改善生存率。

9肝硬化二級(jí)預(yù)防治療

肝硬化食道胃靜脈曲張出血停止后,再次發(fā)生出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)很大。對(duì)于未經(jīng)預(yù)防治療者,1～2年內(nèi)平均出血多發(fā)率為60%,死亡率達(dá)33%,二級(jí)預(yù)防(預(yù)防再出血)非常重要,未接受一級(jí)預(yù)防者,建議使用非選擇性β受體阻滯劑,套扎治療、硬化治療或藥物與內(nèi)鏡聯(lián)用,對(duì)于已接受非選擇性β受體阻滯劑一級(jí)預(yù)防者,二級(jí)預(yù)防建議加行套扎和硬化治療[20],一般二級(jí)預(yù)防在首次靜脈曲張出血,1周后開始進(jìn)行。臨床應(yīng)用的效果:非選擇性β受體阻滯劑使用可減少再出血率,提高生存率;非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合套扎治療其療效優(yōu)于單純套扎治療。對(duì)于肝硬化Child-Pugh A和B級(jí)患者,如果對(duì)普萘洛爾的反應(yīng)性差或基礎(chǔ)心率低,可聯(lián)合應(yīng)用血管擴(kuò)張藥(如硝苯吡啶、5-單硝酸異山梨醇等),這點(diǎn)仍需更多的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。需注意Child-Pugh C級(jí)患者,普萘洛爾可因減少肝動(dòng)脈及門靜脈的血流而加重肝功能損害。目前有報(bào)道長效生長抑素類似物可有效降低HVPG,可試用于二級(jí)預(yù)防。

HVPG已逐漸成為一個(gè)重要的臨床診斷和預(yù)后的重要檢測手段。非選擇性β受體阻滯劑雖不能阻止靜脈曲張的形成,但它是預(yù)防中、重度靜脈曲張患者首次出血的金標(biāo)準(zhǔn)。

EVL已經(jīng)成為除非選擇性β受體阻滯劑之外預(yù)防出血的有效手段。血管收縮藥聯(lián)合EVL是治療急性靜脈曲張出血優(yōu)先選擇。作為急性出血的輔助治療,預(yù)防性抗生素治療被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療。藥物治療和EVL聯(lián)合藥物治療都能有效預(yù)防靜脈曲張?jiān)俪鲅?。TIPS或外科分流術(shù)可作為內(nèi)科治療失敗的良好補(bǔ)救措施。

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(收稿日期:2009-08-21)