陳錦飛， 顧冬英

人類表皮生長因子受體(Human epidermal growth factor receptor, HER/erbB)家族是酪氨酸激酶受體，他們包括4種同源的跨膜蛋白: HER1(EGFR或erbB1)、HER2(neu或erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)。各成員酪氨酸激酶活性域高度保守,結(jié)構(gòu)和功能具有很高的同源性,是受體間相互作用及交叉激活的分子基礎(chǔ)。HER家族形成一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，HER1、HER3或HER4與配體結(jié)合后，通過與HER2形成異二聚體而激活其細胞膜內(nèi)側(cè)含有酪氨酸殘基的蛋白片段,羧基末端的酪氨酸激酶發(fā)生磷酸化。HER2蛋白膜內(nèi)段的各酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化后均能作用于特定的信號蛋白。這些信號傳導(dǎo)途徑的異常和各種腫瘤，尤其是乳腺癌的增值及生長密切相關(guān)。乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來乳腺癌的發(fā)病率在逐年遞增，2000—2005年間有46 744新發(fā)病例，大約占全球新增病例的29.4%,且發(fā)病年齡年輕化[1]。隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的深入，基因靶向治療對乳腺癌的治療策略產(chǎn)生了重大影響。近年來針對于HER1、HER2的藥物治療已經(jīng)得到了廣泛的研究和應(yīng)用，而HER家族其他分子與乳腺癌之間的關(guān)系也在逐步開展中。本文就HER家族基因在乳腺癌診斷、預(yù)后和治療中的作用的研究進展作一闡述。

1 HER1

1.1 HER1的結(jié)構(gòu)與功能

HER1又稱為EGFR或erbB1，于1978年首次被發(fā)現(xiàn)，人類HER1基因定位于染色體7p13.2～12.1，基因全長約100kb[2]。HER1是EGFR/erbB1基因編碼的分子量為170kD的跨膜蛋白，HER1在結(jié)構(gòu)上分為3個區(qū)域：含多個糖基化位點的細胞外區(qū)、跨膜區(qū)及含有酪氨酸激酶活性的胞內(nèi)區(qū)。HER1與配體結(jié)合后，通過自身磷酸化參與細胞的信號傳遞，信號在細胞內(nèi)通過激酶級聯(lián)傳遞，最終調(diào)節(jié)細胞的生長和分裂。

1.2 HER1與乳腺癌診斷及預(yù)后的關(guān)系

自從1984年HER1與轉(zhuǎn)化病毒致瘤基因的關(guān)系被確證后，HER1就被證實了與惡性轉(zhuǎn)化與腫瘤的演進有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)HER1基因擴增及過度表達和人類的許多腫瘤有關(guān)，包括頭頸部腫瘤、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌及卵巢癌等。許多研究報道乳腺癌患者HER1表達陽性，Klijn等[3]對5 232例乳腺癌患者進行分析，45%的患者HER1表達陽性。類似的1篇報道表明370例乳腺癌患者中有47%HER1表達陽性[4]。雖然HER1和乳腺癌患者長期的存活率沒有明確的關(guān)系，但HER1陽性及ER (estrogen receptor)陰性的患者預(yù)后較差[3,4]。目前，HER1的狀態(tài)與乳腺癌的預(yù)后是否有關(guān)尚無定論，但對于HER1與ER之間的關(guān)系，結(jié)論基本是一致的，即ER陰性及內(nèi)分泌治療抵抗的患者更適合用針對HER1的靶向治療。因此，HER1可望成為協(xié)助診斷及判斷乳腺癌預(yù)后的生物指標。

1.3 HER1與乳腺癌的治療

1.3.1 HER1與乳腺癌的內(nèi)分泌治療 乳腺癌患者的抗激素治療有以下幾種方法：傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)雌激素受體的他莫昔芬(TAM)，芳香化酶抑制劑來曲唑，雌激素對抗劑氟維司群。這些治療主要用于ER陽性、對激素敏感及不需化療的乳腺癌患者。但是有些患者不可避免的存在抗激素治療抵抗，有實驗證明HER1參與了這一過程，HER1活性的增強為治療的“腫瘤逃逸”創(chuàng)造了條件[5]。

HER1的表達與ER密切相關(guān)，HER1高表達的腫瘤ER水平低，這可能與內(nèi)分泌治療抵抗或不敏感有關(guān)。Gee等[6]認為未經(jīng)治療的乳腺癌患者如果HER1、HER2及下游區(qū)的信號蛋白pMAPK (phosph-orylated mitogen activated protein kinase)高表達更加有可能對他莫昔芬耐藥，因此對患者進行HER1檢測不僅可以作為協(xié)助診斷的一項指標，而且對指導(dǎo)臨床內(nèi)分泌治療也有一定的意義。

1.3.2 HER1與乳腺癌的靶向治療 針對HER1的信號傳導(dǎo)抑制劑有2種治療策略已經(jīng)進入臨床領(lǐng)域：(1)小分子抑制劑Gefitinib(Iressa或易瑞沙)，靶向為細胞內(nèi)酪氨酸激酶部分的ATP結(jié)合點；(2)細胞外的單克隆抗體cetuximab(西妥昔單抗),它能阻礙配體的結(jié)合與激活。

迄今為止，乳腺癌HER1靶向治療研究最多的是Gefitinib，西妥昔單抗在乳腺癌中的研究較少。Gefitinib單藥或聯(lián)合治療可以抑制許多人類腫瘤細胞的生長。有研究認為HER1過表達的乳腺癌MB-231 細胞和HER2過表達的KPL24細胞比其他細胞對Gefitinib更敏感[7]。因此,這種乳腺癌患者對Gefitinib治療敏感,HER1的檢測對靶向抗癌研究也有很強的指導(dǎo)意義。

2 HER2

2.1 HER2的結(jié)構(gòu)與功能

原癌基因HER2,位于染色體17q21,編碼185kD的跨膜糖蛋白(p185)。HER2是具有跨膜酪氨酸激酶活性的生長因子受體。由胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域三部分組成,胞外結(jié)合域主要是由2個配體結(jié)合域與2個富含半胱氨酸區(qū)構(gòu)成[8]。雖然直接與HER2結(jié)合的配體尚未被發(fā)現(xiàn)，但HER2可以與家族中的其他成員形成復(fù)合物，參與細胞增值信號的傳導(dǎo)[9]。

2.2 HER2與乳腺癌的診斷及預(yù)后的關(guān)系

Slamon等[10]于1987年在一項對189例乳腺癌患者的研究中,首次報道了原癌基因HER2的擴增,并指出該基因多拷貝的性質(zhì)與乳腺癌患者無瘤生存期和總體生存期顯著縮短相關(guān)。近年來,越來越多的研究亦表明,HER2是乳腺癌重要的預(yù)后和預(yù)測性分子標記物。目前已基本證實30%的晚期乳腺癌患者腫瘤有HER2基因的擴增或過度表達,其擴增倍數(shù)大于5的患者,腫瘤易早期復(fù)發(fā)且患者生存期縮短。在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，HER2陽性的預(yù)后差于HER2陰性者,這一觀點目前已被基本接受。因此，檢測HER2是否高表達,對乳腺癌的鑒別診斷及判斷預(yù)后有著重要意義。

2.3 HER2與乳腺癌的治療

2.3.1 HER2作為乳腺癌治療療效的指標 目前，有大量的實驗性研究和臨床研究在探討HER2表達水平對治療的反應(yīng)性。紫杉類藥物是乳腺癌的重要化療藥物,但HER2表達水平能否預(yù)測腫瘤對紫杉類藥物的反應(yīng)性目前尚無定論。一些研究發(fā)現(xiàn)HER2過度表達的乳腺癌細胞對紫杉醇耐藥性增加；但在臨床研究方面,Vanpoznak等人[11]對幾組應(yīng)用紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的分析顯示,HER2過表達并不能預(yù)測腫瘤細胞對紫杉類藥物的敏感性。盡管目前尚無肯定結(jié)論,但紫杉醇類藥物聯(lián)合以HER2為靶點的藥物已經(jīng)在動物模型和臨床試驗中得到肯定。

2.3.2 HER2與乳腺癌的內(nèi)分泌治療 有研究表明HER2的狀態(tài)和乳腺癌的內(nèi)分泌治療有關(guān)，Ellis等[12]開展的一項隨機多中心Ⅲ期新輔助內(nèi)分泌治療臨床試驗，對象均為絕經(jīng)后未接受任何治療而不適合保乳手術(shù)的術(shù)前患者，發(fā)現(xiàn)HER2過表達是TAM耐藥的指標，提示對HER2陽性患者的內(nèi)分泌治療使用芳香化酶抑制劑更有效。還有研究表明對HER2陽性的患者延長TAM的治療時間沒有意義,因此，開展HER2的檢測對乳腺癌患者治療藥物及治療時間的選擇有著指導(dǎo)意義。

2.3.3 HER2與乳腺癌的靶向治療 家族成員中HER2在乳腺癌中的作用是研究最成熟的。以HER2為靶點的治療藥物為曲妥珠單抗(transtuzumab)即赫賽汀(Herceptin)已于1998年由美國食品藥品管理局(FDA)正式批準上市。這是一種重組DNA衍生的人源化(人鼠嵌合性)抗HER2單克隆抗體,對乳腺癌高表達患者有效。研究發(fā)現(xiàn)，Herceptin能夠抑制HER2高表達的乳腺癌細胞的生長,同時抑制促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷酯酰肌醇激酶(PI3K)及Akt的活性[13]。

臨床研究發(fā)現(xiàn),單用Herceptin對于HER2高表達的乳腺癌患者具有較好的治療作用。它的作用不僅表現(xiàn)在單藥的應(yīng)用上,大量的臨床研究表明它與多種化療藥物有協(xié)同和相加作用,如鉑類、吉西他濱、長春瑞濱、卡培他濱、紫杉類、氨甲喋呤、蒽環(huán)類抗生素等[14]。更多的資料表明聯(lián)合用藥優(yōu)于單用化療藥或單用Herceptin治療。

Herceptin開創(chuàng)了腫瘤靶向治療的新時代,改變HER2過度表達的乳腺癌患者對化療、放療、內(nèi)分泌治療的耐受,增加其它輔助治療的療效,為晚期復(fù)發(fā)的HER2過度表達的乳腺癌患者提供了新的治療途徑。乳腺癌的靶向治療還存在一些其它的靶點，因此，期望能有新的靶向藥物用于乳腺癌方面的臨床治療。

3 HER3

3.1 HER3的結(jié)構(gòu)與功能

HER3基因位于染色體12q11～13，編碼分子量為160kD的蛋白。HER3和家族成員結(jié)構(gòu)類似，也分胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)3個部分，一些亞區(qū)與HER1或HER2有同源性[15]。HER3最有效的功能就是作為neu基因調(diào)節(jié)劑NRG-1和NRG-2的配體結(jié)合受體。HER3是一個通過RTK (receptor tyrosine kinase) 傳遞信號的典型受體，因為它包含能與PI3K的亞單位p85結(jié)合的6個位點[16]。HER2不能直接與配體結(jié)合，但HER2可以和HER3形成復(fù)合物與PI3K結(jié)合，并且激活PI3K/Akt途徑。這一信號傳導(dǎo)途徑與細胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3.2 HER3與乳腺癌的關(guān)系

HER1或HER2過分表達的乳腺癌患者HER3也經(jīng)常是過分表達的。HER3的過分表達以協(xié)同方式增強了HER2的轉(zhuǎn)化潛能。有研究報道HER3與乳腺癌藥物治療的抵抗有關(guān)，酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)在腫瘤細胞中能夠有效的阻止HER1和HER2的自磷酸化作用，但是在HER2過表達的腫瘤細胞中HER3的轉(zhuǎn)磷酸作用只是短暫地被抑制，最終HER3還是能逃離TKI的抑制[17]。

HER3在腫瘤進展中的功能及相關(guān)的藥物抵抗作用，為將來的研究指明了方向。HER3可以作為乳腺癌患者的生物標記，指導(dǎo)臨床治療方案。我們還可以將HER3作為靶點研究新的抗癌藥，將有可能克服TKI抵抗，這些未知的領(lǐng)域還需要更多的科研人員去探索。

4 HER4

4.1 HER4的結(jié)構(gòu)與功能

人類erbB4基因位于2號染色體長臂，即2q33.3～34,其cDNA全長6kb。HER4是分子量為180kD的糖蛋白，由與配體結(jié)合的胞外區(qū)、疏水跨膜區(qū)及胞質(zhì)三部分組成，胞質(zhì)區(qū)包括酪氨酸激酶區(qū)和信號傳導(dǎo)的胞質(zhì)尾區(qū)[18]。很多實驗性的研究尋找HER4在乳腺癌的意義，但是結(jié)果并不一致，HER4有著致癌和抑癌的雙重功能，我們期待有更多的實驗探討HER4的功能。

4.2 HER4與乳腺癌的關(guān)系

HER4最初是在乳腺癌患者細胞株MDA-MB-453中被發(fā)現(xiàn)的，在其他的一些細胞株如T-47D、MCF-7、MDA-MB-330、MDA-MB-361和BT-474中也有表達[18]。Srinivasan等[19]研究178名乳腺癌患者HER4增量調(diào)節(jié)占7%，向下調(diào)節(jié)占18%。其他一些研究也報道檢測乳腺癌患者HER4，均顯示HER4可以過分表達，也可向下調(diào)節(jié)。

HER2的過表達被認為是乳腺癌預(yù)后不良的一個指標，但HER4在乳腺癌患者中的表達指標與預(yù)后的關(guān)系尚未明確。有些研究報道HER4高表達的乳腺癌患者臨床恢復(fù)相對于低表達的較好[20]。也有研究報道高表達HER4的乳腺癌患者復(fù)發(fā)率或許能降低[21]。

臨床上乳腺癌患者靶向治療有效的主要包括抗EGFR抗體Gefitinib、抗HER2抗體Herceptin及抑制EGFR和HER2的酪氨酸激酶抑制劑。與EGFR和HER2不同的是，當前研究對HER4作為藥物靶向治療的趨勢仍不明朗[22]。

5 結(jié)語

HER家族的4個成員與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系，開展HER家族基因或蛋白檢測對乳腺癌患者的鑒別診斷、治療用藥的選擇、療效評估及預(yù)后情況有著一定的指導(dǎo)意義。目前對HER1、HER2的研究相對較成熟，對乳腺癌的診斷及預(yù)后的價值也得到了肯定，臨床上已經(jīng)開展了針對HER1及HER2的靶向治療，但HER3、HER4與乳腺癌的關(guān)系尚未定論。我們相信隨著對乳腺癌的不斷深入研究，乳腺癌的診治水平必將得到進一步的提高。

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