汪鵬 李兆申

內(nèi)鏡技術(shù)在胰腺疾病診斷中的價值

汪鵬 李兆申

隨著消化內(nèi)鏡的普及和發(fā)展，特別是內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)和內(nèi)鏡超聲(EUS)的應(yīng)用，使得胰腺疾病的影像學(xué)診斷水平在US、CT、MRI等技術(shù)的基礎(chǔ)上得到了提高。同時，ERCP和EUS相關(guān)介入技術(shù)的發(fā)展，使得獲取胰液、胰腺細(xì)胞或組織標(biāo)本成為可能，進(jìn)行胰腺疾病的病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)或分子生物學(xué)診斷得以實現(xiàn)。從而提高了胰腺疾病的診斷率和胰腺良惡性疾病的鑒別水平。

一、急性胰腺炎(AP)

ERCP和EUS在明確AP的病因上具有不可替代的優(yōu)勢，其中膽系結(jié)石是國內(nèi)AP最常見的病因，也是病因診斷探討的重點。過去認(rèn)為ERCP是發(fā)現(xiàn)膽管結(jié)石最可靠的影像學(xué)檢查方法。診斷性逆行膽管造影(endoscopic retrograde cholangiography，ERC)的敏感性約為90%，如在ERC同時行乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy，EST)并用取石籃或取石氣囊進(jìn)行膽管清理，則被認(rèn)為是膽管結(jié)石診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]。為了減少不必要的EST，Catanzaro等[2]對常規(guī)ERC顯影正常的21例患者同時進(jìn)行膽管的腔內(nèi)超聲檢查(intraductal ultrasonography，IDUS)，結(jié)果IDUS診斷8例膽管結(jié)石，而其中7例經(jīng)EST取石術(shù)發(fā)現(xiàn)膽管結(jié)石。近年來的研究提示IDUS診斷膽管結(jié)石的準(zhǔn)確率可達(dá)95%～100%，也被看作是膽管結(jié)石診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2-3]。但是，由于ERCP并發(fā)癥發(fā)生率約為5%～10%，且少部分患者存在插管失敗的可能，因此，對于膽管結(jié)石的診斷，磁共振胰膽管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)和EUS作為更為安全的檢查方法，已基本取代了診斷性ERCP[4]。

MRCP、EUS對于膽管結(jié)石診斷的敏感性分別為85%～88%和81%～98%，特異性分別為88%～97%和93%～100%。但MRCP對于直徑小于lt;5 mm的膽管結(jié)石診斷的敏感性僅約67%，而EUS發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)小結(jié)石的敏感性較高[5]。

對于臨床上懷疑膽源性AP而MRCP未發(fā)現(xiàn)膽管結(jié)石的患者，是否需進(jìn)一步檢查明確膽管微結(jié)石存在的可能性仍是值得探討的問題。Kaw和Brodmerkel[6]對126例復(fù)發(fā)性胰腺炎在ERCP同時行膽汁的顯微鏡檢查來分析有無膽固醇或膽紅素結(jié)晶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)27例未行膽囊切除術(shù)的患者存在膽管微小結(jié)石，但膽汁顯微鏡檢查的敏感性不高。Levy[7]認(rèn)為，對于復(fù)發(fā)性胰腺炎的患者可行腹腔鏡膽囊切除術(shù)和EST而進(jìn)行經(jīng)驗性治療；或進(jìn)行EUS檢查可能有助于膽管微結(jié)石的診斷。Liu等[8]將140例因懷疑膽源性AP而住院的患者隨機分為兩組，一組入院24h內(nèi)先檢查EUS，如發(fā)現(xiàn)膽管結(jié)石再立即進(jìn)行ERCP，另一組入院24 h內(nèi)直接行ERCP，結(jié)果兩組并發(fā)癥發(fā)生率分別是7%和14%。雖然，該研究的結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但仍有學(xué)者[5]認(rèn)為對于存在ERCP并發(fā)癥高危因素、且懷疑膽源性AP的患者應(yīng)先行EUS明確診斷，再決定是否行ERCP。

EUS和ERCP對其他病因引起的AP同樣具有重要的診斷價值。EUS檢查易于發(fā)現(xiàn)胰腺微小占位性病變或胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN)，F(xiàn)rossard等[9]對其他常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)明確病因的特發(fā)性AP患者進(jìn)行EUS檢查，結(jié)果80%的患者存在胰腺占位或IPMN。ERCP對IPMN診斷更具有價值，可表現(xiàn)為胰管內(nèi)充盈缺損、主胰管全程擴張和分支胰管囊狀擴張等征象，其敏感性較MRCP更高，且插管時乳頭開口處有大量黏液分泌對診斷IPMN也有一定幫助。ERCP下行胰管鏡檢查對于IPMN的診斷更為準(zhǔn)確，Yamao等[10]用胰管鏡檢查115例患者，發(fā)現(xiàn)IPMN57例，且均為手術(shù)病理證實；而胰管鏡檢查未發(fā)現(xiàn)IPMN者，手術(shù)病理診斷出僅有3例。

另外，ERCP主副乳頭同時插管造影也是診斷胰腺分裂癥的重要依據(jù)；Oddis括約肌壓力測定(sphincter of Oddi manometry, SOM)還有助于胰腺型SOD的診斷。近年來，有研究采用微傳感器法代替灌注法進(jìn)行SOM[11]，或把SOM和ERCP檢查分次進(jìn)行[12]，均能顯著降低ERCP并發(fā)癥發(fā)生率。

二、慢性胰腺炎(CP)

當(dāng)臨床上反復(fù)出現(xiàn)不明原因的胰腺炎急性發(fā)作，或慢性胰源性疼痛，而體表超聲、CT、MRI，甚至胰腺外分泌功能等輔助檢查均未見明顯異常時，可在胰腺炎急性發(fā)作緩解、正常進(jìn)食2～4周后，運用ERCP和EUS等內(nèi)鏡技術(shù)進(jìn)行CP早期診斷可能具有重要價值。

ERCP過去一直被認(rèn)為是CP診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，多處分支胰管不規(guī)則擴張，主胰管中斷或狹窄，胰管扭曲、蛇行、僵直、粗細(xì)不均等ERCP影像學(xué)表現(xiàn)是CP診斷的重要參考征象。但當(dāng)主胰管和分支胰管主干尚未累及，僅為分支胰管末梢或胰腺實質(zhì)存在病變時，ERCP對CP的診斷則較困難。Pungpapong等[13]結(jié)合ERCP、手術(shù)病理和長期隨訪的結(jié)果作為CP診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，通過對99例臨床上懷疑CP的患者的隨訪，比較MRCP和EUS的診斷價值。結(jié)果MRCP和EUS敏感性分別是65%和93%，特異性是90%和93%，提示EUS比MRCP的敏感性更高。Kahl等[14]對38例臨床上懷疑CP，而ERCP檢查胰管未見異常的患者進(jìn)行EUS檢查，其中EUS診斷為CP 32例。對這32例患者平均隨訪18個月，其中22例(68.8%)再次行ERCP時發(fā)現(xiàn)胰管異常，并確診為CP。該研究提示，在CP早期，ERCP顯影胰管無異常改變時，EUS可能有一定診斷價值。

Wiersema等[15]提出CP的EUS表現(xiàn)包括胰腺實質(zhì)的改變(直徑gt;3 mm的強回聲灶，鈣化灶，小葉狀分隔，或囊腫)和胰管的變化(管壁回聲增強或扭曲不規(guī)則，主胰管擴張或分支胰管擴張)，其中囊腫樣改變和胰管的異常等征象對診斷的敏感性較高。但是，部分老年人、慢性酗酒者、功能性消化不良的患者，也可出現(xiàn)部分上述EUS表現(xiàn)，而長期隨訪卻提示這些患者并不會進(jìn)展為CP。因此，明確CP的EUS診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高CP早期診斷的特異性一直是臨床關(guān)注的問題。近年來，有學(xué)者[5]提出，對于有癥狀的年輕患者如發(fā)現(xiàn)上述3項EUS表現(xiàn)即可診斷為CP；而無癥狀的老年人應(yīng)出現(xiàn)上述5項EUS表現(xiàn)才可診斷。

近年來，EUS引導(dǎo)的FNA和切割活檢(tru-cut biopsy, TCB)技術(shù)是獲取胰腺細(xì)胞和組織標(biāo)本的重要方法。Hollerbach等[16]報道，27例EUS-FNA提示其診斷的特異性和陰性預(yù)測值分別是67%和100%，與EUS的特異性60%、陰性預(yù)測值75%相比，特異性無明顯差異。DeWitt等[17]對16例EUS疑為非局灶性CP患者進(jìn)行TCB，活檢病理提示正常胰腺8例，CP可能1例，未能明確診斷7例，結(jié)果提示TCB和診斷性EUS結(jié)果的一致性較差。目前的研究認(rèn)為，F(xiàn)NA和TCB尚不能提高非局灶性CP診斷的特異性。但是，有研究[18]提示，應(yīng)用EUS-TCB獲取胰腺組織并結(jié)合IgG4染色，可用于診斷自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)。

對于局灶性CP、假性囊腫等良性病變，CT、MRI等影像學(xué)檢查方法難于與胰腺癌、胰腺囊腫等胰腺占位性病變區(qū)別時，可以通過ERCP下進(jìn)行細(xì)胞刷檢、收集胰液分析，以及EUS引導(dǎo)的FNA和TCB獲取胰腺細(xì)胞或組織標(biāo)本進(jìn)行鑒別診斷。

三、胰腺囊性病變

胰腺囊腫包括多種組織學(xué)類型，有炎性病變(假性囊腫)、良性病變(漿液性囊腺瘤)和癌前以及癌性病變(導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤、黏液性囊腺瘤、囊腺癌)。CT和MRI發(fā)現(xiàn)胰腺囊腫并不十分困難，但是對小于3 cm的胰腺囊腫，EUS卻有更高的檢出率和準(zhǔn)確率[19]。

如何鑒別胰腺囊性病變的良惡性是臨床上關(guān)注的問題。研究者試圖通過觀察囊腫的形態(tài)、囊壁的厚度以及黏液的性質(zhì)等EUS表現(xiàn)進(jìn)行鑒別，但是其敏感性和特異性均不令人滿意。Ahmad等[20]邀請8位經(jīng)驗豐富的EUS醫(yī)師，在不告知手術(shù)病理結(jié)果的情況下，觀察31例患者的EUS檢查錄像。結(jié)果對于假性囊腫或真性囊腫判斷的一致性一般(kappa 0.24)，其準(zhǔn)確性波動于40%～93%；對于囊腫類型的判斷，僅有漿液性囊腺瘤的一致性稍好(kappa 0.46)。該研究認(rèn)為，即使有經(jīng)驗的EUS醫(yī)師，通過EUS聲像圖對于胰腺囊腫性質(zhì)的評估也很難達(dá)成一致。而囊液的細(xì)胞學(xué)、生化以及腫瘤標(biāo)記物的分析對于胰腺囊腫性質(zhì)的判斷可能更具重要意義。EUS-FNA和ERCP鼻胰管置入術(shù)(當(dāng)囊腫與胰管相通時)是獲取囊液的重要技術(shù)。Brugge等[21]的一項關(guān)于胰腺囊腫的大規(guī)模多中心研究分析了EUS圖像、囊液細(xì)胞學(xué)和囊液腫瘤標(biāo)記物(CEA、CA72-4、CA125、CA19-9和CA15-3)的結(jié)果，并以組織學(xué)為診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。納入分析的341例患者中112例獲得手術(shù)病理(黏液性囊腺瘤或囊腺癌68例，漿液性囊腺瘤7例，假性囊腫27例，內(nèi)分泌腫瘤5例，其他5例)，結(jié)果CEA在黏液性病變中囊液的濃度明顯高于漿液性病變(最佳臨界值 192 ng/ml，敏感性73%，特異性84%)，其鑒別的準(zhǔn)確率為79%(88/111)，明顯高于EUS的51%(57/112)和細(xì)胞學(xué)檢查的59%(64/109，Plt;0.05)；而CA72-4以7 ng/ml為臨界值時，其鑒別的敏感性、特異性和準(zhǔn)確率分別是80%、61%和72%。因此，有專家建議[22]應(yīng)對胰腺囊腫的囊液的脫落細(xì)胞、淀粉酶和CEA進(jìn)行常規(guī)檢查，鑒別假性囊腫以及胰腺囊性病變的性質(zhì)。

四、胰腺癌

90%左右的胰腺癌是導(dǎo)管腺癌，ERCP可顯示其胰管不規(guī)則狹窄，伴側(cè)支消失和近端胰管擴張，有時還可顯示胰管突然中斷或變尖，但是位于胰腺鉤突區(qū)和胰尾部的小腫瘤，ERCP的診斷率較低。由于MRCP為無創(chuàng)傷性檢查，在一定程度上可取代診斷性ERCP，而通過ERCP下細(xì)胞刷檢、收集胰液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué)的分析是胰腺癌早期診斷研究較多的內(nèi)容。

由于細(xì)胞刷檢、胰液脫落細(xì)胞檢查的敏感性低，對ERCP獲取標(biāo)本進(jìn)行分子生物學(xué)的檢測可能更具有價值。Boadas等[23]采用PCR-RFLP法分析40例胰腺癌、50例CP患者胰液中K-ras基因12密碼子點突變，結(jié)果44%胰腺癌患者可檢出K-ras基因突變，而僅有27%胰腺癌患者可發(fā)現(xiàn)惡性脫落細(xì)胞。但CP患者胰液中K-ras基因突變也占16%。Pugliese等[24]對31例胰腺癌、11例CP患者進(jìn)行細(xì)胞刷檢、胰液脫落細(xì)胞和胰液K-ras基因12密碼子點突變等檢查。結(jié)果細(xì)胞刷檢和胰液脫落細(xì)胞的敏感性分別是74%和58%，兩種方法結(jié)合的敏感性是76%，其特異性均為100%；而K-ras基因突變的敏感性和特異性分別是87%和60%，K-ras基因突變的CP患者平均隨訪55個月后均沒有進(jìn)展為胰腺癌。由此可見，K-ras基因突變的特異性還較低，而有研究[25]對ERCP刷檢細(xì)胞同時進(jìn)行端粒酶活性和K-ras點突變的檢測，結(jié)果聯(lián)合檢測診斷胰腺癌的特異性為100%，較K-ras基因檢測(66.7%)明顯提高。

近年來的研究提示，胰液中DNA甲基化的檢測對于胰腺癌診斷有一定價值。Matsubayashi等[26]分析155例可能是胰腺疾病患者的胰液DNA甲基化狀態(tài)，其中包括胰腺導(dǎo)管腺癌56例、IPMN 17例、CP 26例、有胰腺癌家族史的無癥狀者44例、沒有證據(jù)支持為胰腺疾病者12例。82例采用內(nèi)鏡收集胰液，73例手術(shù)中收集胰液，實時定量的甲基化特異的PCR測定(real-time quantitative methylation-specific PCR)結(jié)果顯示，內(nèi)鏡組胰腺癌患者胰液甲基化DNA的濃度≥1%占82%(9/11)，而胰腺良性疾病患者無1例甲基化DNA的濃度≥1%；手術(shù)組CP患者甲基化DNA的濃度≥1%為0，而IPMT有6%(1/17)，胰腺癌患者有40%(18/45)。

EUS對于胰腺癌的診斷價值主要包括小胰腺癌診斷，TNM分期的判斷和FNA技術(shù)的運用等方面。直徑≤2 cm的胰腺腫瘤，EUS較其他影像學(xué)檢查具有明顯的優(yōu)勢。當(dāng)CT或MRI不能確定是否存在胰腺腫塊時，EUS是作出準(zhǔn)確判斷的可靠方法。Maguchi等[27]報道EUS、體表超聲及CT診斷胰腺腫瘤的準(zhǔn)確率分別是97%、69%及79%，對≤2 cm的胰腺腫瘤，EUS診斷準(zhǔn)確率達(dá)95.2%(20/21)，而體表超聲、CT分別為52.4%(11/21)和42.8%(9/21)。

EUS不僅能顯示胰腺癌腫塊的大小，還可判斷腫瘤是否侵犯膽總管、十二指腸、肝、腎和腎上腺、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、以及有無門靜脈和脾靜脈浸潤等情況，故對TNM的分期較準(zhǔn)確[28]。有文獻(xiàn)[29]報道，EUS對胰腺癌術(shù)前T分期準(zhǔn)確率為93.1%，判斷血管浸潤準(zhǔn)確率為90%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確率為87.5%。但是，EUS顯示腸系膜上靜脈和腸系膜上動脈不夠理想，對于遠(yuǎn)離胰腺的淋巴結(jié)、肝右葉、部分肝左葉以及腹腔淋巴結(jié)均不能清楚顯示。因此，EUS必需與體表超聲、CT等方法相結(jié)合，才能更準(zhǔn)確判斷TNM分期。

胰腺小占位性病變是否應(yīng)行EUS-FNA尚有一些爭議。有學(xué)者認(rèn)為，EUS-FNA對于胰腺癌診斷的陰性預(yù)測值較低，且存在腫瘤針道種植轉(zhuǎn)移的可能性。一般認(rèn)為，當(dāng)EUS傾向于惡性且可手術(shù)切除時則不必行FNA。目前對胰腺癌行EUS-FNA的適應(yīng)證為：(1)在放療和化療前明確病理診斷；(2)當(dāng)胰腺癌的影像學(xué)表現(xiàn)不典型或ERCP下細(xì)胞學(xué)檢查為陰性，難于與局灶性CP鑒別時；(3)患者進(jìn)行TNM分期評估時發(fā)現(xiàn)少量腹水或淋巴結(jié)腫大[30]。

綜上所述，ERCP和EUS等內(nèi)鏡技術(shù)不僅可用于胰腺疾病的影像學(xué)診斷，而且隨著內(nèi)鏡相關(guān)介入技術(shù)的發(fā)展，使胰腺疾病實現(xiàn)了影像學(xué)、病理學(xué)、甚至是分子生物學(xué)診斷技術(shù)的融合。

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2008-11-28)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.05.024

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科