呂樹(shù)錚

[關(guān)鍵詞] 冠心病；早期發(fā)現(xiàn)；早期診斷；進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R541.4[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]1673-7210（2009）02（a）-005-03

目前臨床冠心病診斷流程的敏感性和特異性較低，不利于冠心病早期診斷與發(fā)現(xiàn)。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，大量新型檢測(cè)技術(shù)的涌現(xiàn)，使得冠心病的診斷向著早期、方便、安全、無(wú)創(chuàng)、結(jié)構(gòu)與功能相結(jié)合等方向發(fā)展。2008年的相關(guān)研究提示，生物標(biāo)志物和新的影像學(xué)檢查的應(yīng)用有可能改善冠心病的早期診斷與發(fā)現(xiàn)，更科學(xué)地指導(dǎo)冠心病的預(yù)防與治療。

1 冠心病相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

生物標(biāo)志物對(duì)于冠心病、特別是急性冠脈綜合征（ACS）不同類型的早期診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估及治療策略的選擇具有重要作用，因此成為冠心病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[1]。

1.1 炎癥和氧化應(yīng)激標(biāo)志物

在2008年中，除對(duì)一些傳統(tǒng)的炎癥因子（如IL-6、IL-18、IL-10、TNF-α）的研究進(jìn)一步深入外，趨化因子（如CCL26 、CCL5、CXCL16等）是一個(gè)新的研究亮點(diǎn)。趨化因子除作用于白細(xì)胞，還影響SMC遷移、增殖和血小板激活。Falcone等[2]報(bào)道低水平CCL26可以預(yù)測(cè)發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。此外發(fā)現(xiàn)CCL5、CXCL16濃度變化與As進(jìn)展、臨床事件增加相關(guān)[3-6]，但結(jié)果不一致，需要大規(guī)模前瞻性研究以得出確切結(jié)論。最近Ardigo等[7]使用多標(biāo)志物蛋白組學(xué)方法，聯(lián)合使用多種趨化因子作為冠心病最佳預(yù)測(cè)模型，預(yù)測(cè)效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于CRP，提示將來(lái)多種趨化因子聯(lián)合檢測(cè)作為“疾病的標(biāo)簽”有望成為冠心病診斷的新方法[8]。

血清淀粉樣蛋白A（SAA）是一種重要急性期反應(yīng)蛋白，與CRP比較具更快速的反應(yīng)。Kosuge等[9]研究發(fā)現(xiàn)，不考慮CRP水平，SAA水平升高與NSTEACS 30天不良預(yù)后有關(guān)，提示對(duì)于ACS患者，SAA可能是比CRP更好的臨床預(yù)后預(yù)測(cè)因子。

1.2 易損斑塊的生物標(biāo)志物

非MMPs家族的細(xì)胞因子在斑塊去穩(wěn)定化過(guò)程中的作用值得關(guān)注。Heeschen等發(fā)現(xiàn)ACS患者血清PAPP-A升高與死亡或非致死性MI強(qiáng)相關(guān)，即使是在血清TnT正常的患者，提示PAPP-A可能成為臨床上診斷ACS的生物標(biāo)志物。MPO既是炎癥也是斑塊去穩(wěn)定化的標(biāo)志物。Baldus等發(fā)現(xiàn)，MPO升高的ACS患者死亡率和MI發(fā)生率升高，獨(dú)立于TnT、CRP、sCD40L水平，提示有可能成為胸痛患者危險(xiǎn)分層的潛在指標(biāo)。最近發(fā)現(xiàn)，新型金屬蛋白酶ADAMTS家族，其中ADAMTS-1可能通過(guò)促進(jìn)VSMCs遷移和抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖而促進(jìn)As的發(fā)生。

1.3 血小板激活的生物標(biāo)志物

血小板激活、聚集在ACS發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，一些細(xì)胞因子可作為血小板激活的標(biāo)志物。ACS患者sCD40L水平升高，sCD40L對(duì)于ACS患者心血管事件發(fā)生率升高有預(yù)測(cè)價(jià)值。sCD40L同時(shí)參與血栓形成過(guò)程，可以用于早期評(píng)估血小板激活相關(guān)的斑塊破裂。新近發(fā)現(xiàn)血小板激活與血漿SCUBE1升高相關(guān)，SCUBE1在血小板受刺激時(shí)，易位至血小板表面、裂解釋放入血漿。血漿SCUBE1在健康者中難以檢測(cè)到，在ACS患者中顯著升高，提示SCUBE1可能是ACS時(shí)血小板激活的潛在標(biāo)志物[10]。

1.4心肌缺血損傷的生物標(biāo)志物

肌鈣蛋白cTn已經(jīng)作為心肌壞死的“金標(biāo)準(zhǔn)”，心肌梗死的新定義使肌鈣蛋白成為ACS診斷的核心和首選生物標(biāo)志物。但其具有明顯的滯后性，不利于冠心病尤其是急性冠脈綜合征的早期診斷，心肌壞死的上游事件—心肌缺血的發(fā)現(xiàn)和心肌壞死的早期發(fā)現(xiàn)是臨床亟待解決的問(wèn)題，相關(guān)生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)勢(shì)必改善ACS的治療及預(yù)后。

缺血修飾白蛋白(ischemia modified albumin，IMA)是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新的心肌缺血標(biāo)志物，具有極高的敏感性，在缺血發(fā)生3~10 min濃度即升高。Aparci等[11]最新研究證實(shí)了IMA能可靠預(yù)測(cè)ACS后的不良心臟事件。但其心臟特異性較低，因此，IMA作為診斷心肌缺血的標(biāo)志物時(shí)應(yīng)與cTnI、ECG等結(jié)合。糖原磷酸化酶同工酶(Glykogen Phosphorylase BB，GPBB)被認(rèn)為是診斷心肌缺血的最為敏感的指標(biāo)之一，在胸痛發(fā)作2~4 h內(nèi)開(kāi)始升高，8 h達(dá)到峰值，40 h后恢復(fù)正常。GPBB能快速、靈敏地反映心肌缺血損傷或壞死，其敏感度明顯優(yōu)于Mb、CK-MB和肌鈣蛋白T，但需與cTn結(jié)合使用以保證診斷ACS的準(zhǔn)確性[12]。此外有研究提示Resistin、Adiponectin等有可能成為心肌缺血損傷的標(biāo)志物，但這些新的生物標(biāo)志物的敏感性及特異性有待進(jìn)一步明確。

1.5 評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后的生物標(biāo)志物

BNP和NT-proBNP可以對(duì)ACS住院患者提供預(yù)后信息。2008年中西方專家BNP共識(shí)的要點(diǎn)中指出，BNP對(duì)于ACS患者死亡風(fēng)險(xiǎn)有很好的預(yù)測(cè)作用。BNP和NT-proBNP水平升高與ACS患者死亡率升高和不良臨床預(yù)后相關(guān)。 BNP與肌鈣蛋白聯(lián)合應(yīng)用可更有效預(yù)測(cè)ACS相關(guān)的心臟不良事件風(fēng)險(xiǎn)。

CystatinC由腎小球?yàn)V過(guò)而不被重吸收，血漿CystatinC升高與不良心血管預(yù)后、心臟及非心臟死亡相關(guān)，相對(duì)于血漿肌酐水平升高，血漿CystatinC升高可能是預(yù)測(cè)心血管風(fēng)險(xiǎn)的更敏感標(biāo)志物，尤其在老年人群[13，14]。

Osteoprotegerin（OPG）是腫瘤壞死因子受體超家族成員之一，Omland等[15]研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)TnI、CRP、BNP、EF調(diào)整后，OPG水平與死亡和心衰住院仍有顯著相關(guān)性，因此提示血清OPG可能是預(yù)測(cè)ACS患者遠(yuǎn)期死亡和心衰的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。此外，有研究認(rèn)為Neopterin（單核細(xì)胞激活的一種可溶性標(biāo)志物）、Angiogenin（內(nèi)皮細(xì)胞的絲裂原），可能參與ACS的發(fā)生，并能夠預(yù)測(cè)ACS患者不良事件的發(fā)生。

總之，關(guān)于一些生物標(biāo)志物在冠心病患者中的許多研究結(jié)論尚不一致，其臨床意義也有爭(zhēng)議，可能是單一標(biāo)志物只能反映疾病的某一個(gè)環(huán)節(jié)，并不能反映疾病的整個(gè)過(guò)程。國(guó)內(nèi)外學(xué)者提出聯(lián)合檢測(cè)多種生物標(biāo)志物，用于CHD的早期診斷、危險(xiǎn)分層及評(píng)估預(yù)后。

2 冠心病診斷的影像技術(shù)進(jìn)展

2.1 無(wú)創(chuàng)影像學(xué)技術(shù)研究進(jìn)展

無(wú)創(chuàng)技術(shù)主要包括超聲心動(dòng)圖負(fù)荷試驗(yàn)、多排螺旋計(jì)算機(jī)斷層攝像術(shù)（multisliced computed tomography， MSCT）、高分辨率核磁共振顯像（magnetic resonance imaging， MRI）和核素顯像，心臟CT的優(yōu)勢(shì)旨在冠狀動(dòng)脈成像，MRI則是判斷心臟結(jié)構(gòu)和功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，兩者的優(yōu)化組合有效地實(shí)現(xiàn)了無(wú)創(chuàng)性檢查的優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。核素心肌灌注和代謝顯像在心肌缺血和存活心肌判斷中發(fā)揮重要作用。

2.1.1超聲心動(dòng)圖負(fù)荷試驗(yàn)超聲心動(dòng)圖負(fù)荷試驗(yàn)對(duì)冠心病的早期診斷、存活心肌的監(jiān)測(cè)，再血管化病人的評(píng)價(jià)，以及心臟事件的預(yù)測(cè)等均有重要價(jià)值。過(guò)去的一年關(guān)于超聲心動(dòng)圖對(duì)心肌血流儲(chǔ)備和血流量的評(píng)價(jià)研究較活躍。Lachance等[16]研究表明對(duì)冠心病患者在行CAG之前進(jìn)行冠脈血流儲(chǔ)備檢查可最大限度的評(píng)價(jià)病變處的缺血，具有良好的敏感性與特異性，認(rèn)為在抗缺血治療不會(huì)影響多普勒超聲心動(dòng)圖檢查得出的CFR的預(yù)后價(jià)值[17]。從而認(rèn)為心肌血流量的定量負(fù)荷超聲心動(dòng)圖是無(wú)創(chuàng)可靠評(píng)價(jià)冠心病的新方法。

2.1.2 MSCT有關(guān)MSCT在冠心病診斷、治療隨訪、危險(xiǎn)分層及預(yù)后判定等多方面的研究依然是研究的熱點(diǎn)。Di Tanna等[18，19]、Gopalkrishan P等[20]進(jìn)行的薈萃分析表明，CTCA診斷冠心病的敏感性是93%，特異性是82%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值是83%，陰性預(yù)測(cè)值是92%；低冠脈鈣化積分患者CTCA的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值分別是92%和99%，而對(duì)于高的鈣化積分患者敏感性和陰性預(yù)測(cè)值分別是77%和89%。估計(jì)橋血管狹窄的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值分別是97%和97%，支架內(nèi)在狹窄的敏感性和陰性預(yù)測(cè)值分別是71%和93%。Nicol ED等[21]研究發(fā)現(xiàn)低到中等程度可疑冠心病的患者中，當(dāng)CTCA檢測(cè)到≥70%狹窄時(shí)，Tc99m心肌灌注顯像與CTCA檢測(cè)的冠狀動(dòng)脈明顯狹窄相關(guān)，故CTCA顯示≥70%狹窄應(yīng)被用來(lái)界定功能意義，而不是目前臨床常用的50%。值得提出的是，現(xiàn)階段以64排MSCT X線輻射劑量很大。更理想的前門(mén)控軸位掃描冠狀動(dòng)脈成像方式則能夠更加顯著地降低輻射劑量。

2.1.3 MRI雖然MRI在冠狀動(dòng)脈成像上仍不及CT，但其較高的時(shí)間分辨率和組織分辨率，已成為評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”[22]。鑒于鈣化對(duì)CTCA的嚴(yán)重影響，而鈣化在MRI無(wú)信號(hào)的特點(diǎn)，伴隨著空間分辨率的提高，MRI有望更加準(zhǔn)確并直接顯示各種類型的管腔狹窄[23]。此外應(yīng)用MRI分子顯像技術(shù)也可以對(duì)斑塊成分進(jìn)行標(biāo)測(cè)，用來(lái)進(jìn)行分子水平的成像，使MRI在易損斑塊的識(shí)別上將會(huì)有更長(zhǎng)足的發(fā)展[24]。然而MRI對(duì)于冠脈等管徑較小且受心臟、呼吸運(yùn)動(dòng)影響較大的血管的易損斑塊的成像仍有較大局限性。

2.2 有創(chuàng)影像學(xué)技術(shù)對(duì)冠心病的診斷價(jià)值

有創(chuàng)技術(shù)包括傳統(tǒng)的冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）、冠脈內(nèi)超聲檢查（intravascular ultrasound， IVUS）、激光相干斷層顯像（optical coherence tomography，OCT）、虛擬組織成像（virtual histology， VH）、彈力圖、溫度圖（熱圖像法測(cè)斑塊溫度）、近紅外光譜法、拉曼光譜、血管內(nèi)MRI和冠脈內(nèi)血管鏡等技術(shù)。血管內(nèi)檢查技術(shù)主要的價(jià)值是對(duì)血管壁和粥樣斑塊的組織結(jié)構(gòu)、性質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步深入研究與分析，更加科學(xué)地指導(dǎo)冠心病的預(yù)防和治療。

2.2.1 IVUS冠狀動(dòng)脈IVUS不僅能夠?qū)崟r(shí)提供血管腔的形態(tài)，而且能夠顯示血管壁的形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能，是迄今為止從形態(tài)學(xué)方面診斷血管疾病的最理想的方法。

易損斑塊的檢測(cè)與發(fā)現(xiàn)是近年來(lái)冠心病研究的熱點(diǎn)，Ehara等[25]發(fā)現(xiàn)IVUS，不僅通過(guò)識(shí)別纖維脂肪斑塊和正性重構(gòu)，還可通過(guò)識(shí)別點(diǎn)狀鈣化的類型來(lái)識(shí)別冠脈易損斑塊。Von Birgelen等[26]用IVUS比較ACS患者同一血管段中的破裂與非破裂斑塊，發(fā)現(xiàn)前者具有較大的偏心性，血管呈現(xiàn)明顯的正性重構(gòu)。Gilard等[27]以血管內(nèi)超聲作為診斷冠脈破裂的“金標(biāo)準(zhǔn)”，造影診斷冠脈破裂特異性高、敏感性低。

IVUS-VH作為一種新的組織超聲分析技術(shù)，根據(jù)各種組織有不同的頻譜特征，從而區(qū)分出不同的斑塊成分，并重建出虛擬組織學(xué)影像。Nair等[28]研究表明IVUS-VH識(shí)別易損斑塊其測(cè)量的準(zhǔn)確值分別為：纖維斑塊80%；混合性斑塊81%；鈣化斑塊90%；軟斑塊86%，且與組織病理學(xué)分析對(duì)照精確度較高。表明該項(xiàng)技術(shù)能更靈敏地發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊(即薄纖維帽斑塊)的存在和成分，有助于易損斑塊的早期發(fā)現(xiàn)與診斷。

2.2.2 OCTOCT是近年來(lái)出現(xiàn)的一種新型血管內(nèi)成像技術(shù)，其分辨率較IVUS更高，可檢測(cè)65~70 μm以下的影像，在診斷不穩(wěn)定斑塊早期發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征方面是目前其他機(jī)器設(shè)備所不能比擬的[29]。Kubo T等[30]比較了OCT、IVUS和冠脈內(nèi)血管鏡評(píng)價(jià)急性心肌梗死患者罪犯病變的能力，發(fā)現(xiàn)OCT檢出斑塊破裂的比例為73%，明顯高于冠脈內(nèi)血管內(nèi)鏡（47%）和IVUS（40%）。OCT與背向散射技術(shù)和衰減系數(shù)相結(jié)合可更好地比較組織特征[31]。表明此技術(shù)有望成為評(píng)價(jià)不穩(wěn)定斑塊、評(píng)估支架治療效果的理想手段[32]。

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（收稿日期：2008-12-26）