鄭海霞，衡先培

(1.福建中醫(yī)學院，福建 福州 350003；2.福建省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，福建 福州 350004)

糖尿病患者常常合并血管方面的病損，這種損害是與高血糖同時發(fā)生并進行性發(fā)展的，由于血管與體液尤其血液的接觸非常密切，任何程度的血糖升高都會首先作用于血管內(nèi)皮細胞，通過啟動一系列的并發(fā)癥機制，尤其首先激活快速反應機制，如自由基的損傷及氧化應激，可引發(fā)程序性細胞死亡。隨著病程的延長，蛋白質(zhì)糖基化、多元醇通路等慢反應機制也被激活。作為糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一的糖尿病血管病變，其發(fā)生率比非糖尿病病人高17倍，是患者致殘的主要原因，并嚴重影響患者的生存質(zhì)量[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學在防止這種高糖性內(nèi)皮損傷方面主要是控制血糖，其它有效的手段不多。而中醫(yī)藥在防治這種糖尿病血管早期損傷方面有其特色。

1 尿微量白蛋白、血或尿β2-微球蛋白與血管內(nèi)皮損傷的關(guān)系

糖尿病狀態(tài)下內(nèi)皮細胞的損傷是引起血管病變的主要原因。有文獻報道，糖尿病患者血漿內(nèi)皮細胞數(shù)目和內(nèi)皮素濃度增高。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者ET-1濃度明顯高于對照組。黃敬澤等[2]研究發(fā)現(xiàn)，患者ET水平升高和其長期糖代謝紊亂及血管內(nèi)皮細胞損傷有關(guān)。糖尿病患者血糖持續(xù)升高，紅細胞膜和血紅蛋白被糖化，使其變形和攜氧能力下降；加之血紅蛋白內(nèi)的2、3-二磷酸甘油酸降低，使其釋氧能力減低，長此導致血管內(nèi)皮細胞缺血、缺氧及損傷，并激活凝血系統(tǒng)，糖尿病患者處于高凝狀態(tài)并導致循環(huán)內(nèi)凝血酶增加。說明糖尿病患者存在血管損害，而且糖尿病病程越長和平均血糖越高，則血管內(nèi)皮損害越嚴重。有研究提示，內(nèi)皮素參與了糖尿病腎臟病變的發(fā)生和發(fā)展。糖尿病患者尿微量白蛋白、血β2-微球蛋白的升高，尿β2-微球蛋白排泄增加標志著腎小球毛細血管的損傷，同時也反映全身血管內(nèi)皮的損傷，即毛細血管基底膜增厚，通透性增加，微循環(huán)動力障礙。微量白蛋白尿，血及尿β2-微球蛋白不僅反映早期DN血管內(nèi)皮細胞廣泛損害和功能異常的標志，而且是心血管疾病發(fā)生和死亡的獨立危險因子。孫明等[3]在實驗中發(fā)現(xiàn)，高血壓鼠在3月齡僅以尿白蛋白和尿β2-MG升高為表現(xiàn)，血β2-MG暫未見顯著變化，尿生化指標較血指標敏感，說明早期已有腎小管功能的損害；病理結(jié)果顯示，此階段有血管內(nèi)皮的損害，表明尿白蛋白與血管內(nèi)皮病變密切相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)，隨尿微量白蛋白，血、β2-微球蛋白的升高，及尿β2-微球蛋白排泄的增加，糖尿病患者血漿內(nèi)皮素的濃度也增加，說明尿微量白蛋白、血β2-微球蛋白、尿β2-微球蛋白是血管內(nèi)皮損傷的標志。

2 中醫(yī)藥治療對血管內(nèi)皮損傷的影響

中醫(yī)講究“辨證施治”，辨證所得出的機體“寒熱虛實”主要是體表微血管開放之多少、血流之快慢，或其機能之亢進或低下的表現(xiàn)[4]。內(nèi)皮細胞不僅是血管的機械屏障，同時還具有重要的內(nèi)分泌功能。內(nèi)皮細胞能產(chǎn)生多種具有血管活性的細胞因子，以影響血管的功能甚至結(jié)構(gòu)的變化，進而導致血管的損傷，尿微量白蛋白，血、尿β2-微球蛋白代謝的異常、就是血管損傷的標志。血管內(nèi)皮細胞的損傷是糖尿病血管病變發(fā)生的基礎。中醫(yī)藥可以通過早期介入及時對血管內(nèi)皮施加影響，從而達到防治糖尿病血管病變的目的[5]。中藥的內(nèi)皮細胞保護作用部分是通過動員骨髓內(nèi)皮祖細胞修復損傷內(nèi)皮而達到的。有研究表明，三七總苷使試驗性2型糖尿病大鼠的血糖、血脂明顯降低。通過觀察其24 h尿量、內(nèi)生肌酐清除率和尿微量白蛋白降低并呈一定的劑量依賴關(guān)系，提示三七總苷能降低糖尿病大鼠早期腎小球高濾過，其對腎臟的保護作用說明該藥對糖尿病早期血管內(nèi)皮功能損傷具有預防保護作用。王濱等[6]通過動物實驗及體外細胞培養(yǎng)的研究表明，多種中藥可通過降血脂、抗氧化損傷、調(diào)節(jié)內(nèi)皮活性物質(zhì)分泌、平衡凝血與抗凝系統(tǒng)活性、抗細胞凋亡等方面，達到保護血管內(nèi)皮細胞功能。韓學杰[7]等采用高脂血清24h造成的體外培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡，運用痰瘀同治方保護損傷的內(nèi)皮細胞，用高脂血清損傷內(nèi)皮細胞，再給不同濃度中藥血清，觀察生化指標及細胞形態(tài)。結(jié)果表明，痰瘀同治方小、中劑量組明顯調(diào)節(jié)NO、ET、MDA、SOD，TNF含量，抑制細胞過度凋亡。對損傷的內(nèi)皮細胞有明顯的保護作用。

3 中醫(yī)干預對血管內(nèi)皮損傷后果的影響

糖尿病腎病基本病變在于腎小球血管和腎小球基質(zhì)中的葡萄糖胺聚糖濃度降低，導致血管內(nèi)皮和基底膜的通透性發(fā)生障礙，使白蛋白漏出，并可產(chǎn)生過多的胞外基質(zhì)蛋白，使腎小球基底膜增厚，最終發(fā)生腎小球硬化，導致腎功能衰竭。尿微量白蛋白是反映糖尿病患者早期腎損傷的一個非常靈敏的指標。Parving等[8]曾報道在未充分控制和新近發(fā)生嚴重高血壓的原發(fā)性高血壓患者中尿液微量白蛋白排出增加，待血壓控制后又能減少，認為白蛋白尿是高血壓早期腎損害的信號[9]。人體內(nèi)血循環(huán)中的β2-微量球蛋白可經(jīng)腎小球自由濾過，其中99.9%以上被近曲小管重吸收并分解，正常人血β2-微量球蛋白含量極微，成分和分泌量非常穩(wěn)定，正常尿中β2-微量球蛋白含量也甚微。當糖尿病引起腎臟早期受損，即進入早期糖尿病腎病，腎小球濾過功能下降，血β2-微量球蛋白升高。當影響到腎小管重吸收功能時，β2-微量球蛋白吸收減少，清除率降低，導致尿β2-微量球蛋白明顯升高。故尿微量白蛋白及血、尿β2-微量球蛋白都可作為診斷早期糖尿病腎病的敏感指標之一，也可作為診斷糖尿病血管損傷的指標。劉貽如[10]運用化瘀解毒瀉濁湯對84例糖尿病腎病患者隨機分組進行治療后檢測尿微量蛋白發(fā)現(xiàn)，具有化瘀解毒瀉濁作用的中藥方，能夠有效改善腎小球濾過率，改善腎臟微循環(huán)，從而有效保護腎功能，防止微量蛋白的丟失。李華等[11]對糖尿病各種并發(fā)癥均用滋陰活血治療取得療效。如對合并視網(wǎng)膜病變用補益肝腎、活血止血法，以杞菊地黃湯加炒槐花、三七粉、丹參等藥治療；糖尿病腎病用補腎活血、利水排濁法，以濟生腎氣丸加丹參等取效，合并冠心病以滋陰補腎、活血化瘀法，用六味地黃丸加瓜蔞、丹參、失笑散為基本方；合并神經(jīng)病變的肢體麻木等證用補腎活血、養(yǎng)氣舒筋法，以六味地黃丸加雞血藤、忍冬藤為基本方；肢痛加血竭、制乳香、制沒藥；合并腎盂腎炎擬養(yǎng)陰活血、清化濕熱法，用六味地黃湯合滋腎通關(guān)散加減。陳根成等[12]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者MA與冠心病之間有著密切關(guān)系，推測二者可能有著共同的發(fā)病基礎—內(nèi)皮功能障礙。文獻報道，氧自由基觸發(fā)的脂質(zhì)過氧化損傷反應通過損傷內(nèi)皮細胞對冠心病形成有重要作用。丘瑞香等[13]研究發(fā)現(xiàn)心脈通膠囊有良好抗脂質(zhì)過氧化作用，能提高血清超氧化物歧化酶活性，降低丙二醛含量，提高機體抗氧化能力，保護心肌免受缺血損傷。

4 痰瘀同治對糖尿病患者血管內(nèi)皮損傷后果的意義

糖尿病血管病變患者由于痰濁瘀血互結(jié)沉積于脈絡(血管)壁形成固定不移有形可循的脈絡瘕疵，血管壁增厚，管腔狹窄，血管閉阻，治療當以活血化瘀、化痰散結(jié)為主。因此，活血化痰既是治療糖尿病，又是預防糖尿病血管病變發(fā)生的基本治療法則[14]。如若辨證得當，立法組方無誤，可獲一般常法難以取得的效果[15]。糖尿病患者血管內(nèi)皮損傷可進一步導致全身微血管及大血管的病變，如常見的糖尿病腎損害，心肌損害，大血管損害等。糖尿病腎病是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，痰瘀同治法能夠有效改善和治療糖尿病腎病微血管的病變。彭培初[16]將糖尿病腎病患者80例隨機分為觀察組和對照組各40例，分別用清瀉通瘀方和科素亞治療，療程均為3個月，觀察兩組治療前后的24 h尿蛋白、尿白蛋白，發(fā)現(xiàn)總有效率觀察組為87.5%，對照組為25%；觀察組24 h尿蛋白、尿白蛋白治療后均有明顯改善(P<0.01，P<0.05)；對照組蛋白尿治療后有改善(P<0.05)。高彥彬等[17]針對糖尿病腎病早期氣陰兩虛、腎絡瘀滯的病機特點，采用活血通絡化痰療效的糖腎寧制劑嚴格按照隨機雙盲原則與洛汀新對照觀察，結(jié)果表明糖腎寧可明顯改善DN患者臨床癥狀，減少早期DN尿清蛋白，明顯優(yōu)于對照組；并可改善血液流變學，抑制血小板聚集，改善糖脂代謝。韓學杰等[18]觀察痰瘀同治方對實驗性動脈粥樣硬化家兔主動脈、心肌及內(nèi)皮細胞形態(tài)學的影響，采用高脂飼料制造家兔動脈粥樣硬化模型。再給痰瘀同治方大、中、小劑量治療，采用掃描電鏡、透射電鏡、熒光顯微鏡觀察各組主動脈及心肌變化。結(jié)果提示，痰瘀同治方有明顯減輕主動脈粥樣硬化及改善心肌缺血缺氧狀態(tài)。尹翠梅等[19]對118例已確診的糖尿病血管病變患者進行隨機分組治療觀察。發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰、化痰散結(jié)、活血化瘀能有效地改善糖尿病血管病變臨床體征，并能降低血糖、血脂、糖化血紅蛋白、血液流變學指標。曾玉等[20]應用清熱化痰，活血化瘀法配合西藥治療2型糖尿病48例與優(yōu)降糖治療30例對照觀察其血脂的變化，結(jié)果顯示，治療組的有效率為89.6%，對照組的有效率為66.6%。表明痰瘀同治法能夠有效改善糖尿病的血管損害。

5 結(jié)語

總之，糖尿病血管病變的發(fā)生發(fā)展機理受多種因素影響，至今仍沒有某一種學說能完全解釋其發(fā)病機理。但隨著研究的不斷深入，糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展機理一定會被進一步闡明，而痰瘀同治法將為防治糖尿病血管并發(fā)癥開啟新的切人點。綜上所述，尿微量白蛋白、血或尿β2-微球蛋白作為血管內(nèi)皮損傷標志和心、腦、腎等血管病變的預測因子。因此尿微量白蛋白，血、尿β2-微球蛋白的聯(lián)合檢測有助于早期發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的血管損害，簡化繁瑣的檢測。而中醫(yī)辨證論治產(chǎn)生的痰瘀同治方將可能通過祛痰活血來早期防治糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

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