何　勇　彭家志　李家明　趙永?！∈⑷照●R逢時(shí)

（安徽中醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院/安徽省現(xiàn)代中藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230031）お

摘 要：過氧化物酶體增殖因子活化受體（peroxisome proliferator activatived receptors，PPARs）是由配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族。PPAR的激活對(duì)調(diào)節(jié)體內(nèi)的多種代謝過程有重要的作用，被認(rèn)為是開發(fā)治療人類代謝綜合癥藥物的分子靶標(biāo)，也是目前藥學(xué)界研究的熱點(diǎn)。近年來嘗試突破傳統(tǒng)治療藥物的基本結(jié)構(gòu)，研制開發(fā)以PPARs為靶點(diǎn)的新型抗糖尿病藥物已成為藥物研究的一大熱點(diǎn)，就PPARs多重激動(dòng)劑用于治療糖尿病的概況作一綜述。

關(guān)鍵詞：過氧化物酶體增殖因子活化受體；糖尿?。淮x綜合癥

中圖分類號(hào)：R977.1+5文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1673-2197（2009）03-0129-03

過氧化物酶體增殖因子活化受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是核受體超家族成員，在控制脂肪的貯藏和分解代謝方面起著重要作用，PPAR存在3種亞型，即PPARα，PPARδ和PPARγ，通過結(jié)合特異的DNA序列來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。其中PPARα的激活可以刺激脂肪酸基因的表達(dá)和脂質(zhì)代謝，但對(duì)2型糖尿病的治療作用較弱。PPARγ的激活則可以提高胰島素敏感性，減少炎癥的發(fā)生，降低游離脂肪酸的脂質(zhì)濃度及降低血壓，但其對(duì)脂代謝紊亂的調(diào)節(jié)作用較弱，像噻唑烷二酮類藥物有肝臟毒性。最近的研究發(fā)現(xiàn)，PPARδ可以控制體重增加，增強(qiáng)身體耐力，提高胰島素敏感性，改善動(dòng)脈粥樣硬化。因此開發(fā)PPARα/PPARγ、PPARα/PPAR δ、PPARγ/PPARδ雙重激動(dòng)劑和PPARα/PPARγ/PPARδ三重激動(dòng)劑成為各國學(xué)者的研究熱點(diǎn)。

1 PPARα/γ雙重激動(dòng)劑

與單一的PPARα、PPARγ激動(dòng)劑相比，PPARα/γ雙重激動(dòng)劑可以集胰島素增敏作用與降低脂質(zhì)濃度兩優(yōu)點(diǎn)于一身，用于治療Ⅱ型糖尿病的高血糖及并發(fā)的心血管疾病。因此，研究PPARα/γ雙重激動(dòng)劑具有更好的開發(fā)潛力。Han等人發(fā)現(xiàn)α-酰基-β-苯丙酸類衍生物（1）^[1]，對(duì)PPARα、γ的表達(dá)EC50分別為19 nM、13 nM，藥效顯示在減少血糖和三酰甘油濃度與有劑量有關(guān)；Ye等合成一系列哌啶和脫氫哌啶羧酸衍生物，從構(gòu)效關(guān)系上看1， 3-氧苯基去氫哌啶、1， 4-氧苯基去氫哌啶和1， 3-氧苯基-β， γ-不飽和酸是成為PPARα/γ潛在雙重激動(dòng)劑重要部位，其中化合物（2）^[2]對(duì)人類PPARα、γ的表達(dá)EC50分別為0.01 μM、0.009 μM；IC50分別為0.861 μM、0.13 μM。另外Parmenon等人以4， 4-二甲基-1， 2， 3， 4-四氫喹啉為先導(dǎo)物合成了對(duì)PPARα作用較弱，對(duì)PPARγ不完全激動(dòng)的化合物（3）^[3]，又在其基礎(chǔ)上對(duì)羰基進(jìn)行改造，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)化合物(4)^[3]對(duì)人類PPARα、γ的表達(dá)分別為114 nM，7.85nM，對(duì)PPARγ的激動(dòng)程度達(dá)95%，具有PPARα/γ雙重激動(dòng)劑作用；從合成苯丙酸類衍生物（5-8）（4）^[4]中發(fā)現(xiàn)化合物乙烷基、乙炔基、乙烯基、胺基部分和PPARα和PPARγ基因選擇性粘合時(shí)，單鍵化合物能緩和的和聯(lián)結(jié)點(diǎn)結(jié)合在一起，導(dǎo)致5-甲基-2-苯基噁唑的空間立體基團(tuán)掉入疏水基空腔；使化合物（5）的向酸首基粘結(jié)部位移動(dòng)，這些化合物與這個(gè)靶點(diǎn)相互作用，由于殘基的不同和PPARα、PPARγ亞型很好的結(jié)合；其中化合物（5）對(duì)人類的PPARα、γ的表達(dá)IC50分別為185 nM，912 nM；EC50分別為140 nM、623 nM，并對(duì)人類PPARγ的激動(dòng)程度達(dá)到94%，其作用機(jī)制符合PPARα/γ雙重激動(dòng)劑的特點(diǎn)，具有成為預(yù)防和治療2 型糖尿病藥物的潛力。

2 PPARδ/γ雙重激動(dòng)劑

由于服用PPARγ激動(dòng)劑后引起體重增加等不良反應(yīng)，而PPARδ可以控制體重增加，增強(qiáng)身體耐力，因此在優(yōu)缺互補(bǔ)的基礎(chǔ)上，Qi等人發(fā)現(xiàn)化合物（9）對(duì)人類PPARδ/γ的IC50表達(dá)分別為5 nM、50 nM；而化合物（10）對(duì)人類PPARδ/γ的IC50表達(dá)分別為5 nM、39 nM；其中化合物（10）在Zucker diabetic fatty（ZDF）老鼠模型中研究發(fā)

現(xiàn)，與rosiglitazone相比，在相同劑量時(shí)，有顯著的降低血糖和減輕rosiglitazone引起體重增加的副作用^[5]，完全符合雙重激動(dòng)劑的特點(diǎn)；另外GONZALEZ^[6]發(fā)現(xiàn)化合物（11）具有PPARδ/γ雙重激動(dòng)劑的特點(diǎn)，且對(duì)人類的PPARδ（IC50=3nM）、PPARγ（IC50=35 nM）基因有高親和性，在細(xì)胞轉(zhuǎn)活試驗(yàn)中有潛在對(duì)抗活性，對(duì)ZDF雄鼠，在相同劑量（1 mg/kg）的情況下，化合物（11）在降低血糖和減少體重增加水平上優(yōu)于rosiglitazone，對(duì)ZDF雌鼠，化合物（11）在減少血糖和胰島素方面有顯著作用^[6]。

3 PPARα/δ激動(dòng)劑

鑒于PPARα和δ激動(dòng)劑各自作用的特點(diǎn)，發(fā)展具有PPARα/δ雙重激動(dòng)活性新藥已成為熱點(diǎn)的研究領(lǐng)域。該類激動(dòng)劑同時(shí)激活PPARα和PPARδ，理論上應(yīng)具有各單亞型激動(dòng)劑的互補(bǔ)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)避免和減少其存在的一些不良反應(yīng)。最近KASUGA等人^[7-8]發(fā)現(xiàn)化合物（12、13、14）對(duì)PPARα、PPARδ的表達(dá)分別為10 nM，12 nM、12 nM，23 nM、180 nM，700 nM；構(gòu)效關(guān)系表明化合物13（S）構(gòu)型活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于化合物14（R），而F原子在苯環(huán)位置的取代活性變化不大。Kasuga等人^[9]合成α－取代苯丙酸衍生物像化合物15、16、17，其中對(duì)對(duì)PPARα、PPARδ的表達(dá)分別為8.5 nM，120 nM、24 nM，66 nM、10 nM，40 nM，從構(gòu)效關(guān)系上看化合物（15）對(duì)PPARα表達(dá)明顯強(qiáng)于PPARδ，而化合物17（S）構(gòu)型活性高于消旋體，由此看出這類化合物的（S）構(gòu)型活性高于（R）構(gòu)型。

4 PPAR的三重激動(dòng)劑

Wang等^[10]報(bào)道，PPARδ可以緩解PPARγ對(duì)脂肪細(xì)胞分化的誘導(dǎo)，減少脂肪堆積，因此，PPARα、δ、γ三重激活劑既能提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，又可以通過調(diào)節(jié)自由脂肪酸、三酰甘油的含量來降低白色脂肪的沉積，可望具有減少心血管并發(fā)癥及不誘導(dǎo)肥胖等作用；蘭玉坤等人合成化合物（18）具有PPARα、δ、γ三重激活劑特點(diǎn)^[11]；另外CANTIN等人發(fā)現(xiàn)化合物（19）中的茚滿乙酸基團(tuán)是一個(gè)多用途的酸性首基，來自不同方向的尾基結(jié)合與不同的選擇性受體亞型產(chǎn)生PPAR激動(dòng)作用。最佳的尾部基團(tuán)使得化合物同時(shí)具有PPARδ、γ雙重激動(dòng)劑和PPARα、δ、γ三重激動(dòng)劑特點(diǎn)^[12]。周吉銀^[13]發(fā)現(xiàn)中藥毛茛科植物黃連中的小檗堿（20），在給大鼠腹腔注射鏈脲菌素（35 mg/kg） 2 周后，用高糖高脂飼料喂養(yǎng)14 周之后，連續(xù)16周分別每天拌食給予小檗堿（150、300 mg/kg）和羅格列酮（4 mg/kg）的治療能增加糖尿病大鼠視網(wǎng)膜的厚度，但視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)在各組間無差別，小檗堿（150、300 mg/kg）和羅格列酮（4 mg/kg）能明顯降低糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中PPAR蛋白表達(dá)，小檗堿（150、300 mg/kg）和非諾貝特（100 mg/kg）能顯著增加糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中PPARα和PPARδ的表達(dá)，小檗堿調(diào)控視網(wǎng)膜PPARα、δ、γ蛋白表達(dá)可能是其改善糖尿病視網(wǎng)膜病的機(jī)制之一，因此可能成為比羅格列酮和非諾貝特更有效地用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病的藥物。Kasuga通過研究表明化合物（21）中F原子在適當(dāng)?shù)奈恢每梢蕴岣吣壳氨奖犷怭PAR激動(dòng)劑的活性，其中化合物的（S）構(gòu)型對(duì)PPARα、PPARδ、PPARγ的表達(dá)IC50分別為12 nM，25 nM，38 nM遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于（R）構(gòu)型的200 nM，180 nM，160 nM^[14]。

5 展望

針對(duì)PPAR各個(gè)亞型的化合物結(jié)構(gòu)并非完全獨(dú)立，而是具有一定的相關(guān)性。隨著對(duì)PPAR及相關(guān)活性化合物構(gòu)效關(guān)系的深入研究，突破傳統(tǒng)的糖尿病治療藥物基本結(jié)構(gòu)的局限，在活性結(jié)構(gòu)優(yōu)化的基礎(chǔ)上，結(jié)合傳統(tǒng)中藥小分子化合物如小檗堿、白藜蘆醇，我們期望研究開發(fā)出更有效、更安全的治療代謝綜合征新藥，有望對(duì)代謝綜合征及其并發(fā)征的治療帶來深遠(yuǎn)的影響。

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（責(zé)任編輯：姜付平）