張文雙 沈敘莊 王 藝 陳 沅 黃 敏 曾其毅 魏京海 陸 權(quán) 王 剛 王曉紅 鄧 力 姚開虎 俞桑杰 楊永弘
抗菌藥物是兒童中使用最多的藥物之一[1],對(duì)感染性疾病的治療發(fā)揮了重要作用。但抗菌藥物的過度使用卻始終不能得到有效控制,已成為選擇耐藥菌的危險(xiǎn)因素?;趪?、地區(qū)和醫(yī)院等不同層面的研究證實(shí)抗菌藥物使用的數(shù)量與細(xì)菌耐藥率密切相關(guān)[2~7]。細(xì)菌耐藥已經(jīng)成為重要的公共衛(wèi)生安全問題。
藥物利用研究與細(xì)菌耐藥監(jiān)測同樣重要。1969年,WHO歐洲組織建立了藥物的解剖-治療-化學(xué)(ATC) 分級(jí)分類系統(tǒng),確定了限定日劑量(DDD)作為可比較的技術(shù)單位,并逐步完善了ATC/DDD 方法學(xué)[8],利用此方法進(jìn)行藥物利用研究不會(huì)受到藥品價(jià)格、包裝劑量以及藥物每日劑量不同的影響。在歐洲地區(qū)和美國利用此方法進(jìn)行了大規(guī)模的藥物利用研究[6,8~12]。在中國相關(guān)研究始于20世紀(jì)90年代,之后有大量文獻(xiàn)發(fā)表[13,14],其中針對(duì)兒童的藥物利用研究也有文獻(xiàn)報(bào)道[15,16],但均為單中心的數(shù)據(jù)分析,數(shù)據(jù)量較局限,提供的信息也相對(duì)較少。2004年10月,由中華人民共和國衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局和中國人民解放軍總后勤部衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布了《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[17](指導(dǎo)原則),期望對(duì)抗菌藥物的合理使用能起到良好的規(guī)范作用。
1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究以“十五”國家科技攻關(guān)計(jì)劃課題《兒科抗生素使用狀況和細(xì)菌耐藥監(jiān)測》研究為基本數(shù)據(jù)。以2004年為界限,建立指導(dǎo)原則頒布前中國五家三級(jí)甲等兒童醫(yī)院抗菌藥物用藥頻度(DDDs)的基線數(shù)據(jù),量化評(píng)估學(xué)習(xí)指導(dǎo)原則并采取了一系列的干預(yù)措施后抗菌藥物DDDs的變化。
1.2 研究醫(yī)院選擇 以“十五”國家科技攻關(guān)計(jì)劃課題《兒科抗生素使用狀況和細(xì)菌耐藥監(jiān)測》研究選擇的五家三級(jí)甲等兒童醫(yī)院[首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院(醫(yī)院B)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)院(醫(yī)院SA)、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(醫(yī)院SB)、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬重慶兒童醫(yī)院(醫(yī)院C)以及廣州醫(yī)學(xué)院附屬廣州兒童醫(yī)院(醫(yī)院G)]符合本研究設(shè)計(jì)的要求,主要體現(xiàn)在:①指導(dǎo)原則中定義的非限制使用、限制使用和特殊使用的抗菌藥物能在選擇醫(yī)院中被充分使用;②選擇醫(yī)院均建立了符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床微生物實(shí)驗(yàn)室,具有實(shí)驗(yàn)室內(nèi)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),接受實(shí)驗(yàn)室間質(zhì)量評(píng)價(jià)體系,也具有成熟的病原微生物檢測、培養(yǎng)、分離和鑒定技術(shù),具有規(guī)范的細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)方法;③選擇醫(yī)院具有健全的醫(yī)院感染控制委員會(huì)和藥事委員會(huì)負(fù)責(zé)指導(dǎo)原則的實(shí)施和監(jiān)控;④選擇醫(yī)院門診部和住院部藥品進(jìn)出均采用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)管理,可以提供完整的門診部和住院部藥品消耗數(shù)據(jù);⑤選擇醫(yī)院門診部與住院部??圃O(shè)置基本齊全。
1.3 分組設(shè)計(jì) 借鑒挪威的兒科藥物調(diào)查研究,藥物使用指南從最初頒布到具體施行,以及醫(yī)生接受并貫徹執(zhí)行需要一定時(shí)間的經(jīng)驗(yàn)[18],本研究以2002年1月至2004年12月數(shù)據(jù)為指導(dǎo)原則頒布前基線數(shù)據(jù),以2005年1月至2006年12月為指導(dǎo)原則實(shí)施后數(shù)據(jù)。
1.5 觀察指標(biāo)的定義
1.5.1 抗菌藥物消耗量定義 不同年份不同醫(yī)院全年門診部和住院部消耗的所有抗菌藥物,分別統(tǒng)計(jì)各種抗菌藥物的消耗量。
1.5.2 DDD的定義 DDD為達(dá)到主要治療目的用于成人的藥物平均維持日劑量。
1.5.3 門診與住院DDDs的定義 根據(jù)DDD計(jì)算出DDDs,門診患兒選用DDDs/100患兒-天作為DDDs評(píng)價(jià)指標(biāo),門診1次抗菌藥物處方以3 d的用量計(jì)算,計(jì)算公式:
DDDs/100患兒-天=
住院患兒選用DDDs/100住院日作為DDDs評(píng)價(jià)指標(biāo),計(jì)算公式:
DDDs/100住院日=
1.6 質(zhì)量控制
1.6.1 指導(dǎo)原則頒布后選擇醫(yī)院培訓(xùn)的情況 ①根據(jù)指導(dǎo)原則的要求,三級(jí)甲等兒童醫(yī)院需要結(jié)合本機(jī)構(gòu)實(shí)際情況制定抗菌藥物臨床應(yīng)用實(shí)施細(xì)則(實(shí)施細(xì)則),建立、健全、促進(jìn)、指導(dǎo)和監(jiān)督抗菌藥物臨床合理應(yīng)用的管理制度,并將抗菌藥物合理使用納入醫(yī)療質(zhì)量和綜合目標(biāo)管理考核體系。②建立和完善藥事管理委員會(huì)職責(zé),提供推薦藥物使用列表。③開展合理用藥培訓(xùn)與教育,督導(dǎo)臨床合理用藥工作;依據(jù)指導(dǎo)原則和實(shí)施細(xì)則,定期與不定期進(jìn)行監(jiān)督檢查,內(nèi)容包括:抗菌藥物使用情況調(diào)查分析,醫(yī)生、藥師與護(hù)理人員抗菌藥物知識(shí)調(diào)查以及本單位細(xì)菌耐藥趨勢分析等。④對(duì)于門診抗菌藥物的管理,重點(diǎn)集中在兒科最常見的兩種疾病(上呼吸道感染和腹瀉)的抗菌藥物使用。
1.6.2 研究數(shù)據(jù)測量的質(zhì)量控制 本研究主要針對(duì)藥品消耗數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析,由于藥物劑型、包裝劑量和藥品的有效含量不同,尤其是復(fù)方制劑類中要求計(jì)算各個(gè)成分的含量。因此,在整理數(shù)據(jù)時(shí),將藥品的通用名(商品名均換用與2005年版《中華人民共和國藥典》相一致的通用名)、生產(chǎn)廠家、劑型、規(guī)格、最小包裝單位和金額等均列出,便于核對(duì)數(shù)據(jù),特別要強(qiáng)調(diào)藥品消耗量統(tǒng)一用g或U計(jì)算。
1.6.3 可能偏倚的控制 ①本研究的數(shù)據(jù)來源于五家兒童醫(yī)院計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)的數(shù)據(jù)庫,包括門診部和住院部藥房的數(shù)據(jù)庫,涉及5年的抗菌藥物消耗情況,如果出現(xiàn)某一藥品用量過大或過少、藥品用量變化較大以及藥品突然停止使用等情況,需反復(fù)核對(duì)藥物劑型和用量,與各家醫(yī)院的負(fù)責(zé)人溝通、核實(shí),確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確和可靠。②分別對(duì)各選擇醫(yī)院的藥品消耗總量、門診部和住院部藥房的消耗量進(jìn)行整理、統(tǒng)計(jì)和核對(duì),為避免統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)偏差,對(duì)選擇醫(yī)院財(cái)務(wù)部門的藥品收入情況與藥品消耗量進(jìn)行比對(duì)。
1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)輸入Microsoft Excel表。各選擇醫(yī)院的藥品消耗數(shù)據(jù)統(tǒng)一由本文第一作者整理和統(tǒng)計(jì)處理。χ2檢驗(yàn)用于選擇醫(yī)院就診患兒年齡分布的比較。指導(dǎo)原則頒布前后DDDs比較采用一般線性模型。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
2.1 一般情況 本研究選擇醫(yī)院均為三級(jí)甲等醫(yī)院或醫(yī)學(xué)院校附屬醫(yī)院。分布在中國的北部、東部、南部和西南部。專科及病房設(shè)置基本相同,均設(shè)有住院部和門診部。住院部包括內(nèi)科病房、外科病房和重癥監(jiān)護(hù)病房。內(nèi)科病房包括呼吸、心血管、消化、血液、腎臟、內(nèi)分泌、風(fēng)濕病、感染、神經(jīng)以及新生兒病房。外科病房包括普通外科、骨科、泌尿外科、心血管外科、胸科、眼科和耳鼻喉科病房等。門診部分別設(shè)立相應(yīng)診室。本研究選擇醫(yī)院均較好地貫徹落實(shí)了指導(dǎo)原則,基本達(dá)到了設(shè)計(jì)中指導(dǎo)原則頒布后學(xué)習(xí)并采取了一系列干預(yù)措施的質(zhì)量控制要求。各醫(yī)院均收治<18周歲患兒,住院患兒男女比例為1.7∶1.0,年齡分布(占患兒總數(shù)):<1歲為40%,~2歲為20%,~5歲為17%,~12歲為19%,>12歲為4%。選擇醫(yī)院的概況見表1。
表1 五家兒童醫(yī)院2002至2006年概況
Tab 1 General information of five children′s hospitals from 2002 to 2006
HospitalBeds/nInpatients1)/thousandsHospitali?sation2/dOutpatients3)/thousandsB74220-3412.21090-1960SA3009-1110.0510-660SB33014-189.3530-1060C51122-347.7740-920G40018-238.01090-1400
Notes 1) total number of inpatients per year; 2) mean duration of hospitalisation; 3) total number of outpatients per year
2.2 抗菌藥物劑量的標(biāo)準(zhǔn)化 選擇醫(yī)院依據(jù)WHO ATC/DDD 2006年的標(biāo)準(zhǔn)有56種抗菌藥物,另有7種新藥根據(jù)《中華人民共和國藥典》2005年版臨床用藥須知以及藥物使用說明書推薦的常用劑量:環(huán)酯紅霉素1 g(口服);克林霉素磷酸酯1.2 g(注射用);呋布西林4 g (注射用);頭孢硫咪4 g(注射用);帕尼培南1 g(注射用);乙酰吉他霉素0.024 g(口服)和克林霉素棕櫚酸酯0.225 g(口服)。
2.3 指導(dǎo)原則頒布前后選擇醫(yī)院門診部抗菌藥物總體使用情況(圖1) 各選擇醫(yī)院DDDs差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.188,P=0.043),醫(yī)院SA的DDDs在指導(dǎo)原則頒布前居選擇醫(yī)院之首,頒布后較頒布前下降了42.7% ,醫(yī)院B指導(dǎo)原則頒布后DDDs較頒布前下降了11.1%。各選擇醫(yī)院DDDs的差距也呈逐年減少趨勢,2002至2006年DDDs最高與最低的差值(DDD/100患兒-天)分別為:醫(yī)院B 29.7、醫(yī)院SA 18.9、醫(yī)院SB 16.4、醫(yī)院C 12.6 和醫(yī)院G 15.4。
選擇醫(yī)院抗菌藥物使用最多的是大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類和青霉素類,頭孢菌素類總的DDDs在5年間變化不顯著。醫(yī)院SA和醫(yī)院C 在指導(dǎo)原則頒布后大環(huán)內(nèi)酯類的DDDs較頒布前分別下降了34.4%和47.1%。
圖1 選擇醫(yī)院門診部抗菌藥物使用情況
Fig 1 Outpatient antibiotic use in five children′s hospitals
Notes Before: before guideline was issued; After:after guideline was issued
2.4 選擇醫(yī)院指導(dǎo)原則頒布前后門診部不同分級(jí)抗菌藥物DDDs比較(表2) 根據(jù)指導(dǎo)原則特殊使用藥物不允許在門診部使用,選擇醫(yī)院門診部未見特殊使用藥物數(shù)據(jù)。選擇醫(yī)院非限制使用藥物平均DDDs指導(dǎo)原則頒布后(11.4)較頒布前(15.2)顯著降低,其中醫(yī)院B、SA和SB的下降趨勢較明顯,醫(yī)院C和G的變化趨勢不明顯;選擇醫(yī)院在指導(dǎo)原則頒布后(16.7)限制使用藥物平均DDDs較頒布前(18.7)降低趨勢不明顯,其中醫(yī)院SA的下降趨勢較明顯,余4家醫(yī)院變化趨勢不明顯。
2002至2006年,選擇醫(yī)院門診部非限制使用藥物單品種以乙酰吉他霉素、阿莫西林和阿莫西林/克拉維酸DDDs所占比例最高,指導(dǎo)原則頒布前后的最高單品種醫(yī)院B、SA和G無變化,僅醫(yī)院SB和C阿莫西林替代為阿莫西林/克拉維酸。選擇醫(yī)院門診部限制使用藥物單品種以阿奇霉素、頭孢克洛和頭孢他美酯DDDs所占比例最高,指導(dǎo)原則頒布前后的最高單品種醫(yī)院B和SA無變化,醫(yī)院SB阿奇霉素替代為頭孢克洛,醫(yī)院C頭孢克洛替換為頭孢他美酯,醫(yī)院G頭孢克洛替換為阿奇霉素(表3)。
表2 選擇醫(yī)院指導(dǎo)原則頒布前后門診部不同分級(jí)抗菌藥物使用情況(DDDs/100患兒-天)
Tab 2 Antibiotics use in outpatient departments of five children′s hospitals by 3 grades from 2002 to 2006(DDDs/100 patients-days)
HospitalDDDsofnon?restrictedantibioticsBeforeguidelinewasissued200220032004AverageAfterguidelindwasissued20052006AverageDDDsofrestrictedantibioticsBeforeguidelinewasissued200220032004AverageAfterguidelindwasissued20052006AverageB15.114.614.114.610.79.810.325.426.227.926.526.226.326.2SA20.513.110.814.86.04.35.127.831.928.729.519.021.220.1SB19.716.413.416.511.49.510.414.212.315.514.016.018.317.2C16.915.415.415.916.313.114.710.610.710.210.58.07.67.8G10.116.615.814.212.919.816.48.517.813.213.113.210.912.0Average16.515.213.915.211.511.311.417.319.819.118.716.516.816.7
表3 選擇醫(yī)院指導(dǎo)原則頒布前后門診部不同分級(jí)抗菌藥物最高單品種DDDs所占比例(%)
Tab 3 Proportions of the top used non-restricted and restricted antibiotics in outpatients of 5 children′s hospitals before and after the guideline was issued(%)
Hos?pitalNon?restrictedantibioticsBeforeAfterRestrictedantibioticsBeforeAfterBAcetylkita?samycin(12)Acetylkita?samycin(11)Azithromycin(28)Azithromycin(45)SAAmoxicillin(23)Amoxicillin(9)Azithromycin(32)Azithromycin(32)SBAmoxicillin(30)Amoxicillin/clavulan(13)Azithromycin(15)Cefaclor(22)CAmoxicillin(24)Amoxicillin/clavulan(24)Cefaclor(10)Cefetametpivoxil(10)GAmoxicillin/clavulan(29)Amoxicillin/clavulan(53)Cefaclor(9)Azithromycin(10)
2.5 選擇醫(yī)院指導(dǎo)原則頒布前后住院部抗菌藥物使用總體情況(圖2) 2002至2006年五家兒童醫(yī)院總的抗菌藥物DDDs(DDDs/100住院日)分別為:醫(yī)院B 68.2、醫(yī)院SA 58.4、醫(yī)院SB 65.8、醫(yī)院C 65.6和醫(yī)院G 49.9。2005年DDDs與2002至2004年比較變化不顯著,2006年DDDs較前4年下降了22.6%。醫(yī)院G的DDDs相對(duì)較高,醫(yī)院B的DDDs相對(duì)較低,DDDs差距呈逐年降低趨勢;2002至2006年DDDs的最高和最低差值(DDDs/100住院日)分別為醫(yī)院B 64.2、醫(yī)院SA 46.6、醫(yī)院SB 42.1、醫(yī)院C 36.6 和醫(yī)院G 30.0。住院部頭孢菌素類的DDDs 較高且5年間變化趨勢不大,醫(yī)院SA、G和C 青霉素類的DDDs較高。
2.6 選擇醫(yī)院指導(dǎo)原則頒布前后住院部不同分級(jí)抗菌藥物DDDs比較(表4) 選擇醫(yī)院非限制使用藥物指導(dǎo)原則頒布后平均DDDs(DDDs/100住院日)(22.7)較頒布前(34.0)有顯著降低趨勢,其中醫(yī)院SA下降趨勢明顯,余4家醫(yī)院亦有不同程度的降低。選擇醫(yī)院限制使用藥物指導(dǎo)原則頒布后平均DDDs(33.3)較頒布前(33.7)變化不明顯,五家醫(yī)院各有升降。特殊使用藥物平均DDDs(2.0)較頒布前(1.6)變化不明顯,五家醫(yī)院各有升降。
圖2 選擇醫(yī)院住院部抗菌藥物使用情況
Fig 2 Inpatient antibiotic use in 5 children′s hospitals
Notes Before: before guideline was issued; After:after guideline was issued
2002至2006年,選擇醫(yī)院住院部非限制使用藥物單品種以青霉素類(青霉素、阿莫西林和阿莫西林/克拉維酸)、第一和第二代頭孢菌素(頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢替安)DDDs所占比例最高,指導(dǎo)原則頒布前后的最高單品種醫(yī)院SA、SB、C和G變化不大,均在同一類或同一代抗菌藥物中變化;醫(yī)院B由青霉素替換為頭孢替安。指導(dǎo)原則頒布前,限制使用藥物單品種以第三代頭孢菌素為主(頭孢曲松、頭孢哌酮),指導(dǎo)原則頒布后以第二代頭孢菌素(頭孢呋辛)為主。指導(dǎo)原則頒布前,特殊使用藥物中以第四代頭孢菌素(頭孢吡肟)和碳青霉烯類為主,指導(dǎo)原則頒布后以第四代頭孢菌素(頭孢吡肟)為主(表5)。
表5 選擇醫(yī)院指導(dǎo)原則頒布前后住院部不同分級(jí)抗菌藥物最高單品種DDDs所占比例(%)
Tab 5 Proportions of the top used antibiotics in inpatients by different grade of 5 children′s hospitals before and after the guideline was issued(%)
Hos?pi?talNon?restrictedantibioticsBeforeAfterRestrictedantibioticsBeforeAfterSpecialantibioticsBeforeAfterBPenicillin(7)Cefotiam(9)Ceftriaxone(19)Cefuroxime(21)Vancomycin(3)Cefepime(2)SAAmoxicillin/clavulan(28)Amoxicillin/clavulan(29)Cefoperazone(12)Cefuroxime(11)Cefepime(1)Cefepime(2)SBCefazolin(16)Cephradine(15)Azithromycin(12)Cefaclor(10)Panipenem(2)Panipenem(3)CPenicillin(20)Amoxicillin/clavulan(12)Ceftriaxone(12)Cefuroxime(13)Imipenem(0.2)Cefepime(1)GAmoxicillin(27)Amoxicillin/clavulan(20)Amoxicillin/clavulan(10)Azithromycin(12)Cefepime(2)Cefepime(1)
3.1 可能存在的偏倚分析 本研究分析了指導(dǎo)原則頒布前后五家兒童醫(yī)院門診部和住院部抗菌藥物DDDs的變化趨勢,數(shù)據(jù)量龐大,因此在研究實(shí)施時(shí)、數(shù)據(jù)測量時(shí)和數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)時(shí)進(jìn)行了偏倚的質(zhì)量控制,特別是對(duì)藥品消耗量與銷售金額的比對(duì),最大限度的保障了各醫(yī)院總體數(shù)據(jù)偏倚;但五家三級(jí)甲等兒童醫(yī)院所使用的抗生素品種有所不同,可能對(duì)DDDs排序結(jié)果有所影響;本研究選擇五家規(guī)模較大的三級(jí)甲等兒童醫(yī)院作為實(shí)施點(diǎn),研究結(jié)果尚不能反映中國兒科抗菌藥物使用的整體情況,原因在于未納入其他別的三級(jí)兒童醫(yī)院數(shù)據(jù),選擇的三級(jí)甲等兒童醫(yī)院也非隨機(jī)產(chǎn)生,存在選擇性偏倚。
3.2 DDD的確定 ATC/DDD方法在藥物利用研究中應(yīng)用最為廣泛,但由于DDD確定的藥物劑量為成人平均日劑量,兒童各年齡段體格發(fā)育相差懸殊,兒科臨床實(shí)際應(yīng)用的藥物劑量是根據(jù)體重或體表面積計(jì)算的,使得DDD在兒童中的應(yīng)用爭議很大。有學(xué)者提出這樣的做法可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果偏差[20]。有作者[21]以患兒的平均體重來校正成人的DDD用于藥物利用研究,梁荊芬等[15]以6歲(體重20 kg)為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算DDD,也未必合理。
實(shí)際上DDD只是藥物利用研究中用于比較不同研究結(jié)果的技術(shù)性測量單位,不是推薦給臨床的實(shí)用劑量,在成人中的應(yīng)用具局限性,如存在用藥個(gè)體差異、聯(lián)合用藥以及患者的不依從性等問題。Palcevski等[22]曾對(duì)克羅地亞和俄羅斯病房結(jié)構(gòu)和床位數(shù)相似的兩家兒童醫(yī)院住院患兒抗生素用藥進(jìn)行調(diào)查,采用的是成人的DDD指標(biāo)。國外還有多篇將成人DDD用于兒童研究的報(bào)道[14,23]。本研究選擇醫(yī)院基本情況相似(表1),患兒的年齡分布相似,在研究期間選擇醫(yī)院的DDDs具可比性,能很好地反映出不同年份、不同種類的藥物使用趨勢,應(yīng)用成人的DDD是個(gè)簡單可行的辦法。
3.3 門診部抗菌藥物使用調(diào)查 本研究門診部抗菌藥物調(diào)查結(jié)果顯示指導(dǎo)原則頒布后2家醫(yī)院的抗菌藥物使用有所減少。醫(yī)院間DDDs的差距縮小。很多國家實(shí)施干預(yù)后都取得了較好的效果[24~26]。1994年,瑞典開展的全國合理應(yīng)用抗微生物藥物以及耐藥性監(jiān)測項(xiàng)目,在施行的第1年重點(diǎn)就是監(jiān)控兒科呼吸道感染抗生素的使用[24],項(xiàng)目實(shí)施3年后抗生素處方減少22%,兒童抗生素處方減少38%。本研究各選擇醫(yī)院對(duì)門診上呼吸道感染和腹瀉患兒重點(diǎn)監(jiān)控,指導(dǎo)原則頒布后4家醫(yī)院門診部非限制使用藥物DDDs減少,其中2家醫(yī)院的限制使用藥物DDDs也有所減少。非限制使用藥物減少提示可能不必要的用藥得到了一定的控制;限制使用藥物DDDs的下降,表明指導(dǎo)原則的分級(jí)管理起到了一定的制約作用。效果最顯著的是醫(yī)院SA,曾是五家醫(yī)院中抗菌藥物DDDs最高的醫(yī)院,指導(dǎo)原則頒布后DDDs下降了42.7%,非限制和限制使用藥物DDDs均有減少。提示,指導(dǎo)原則的實(shí)施對(duì)門診部抗菌藥物的使用起到了監(jiān)控和約束作用,不必要的抗菌藥物和高級(jí)別的抗菌藥物使用得到了一定的控制。
盡管指導(dǎo)原則的實(shí)施對(duì)門診部抗菌藥物總的DDDs有所控制,窄譜抗菌藥物使用減少,而廣譜抗菌藥物使用在增加,令人擔(dān)憂。大環(huán)內(nèi)酯類中的阿奇霉素使用最多,表明在三級(jí)甲等兒童醫(yī)院限制使用的藥物可能還存在一些特殊性或難以解釋的原因。
3.4 住院部抗菌藥物使用調(diào)查 選擇醫(yī)院住院部抗菌藥物總的DDDs 2002至2006年在68.2~49.9 DDD/100住院日,高于克羅地亞兒童抗菌藥物DDDs(28.96 DDD/100住院日),更遠(yuǎn)高于俄羅斯兒童的相關(guān)數(shù)據(jù) (8.3 DDD/100住院日)[22]。
本研究首次在中國進(jìn)行的多中心、大規(guī)模的兒童抗菌藥物使用的調(diào)查。2004年10月頒布實(shí)施指導(dǎo)原則,2005年抗菌藥物的DDDs并沒有明顯變化,2006年才出現(xiàn)顯著性下降,五家醫(yī)院總的DDDs下降了22.6%。在挪威的兒科藥物調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)了類似情況,在抗菌藥物使用指南應(yīng)用后2年才出現(xiàn)DDDs的下降,藥物指南從最初的頒布到具體實(shí)施以及醫(yī)生接受并貫徹執(zhí)行需要一定的時(shí)間[18]。
本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)住院部非限制使用的抗菌藥物DDDs在2006年有所下降,限制使用藥物無顯著變化,但其中3家醫(yī)院在指導(dǎo)原則頒布后DDDs最高的單品種由第三代頭孢菌素中的頭孢曲松、頭孢哌酮替換為第二代頭孢菌素的頭孢呋辛,提示藥物分級(jí)管理起到了一定的制約作用。
歐洲的大規(guī)模用藥調(diào)查顯示抗菌藥物的使用存在著明顯的地區(qū)差異,呈自北向南逐漸增多趨勢[5,10,27]。本研究選擇醫(yī)院的DDDs也出現(xiàn)了地區(qū)性差別, 位于北方地區(qū)的醫(yī)院B平均住院日最長,總的DDDs最低。但對(duì)這一趨勢的解釋存在一定的局限,選擇醫(yī)院南北分布不是以分層隨機(jī)抽樣產(chǎn)生的。通常情況,醫(yī)院的周轉(zhuǎn)率高,抗菌藥物的消耗也大,部分原因是大部分患兒在入院的前幾天應(yīng)用抗菌藥物較多[5]。其他造成醫(yī)院用藥差別的原因可能與社會(huì)文化差異、疾病譜不同有關(guān),還存在指導(dǎo)原則執(zhí)行力度不同以及各地醫(yī)生處方習(xí)慣不同等因素。
3.5 本研究的不足之處和局限性 ①對(duì)于門診部用藥沒有考慮患兒的依從性;藥房數(shù)據(jù)只是用藥的總體消耗情況,不能提供關(guān)于用藥指征、療程以及聯(lián)合用藥等詳細(xì)的信息。②僅觀察了指導(dǎo)原則頒布后2年的抗菌藥物使用情況,未能連續(xù)收集指導(dǎo)原則頒布后的數(shù)年數(shù)據(jù),對(duì)于指導(dǎo)原則促進(jìn)合理用藥的長期作用尚無法評(píng)估。③ATC/DDD方法原本用于成人相關(guān)研究,兒童用藥與成人有其特殊性,適用于兒童的ATC/DDD目前尚無公認(rèn)的計(jì)算公式。本研究所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)僅供參考。
3.6 結(jié)論 中國五家兒童醫(yī)院抗菌藥物DDDs高于克羅地亞、俄羅斯等國的相關(guān)數(shù)據(jù),五家兒童醫(yī)院在抗菌藥物使用上各有特點(diǎn)。指導(dǎo)原則實(shí)施后抗菌藥物的DDDs呈降低趨勢,醫(yī)院間DDDs差距縮小,提示指導(dǎo)原則的頒布對(duì)抗菌藥物的使用起到了指導(dǎo)和制約作用。抗菌藥物使用監(jiān)控的長期效果還有待各項(xiàng)措施的切實(shí)執(zhí)行和進(jìn)一步完善。本研究結(jié)論是基于五家三家甲等兒童醫(yī)院的數(shù)據(jù),相比較而言,在貫徹落實(shí)指導(dǎo)原則,這五家醫(yī)院可能是最好的,可能本研究所得出的兒童DDDs數(shù)據(jù)存在高估了中國兒童抗菌藥物的狀況。
[1]Bonati M. Epidemiologic evaluation of drug use in children. J Clin Pharmacol, 1994,34(4): 300-305
[2]Loeffler JM, Garbino J, Lew D, et al. Antibiotic consumption, bacterial resistance and their correlation in a Swiss university hospital and its adult intensive care units. Scand J Infect Dis, 2003,35(11-12): 843-850
[3]Frank U, Kleissle EM, Daschner FD, et al. Multicentre study of antimicrobial resistance and antibiotic consumption among 6,780 patients with bloodstream infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2006, 25(12): 815-817
[4]Bergman M, Huikko S, Huovinen P, et al. Macrolide and azithromycin use are linked to increased macrolide resistance in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother, 2006,50(11):3646- 3650
[5]Westh H, Zinn CS, Rosdahl VT. An international multicenter study of antimicrobial consumption and resistance in Staphylococcus aureus isolates from 15 hospitals in 14 countries. Microb Drug Resist, 2004, 10(2):169-176
[6]Goossens H, Ferech M, Vander Stichele R, et al. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistance: a cross-national database study. Lancet, 2005,365(9459):579-587
[7]Mera RM, Miller LA, White A. Antibacterial use and Streptococcus pneumoniae penicillin resistance: A temporal relationship model. Microb Drug Resist, 2006,12(3): 158-163
[8]Bergman U. The history of the Drug Utilization Research Group in Europe. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006,15(2): 95-98
[9]Vander Stichele RH, Elseviers MM, Ferech M, et al. Hospital consumption of antibiotics in 15 European countries: results of the ESAC Retrospective Data Collection (1997-2002). J Antimicrob Chemother, 2006, 58(4):159-167
[10]Elseviers MM, Ferech M, Vander Stichele RH, et al. Antibiotic use in ambulatory care in Europe (ESAC data 1997-2002): trends, regional differences and seasonal fluctuations. Pharmacoepidemiol Drug Safety, 2007, 16(1):115-123
[11]Madsen H, Andersen M, Hallas J. Drug prescribing among Danish children: a population-based study. Eur J Clin Pharmacol, 2001, 57(2): 159-165
[12]Goossens H, Ferech M, Coenen S, et al. Comparison of outpatient systemic antibacterial use in 2004 in the United States and 27 European countries. Clin Infect Dis, 2007, 44(8): 1091-1095
[13]Zou H(鄒豪), Shao YF, Zhu CJ, et al.The principle and utilization of sequential analysis of DDD system of drug in hospitals. Journal of Chinese Pharmacy(中國藥房),1996,7(5):215-217
[14]Sun HJ(孫華君), Hu JH, Yao HL, et al. Quantitative evaluation of domestic literature on drug utilization in recent five years.Chinese Journal of Pharmacoepidemiology(藥物流行病學(xué)雜志),2004,13(2):81-83
[15]Liang JF(梁荊芬), Zheng Q.1997年和1998年我院抗感染藥物應(yīng)用分析.Chinese Pharmaceuticals(中國藥業(yè)),2000, 9(3):44-45
[16]Tang YS(唐延松).我院兒科患者抗菌藥物應(yīng)用分析. Chinese Pharmaceuticals(中國藥業(yè)),2006,15(4):44-45
[17]抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則. 中華人民共和國衛(wèi)生部公報(bào),2004,10
[18]Berild D, Ringertz SH, Aabyholm G, et al. Impact of an antibiotic policy on antibiotic use in a paediatric department. Individual based follow-up shows that antibiotics were chosen according to diagnoses and bacterial findings. Int J Antimicrob Agents, 2002, 20(5):333-338
[19]World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology. Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification system: guidelines for ATC classification and DDD assignment. Available at: http://www.whocc.no/atcddd/
[20]Natsch S, Hekster YA, de Jong R, et al. Application of the ATC/DDD methodology to monitor antibiotic drug use. Eur J Clin Microbiol Infect Dis,1998, 17(1):20-24
[21]Antachopoulos C. Development of a paediatric daily defined dose system for the measurement of antibiotic consumption in paediatric units. 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2004
[22]Palcevski G, Ahel V, Vlahovic-Palcevski V, et al. Antibiotic use profile at paediatric clinics in two transitional countries. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2004,13(3):181-185
[23]Melander E, Nissen A, Henricson K, et al. Utilisation of antibiotics in young children: opposite relationships to adult educational levels in Danish and Swedish counties. Eur J Clin Pharmacol, 2003, 59(4): 331-335
[24]Mostad S, Cars O. Major change in the use of antibiotics following a national programme: Swedish Strategic Programme for the Rational Use of Antimicrobial Agents and Surveillance of Resistance (STRAMA). Scand J Infect Dis, 1999, 31(2):191-195
[25]Hogberg L, Oke T, Geli P, et al. Reduction in outpatient antibiotic sales for pre-school children: interrupted time series analysis of weekly antibiotic sales data in Sweden 1992-2002. J Antimicrob Chemother, 2005, 56(1):208-215
[26]Sáez-Llorens X, Castrejón de Wong MM, Castano E, et al. Impact of an antibiotic restriction policy on hospital expenditures and bacterial susceptibilities: a lesson from a pediatric institution in a developing country. Pediatr Infect Dis J, 2000, 19(3):200-206
[27]Kern WV, de With K, Nink K, et al. Regional variation in outpatient antibiotic prescribing in Germany. Infection, 2006, 34(5): 269-273