朱 慧， 羅心平， 王麗潔， 施海明， 范維琥， 戴瑞鴻

(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科，上海200131)

1 資料與方法

1.1 對(duì)象 從2006年1月至2009年3月來華山醫(yī)院心內(nèi)科門診及病房就診或住院的冠心病患者中，入選經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診的穩(wěn)定型心絞痛患者44例。排除急性冠脈綜合征、控制不佳的3級(jí)高血壓、心功能NYHA IV級(jí)、肝腎或造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者。麝香保心丸組為長期口服麝香保心丸3～6丸/日至少12月的患者22例，其中男19例，女3例，年齡為55～84歲，平均(68.9±7.9)歲;對(duì)照組為不服麝香保心丸的患者22例，其中男19例，女3例，年齡為54～84歲，平均(70.3±7.5)歲。兩組均按照美國心臟病協(xié)會(huì)、美國心臟學(xué)會(huì)和歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ACC/AHA/ESC)2006年冠心病指南進(jìn)行抗血小板、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物、調(diào)脂、抗缺血等冠心病常規(guī)治療，且均不服用其他抗缺血中成藥。組間患者在年齡分布、性別構(gòu)成、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、藥物過敏史、血壓、合并疾病、常規(guī)藥物治療、血糖血脂等方面可比性良好(P＞0.05)。

1.2 方法 本研究為回顧性研究。兩組患者均進(jìn)行病史采集，記錄一般情況、合并疾病、用藥情況等，麝香保心丸組記錄麝香保心丸服用劑量、藥物不良反應(yīng)、開始長期服用該藥前一月內(nèi)血常規(guī)、肝腎功能及服藥一年以上血常規(guī)、肝腎功能檢查結(jié)果;對(duì)照組記錄冠心病常規(guī)治療過程中兩次血常規(guī)、肝腎功能結(jié)果，兩次檢查間隔一年以上。對(duì)照組所有檢查均為無癥狀常規(guī)隨訪時(shí)檢查結(jié)果，發(fā)熱、感染、肝腎功能受損等急性病程時(shí)檢查結(jié)果不予采用。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 Excel 2002建立數(shù)據(jù)庫，使用stata8.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料各組間率或比例的比較采用Pearson卡方檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組之間采用t檢驗(yàn)(兩組方差齊)或t′檢驗(yàn)(兩組方差不齊);不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)表示，兩組間的檢驗(yàn)采用Wilcoxon檢驗(yàn)。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 用藥情況 麝香保心丸組所有患者至少服用麝香保心丸3～6丸/日12月(累積劑量1 095丸)，服藥最多的患者服用麝香保心丸6～8丸/日5年(累積劑量約12 775丸)，服藥時(shí)間中位數(shù)為18月，服藥累積劑量中位數(shù)為2 190丸。

2.2 藥物不良反應(yīng)情況 治療過程中，麝香保心丸組觀察到1例可能與服藥相關(guān)的不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.5%。1例患者在2丸/次，3次/日口服麝香保心丸1月后出現(xiàn)輕度胃部不適，可耐受，未予停藥，1月后自感胃部不適緩解。未觀察到惡心、明顯心率下降、蕁麻疹以及其他不良反應(yīng)。無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。另觀察到1例麝香保心丸組患者服藥過程中出現(xiàn)肝功能受損，經(jīng)分析考慮與服用麝香保心丸無明顯關(guān)聯(lián):1例患者在服用麝香保心丸3～6丸/日第7月時(shí)因眩暈兩次在中醫(yī)醫(yī)院住院治療，使用丹紅注射液、生脈注射液和口服中藥煎劑(具體組分不詳)。期間出現(xiàn)肝功能異常，ALT 768U/L，逐于我院消化科住院診療，經(jīng)檢查考慮濫服中藥湯劑致藥物性肝損，經(jīng)保肝治療后肝功能有所好轉(zhuǎn)，ALT 197U/L，逐出院。第10月時(shí)因前次住院期間發(fā)現(xiàn)AFP升高納差再次入院，經(jīng)保肝抑酸保護(hù)胃黏膜等治療，出院時(shí)ALT 65U/L，出院后繼續(xù)服用麝香保心丸，肝功能正常。結(jié)合病史，尚無依據(jù)說明事件與服用麝香保心丸有關(guān)。

2.3 治療前后血常規(guī)、肝腎功能比較 在麝香保心丸組患者長期口服麝香保心丸前，兩組患者血常規(guī)(紅細(xì)胞RBC、白細(xì)胞WBC、血小板PLT)、肝腎功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、尿素氮Bun、肌酐Scr)經(jīng)兩組t檢驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)基線水平無明顯差異(P＞0.05);予麝香保心丸長期口服1年以上，兩組患者上述各項(xiàng)指標(biāo)分別經(jīng)兩組t檢驗(yàn)無明顯差異(P＞0.05)。組內(nèi)比較，麝香保心丸組患者在服用麝香保心丸大于1年后與治療前對(duì)比，血常規(guī)、肝腎功能各項(xiàng)指標(biāo)分別經(jīng)兩組t檢驗(yàn)無明顯差異(P＞0.05);對(duì)照組上述指標(biāo)前后比較亦無明顯差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血常規(guī)、肝腎功能各項(xiàng)指標(biāo)比較

3 討論

麝香保心丸脫胎自宋代著名方書《太平惠民和劑局方》“治卒心痛”的首選良藥蘇合香丸，歷經(jīng)冠心蘇合丸、蘇冰滴丸、人參蘇合丸近十年摸索最終定方［1］。該藥由人工麝香、蘇和香脂、蟾酥、人工牛黃、人參提取物、肉桂、合成冰片七味中藥固定組分和劑量組成。根據(jù)中藥藥典及文獻(xiàn)報(bào)道［2-3］，各藥材都有一些不良反應(yīng)。作為成分復(fù)雜的中成藥，組分間復(fù)雜的相互作用亦可能產(chǎn)生其他毒副作用。目前麝香保心丸長期口服在冠心病治療中的地位屬于輔助用藥，中西藥合用增加了不同藥物之間相互作用和反應(yīng)的機(jī)會(huì)，如復(fù)方丹參注射液與右旋糖酐配伍用藥可出現(xiàn)過敏性休克［4］，麝香保心丸亦存在類似的潛在風(fēng)險(xiǎn)。上述不良反應(yīng)可出現(xiàn)在急救含服時(shí)，當(dāng)服藥模式拓展至長期口服，這些不良反應(yīng)將被更容易地觀察到。此外，服藥模式的改變帶來了最嚴(yán)峻的問題——藥物蓄積對(duì)肝腎功能的影響。

薈萃分析［5］19份臨床研究(用藥＜3月)，共計(jì)1998例臨床病例，麝香保心丸主要不良反應(yīng)為:輕度上腹不適、惡心，發(fā)生率2.1%;唇舌麻木感發(fā)生率1.3%;偶有心率下降、蕁麻疹、頭痛不適。梁韶春［6］等對(duì)平均每日服1次麝香保心丸持續(xù)7年以上的53例患者回顧性調(diào)查，并進(jìn)行心電圖、心超、腦血流、腦CT、腎功能和尿常規(guī)6項(xiàng)檢查，與對(duì)照組單純擴(kuò)冠抗凝治療比較，提示麝香保心丸對(duì)冠心病、心腦腎保護(hù)作用，副作用極少，無水電解質(zhì)、酸堿失衡和內(nèi)臟損害。曾群英［7］等對(duì)77例服用麝香保心丸(2丸/日，3次/日)1年的急性冠脈綜合征患者進(jìn)行隨訪，麝香保心丸組不良反應(yīng)為:唇舌麻 4例(5.2%)，胃部不適 3例(3.9%)，頭痛 2例(2.6%);對(duì)照組肢體麻木3例(3.9%)，胃痛2例(2.6%)，頭痛3例(3.9%)。王麗潔［8］等進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)200例冠心病患者(麝香保心丸組100例2丸/日，3次/日持續(xù)12月口服，對(duì)照組100例允許臨時(shí)含服)進(jìn)行隨訪，麝香保心丸不良反應(yīng)為口腔局部不能耐受2例，胃部不適1例，治療前后及兩組間比較，血常規(guī)、肝腎功能無異常影響。

本研究對(duì)22例長期服用麝香保心丸至少3～6丸/日12月(12～60月，服藥中位時(shí)間18月)，中位累積劑量2 190丸(1 095丸～12 775丸)的冠心病患者進(jìn)行回顧性研究，不良反應(yīng)為輕度胃部不適1例(4.5%)，與以往的文獻(xiàn)報(bào)道類似，發(fā)生率略高則因病例數(shù)較少所致。該不良反應(yīng)考慮為冰片對(duì)胃腸道的刺激作用。該例患者在最初服用時(shí)發(fā)生，未予停藥或減藥，亦未加用胃黏膜保護(hù)劑等藥物，可繼續(xù)耐受6丸/日的劑量長期口服，之后未再出現(xiàn)胃部不適主訴。本研究尚觀察到1例患者服藥過程中出現(xiàn)肝功能受損。既往研究未見肝功能受損的報(bào)道。該患者在長期服用麝香保心丸3～6丸7月時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能受損，此前兩次在中醫(yī)醫(yī)院住院治療，曾使用多種中成藥及中藥煎劑。停止使用所有中成藥及中藥后患者肝功能逐漸恢復(fù)正常。之后繼續(xù)服用麝香保心丸3～6丸/日1年，均未發(fā)現(xiàn)肝功能受損。盡管該不良事件出現(xiàn)時(shí)間與用藥時(shí)間吻合，但該不良事件未見于麝香保心丸的已知不良反應(yīng)，發(fā)生前尚有其他可疑藥物應(yīng)用史，再次服用麝香保心丸后未再出現(xiàn)，目前尚無依據(jù)提示長期服用麝香保心丸可引起肝功能受損。值得注意的是，由于藥物間復(fù)雜的相互作用，尚無法排除該患者使用的多種中成藥及中藥煎劑與麝香保心丸聯(lián)合使用后由藥物相互作用導(dǎo)致不良事件發(fā)生。本研究比較了服藥至少1年前后血常規(guī)、肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，未發(fā)現(xiàn)長期服用麝香保心丸對(duì)此有不良影響。

本研究兼顧了長期服用麝香保心丸的短時(shí)服藥劑量與累積服藥劑量，結(jié)果提示:長期服用麝香保心丸不良反應(yīng)輕微可耐受，目前無依據(jù)提示長期用藥對(duì)肝腎功能造成影響。

［1］戴瑞鴻.我與麝香保心丸［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000，20(3):243-244.

［2］王浴生.中藥藥理與臨床［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，1983:1258-1276.

［3］薛開先.關(guān)于蟾酥的實(shí)驗(yàn)研究與臨床應(yīng)用綜述［J］.新醫(yī)藥學(xué)雜志，1974，1:39-44.

［4］徐春麗，孫 怡，丁麗萍，等.復(fù)方丹參與低分子右旋糖酐混合靜脈滴注致嚴(yán)重 ADR分析［J］.中國藥物濫用防治雜志，2008，14(6):361.

［5］羅心平，施海明，范維琥，等.麝香保心丸的基礎(chǔ)與臨床［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2002，22(9):718-720.

［6］梁韶春，張奇志，胡錦華，等.長期使用麝香保心丸對(duì)心腦腎保護(hù)作用及安全性研究［J］.中成藥，2004，26(S1):78.

［7］曾群英，王禮春，高修仁，等.急性冠脈綜合征早期輔助應(yīng)用麝香保心丸治療的作用及安全性臨床研究［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2003，1(4):221-223.

［8］王麗潔，羅心平，王 涌，等.冠心病患者長期應(yīng)用麝香保心丸的臨床耐受性與安全性研究［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志.2008，28(5):399-401.