楊文成 董有海

·綜述·

人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的研究進(jìn)展

楊文成 董有海

2 hUCMSC的分離和培養(yǎng)

胞外基質(zhì)中某些生長(zhǎng)因子的釋放和細(xì)胞對(duì)胞外基質(zhì)中生長(zhǎng)因子的敏感性；但持續(xù)的低強(qiáng)度超聲波卻會(huì)降低細(xì)胞的增殖能力[9]。

3 hUCMSC的一般生物學(xué)特性

3.1 hUCMSC的細(xì)胞形態(tài)

培養(yǎng)的24 h內(nèi)即可觀察到貼壁的成纖維樣細(xì)胞，多呈梭形，也可見(jiàn)到多角形細(xì)胞[10]；傳代后的細(xì)胞為形態(tài)相對(duì)均一的梭形，呈平行排列或旋渦狀排列生長(zhǎng)。透鏡電鏡觀察顯示，hUCMSC核大，呈圓形或橢圓形，位于胞漿的中央，核仁明顯，常染色質(zhì)多，異染色質(zhì)少，胞漿少，細(xì)胞器以粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體為主，胞漿內(nèi)有較多游離核糖體。多次傳代后，細(xì)胞的核型保持穩(wěn)定。

3.2 hUCMSC表面抗原標(biāo)記

研究發(fā)現(xiàn)，hUCMSC高表達(dá)MSC標(biāo)記（CD73、CD90、CD105）和黏附分子標(biāo)記（CD54、CD13、CD29、CD44），低表達(dá)MHC-Ⅰ分子標(biāo)記（HLA－ABC）等，不表達(dá)造血干細(xì)胞標(biāo)記（CD34、CD45、CD14）、內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)記（CD33、CD133）及MHC-Ⅱ分子標(biāo)記（HLA-DR、-DA、-DP、-DQ）等；hUCMSC還表達(dá)部分hESC標(biāo)記，同時(shí)也表達(dá)一些轉(zhuǎn)錄因子，這些轉(zhuǎn)錄因子多為hESC所表達(dá)，如Oct-4、Sox-2、Nanog等[9-11]。在hESC中，上述分子是細(xì)胞自我更新和多向分化的主要調(diào)控分子[12]，如Oct-4是hESCs特異性基因，對(duì)維持干細(xì)胞未分化狀態(tài)及細(xì)胞的多分化潛能具有重要作用[13]；Nanog分子對(duì)保持細(xì)胞自我更新和增殖能力起重要作用；這些分子在細(xì)胞傳代到第9代及冷凍復(fù)蘇后仍有表達(dá)。因此，有理由相信hUCMSC具有和hESC相似的調(diào)控機(jī)制和生物學(xué)特性，說(shuō)明hUCMSC是一種較為原始的干細(xì)胞，是介于hESC和成體干細(xì)胞之間的一類MSC，提示hUCMSC可能具有更強(qiáng)的可塑性和極低的免疫原性。

3.3 hUCMSC的免疫原性和免疫調(diào)節(jié)作用

3.3.1 hUCMSC具有極低的免疫原性

hUCMSC不表達(dá)HLA-DR、-DA、-DP、-DQ[11，13]，低表達(dá)移植相關(guān)的細(xì)胞表面標(biāo)記CD80、CD86、HLA-ABC[13]。大量研究證實(shí)，hUCMSC表達(dá)CD106、HLA-ABC明顯低于BMSC，因此hUCMSC具有更低的免疫原性[14]；另外，hUCMSC表達(dá)某些hESC標(biāo)記，提示hUCMSC的免疫原性極低。野向陽(yáng)等[15]對(duì)正常的hUCMSC及經(jīng)γ-干擾素刺激48 h后的第3代hUCMSC，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)其HLA-ABC、HLA-DR、CD80和CD86的表達(dá)情況，結(jié)果表明hUCMSCs低表達(dá)HLA-ABC，不表達(dá)HLA-DR、CD80和CD86；經(jīng)γ-干擾素刺激后的hUCMSCs只增加對(duì)HLA-ABC的表達(dá)，而HLA-DR、CD80、CD86仍未表達(dá)。在腦損傷和退行性變的動(dòng)物模型中進(jìn)行細(xì)胞移植治療發(fā)現(xiàn)，機(jī)體并未產(chǎn)生針對(duì)這些移植細(xì)胞的排斥反應(yīng)[16]；與BMSC相比，UCMSC移植后產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)的可能性較低[17]，說(shuō)明hUCMSC為一類免疫缺陷細(xì)胞，hUCMSC存在同種異體移植時(shí)逃避免疫應(yīng)答的可能。但在一項(xiàng)為期180 d的研究中發(fā)現(xiàn)，hUCMSC植入體內(nèi)6個(gè)月后卻出現(xiàn)了宿主抗移植物的排斥反應(yīng)，這可能是由于在宿主免疫作用下，出現(xiàn)了干細(xì)胞免疫抑制丟失的現(xiàn)象[18]。宿主對(duì)移植的hUCMSC長(zhǎng)期的排斥反應(yīng)尚有待進(jìn)一步研究。

3.3.2 hUCMSC的免疫調(diào)節(jié)作用

將hUCMSC和經(jīng)絲裂原刺激的T細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞分泌INF-c和TNF-a的水平明顯降低，并且T細(xì)胞的增殖能力受到明顯抑制[19－20]；但是，hUCMSC分泌HGF、IL-10、TGF-b1、COX-1、COX-2的水平?jīng)]有明顯降低，說(shuō)明在體外hUCMSC對(duì)T淋巴細(xì)胞具有負(fù)調(diào)節(jié)作用[19]；同樣，在體外hUCMSC抑制再生障礙性貧血患者血液中T細(xì)胞的增殖，改變血液中倒置的CD4+/CD8+比例，抑制再生障礙性貧血患者造血負(fù)調(diào)控因子白細(xì)胞介素2、γ-干擾素分泌水平[21]；向多發(fā)性硬化患者體內(nèi)輸注hUCMSC，可控制病情[22]。這些研究說(shuō)明，hUCMSC在體內(nèi)、外對(duì)T淋巴細(xì)胞具有負(fù)調(diào)節(jié)作用。

3.4 hUCMSC的增殖特性和增殖周期

hUCMSC具有良好的增殖性能，但是不同的實(shí)驗(yàn)中其倍增時(shí)間存在不同[2]。在早期的傳代培養(yǎng)中，細(xì)胞倍增時(shí)間約為20～24 h[23-24]，傳代后的倍增時(shí)間會(huì)縮短[25－26]，傳至20～30代其增殖活性仍未降低[14]。BMSC會(huì)隨著機(jī)體的老化而導(dǎo)致數(shù)量減少，增殖活性和分化能力不斷降低[1]，但是hUCMSC不存在這樣的問(wèn)題。研究表明，hUCMSC的增殖活性與分娩時(shí)母體的年齡、胎兒性別、分娩方式等無(wú)關(guān)，與是否足月產(chǎn)和足月產(chǎn)的嬰兒體重有關(guān)，足月產(chǎn)和較重嬰兒的hUCMSC的增殖活性和分化能力較高，其原因和機(jī)制尚不清楚。

hUCMSC在接種后的前3天處于潛伏期，細(xì)胞無(wú)明顯增殖；從第4天開(kāi)始，細(xì)胞進(jìn)入對(duì)數(shù)增長(zhǎng)期，維持至第8天；之后進(jìn)入平臺(tái)期。在對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期，第1～10代細(xì)胞的倍增時(shí)間約為20～24 h[23-24]，明顯低于BMSC的倍增時(shí)間（40 h[14]）。

流式細(xì)胞技術(shù)分析細(xì)胞周期顯示，第2～6代hUCMSC為正常二倍體細(xì)胞，80%以上的細(xì)胞處于G0/G1期，G2/M期細(xì)胞為6.24%（4.86%～10.21%），S期細(xì)胞為3.73%（1.45%～7.57%）。

3.5 hUCMSC的多向分化潛能

hUCMSC在體外被證實(shí)可向脂肪細(xì)胞、成軟骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞、心肌細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、胰島樣細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、生殖細(xì)胞等方向分化[9－10，28-31]；在體內(nèi)，可分化為神經(jīng)細(xì)胞、多巴胺能神經(jīng)元細(xì)胞、光敏感感受器神經(jīng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞等[31－32]。與BMSC相比，多數(shù)報(bào)道證實(shí)hUCMSC具有更強(qiáng)的向各表型細(xì)胞分化的能力，但也有不同的報(bào)道出現(xiàn)。以向脂肪細(xì)胞分化為例，Karahuseyinoglu等[26]報(bào)道，hUCMSC分化的脂肪前體細(xì)胞含有的脂肪小滴明顯較小，且為多室性；Baksh等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，在向脂肪細(xì)胞誘導(dǎo)至21 d時(shí)，hUCMSC來(lái)源的細(xì)胞產(chǎn)生了更豐富的脂肪小滴；Lu等[34]在這兩種不同來(lái)源的干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化的對(duì)比研究中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何有意義的差異。

3.6 hUCMSC的成骨分化潛能

Jo等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，hUCMSCs經(jīng)成骨誘導(dǎo)后，ALP組織化學(xué)染色顯示ALP活性增高，并表達(dá)骨涎蛋白（Osteonectin，ON）；Cremonesi等[35]應(yīng)用Von kossa染色顯示，hUCMSCs經(jīng)成骨誘導(dǎo)后有明顯的鈣沉積并形成鈣結(jié)節(jié)，證明hUCMSCs具有成骨潛能。研究表明，未誘導(dǎo)的臍帶貼壁細(xì)胞中無(wú)ALP、ColⅠmRNA表達(dá)，誘導(dǎo)后表達(dá)ALP、ColⅠmRNA，但誘導(dǎo)前和誘導(dǎo)后成骨細(xì)胞中均有ON表達(dá)，且誘導(dǎo)后ON表達(dá)明顯增強(qiáng)；hUCMSCs經(jīng)誘導(dǎo)后形成鈣化結(jié)晶，茜素紅染色陽(yáng)性[36]。

4 展望

與BMSC、ADMSC相比，hUCMSC具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但仍有一些問(wèn)題亟待解決，如定向分化的方法、移植后的免疫學(xué)特性以及是否具有遠(yuǎn)期的致瘤性等。我們相信，隨著研究的不斷深入，hUCMSC有望成為組織工程研究中極具潛力的種子細(xì)胞。

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Q813

B

1673－0364（2010）05－0292－03

1 hUCMSCs來(lái)源

200040上海市復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院骨科。質(zhì)干細(xì)胞（Human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSC）[3-5]。

2.1 hUCMSC的分離

2.1.1 酶消化法

臍帶是富含膠原和葡萄糖胺的組織，膠原占臍帶干重的50%，透明質(zhì)酸占葡萄糖胺的70%，故多用含有膠原酶和透明質(zhì)酸酶的酶液消化臍帶組織以獲取細(xì)胞[6－7]。將去除了臍血管的臍帶組織切割成小塊，然后置入酶液中消化。多數(shù)含高活性膠原酶的消化液中同時(shí)含有酪蛋白酶、梭菌蛋白酶和胰蛋白酶，Ⅰ型膠原蛋白酶被廣泛用于分離間質(zhì)細(xì)胞[3]。在膠原蛋白酶中加入透明質(zhì)酸酶，可明顯加快基質(zhì)的降解和縮短間質(zhì)細(xì)胞分離的時(shí)間[4]。對(duì)MSC增殖和分化而言，酶的濃度和處理的時(shí)間極為重要，尤其在膠原酶和透明質(zhì)酸酶聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，有可能造成細(xì)胞外膜的破壞，使分離的MSC不能貼壁。臍帶組織塊消化時(shí)間從30 min至16 h不等[5]，主要取決于組織塊的大小和酶的成分及濃度；酶消化法獲得的細(xì)胞，除MSC外還含有其他類型的細(xì)胞，熒光標(biāo)記和磁珠標(biāo)記技術(shù)可在較短時(shí)間獲得純化的細(xì)胞。

2.1.2 組織塊貼壁法

該法操作簡(jiǎn)單，直接將切成小塊的臍帶組織放在MSC培養(yǎng)液中，置于5%CO2、37℃、飽和濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，約5～7 d后可見(jiàn)貼壁生長(zhǎng)的單個(gè)長(zhǎng)條梭形細(xì)胞從組織中移出，10～15 d時(shí)即可獲得MSC[8]。在培養(yǎng)早期，酶消化法獲得的細(xì)胞數(shù)量明顯多于組織塊貼壁法；但較長(zhǎng)培養(yǎng)過(guò)程中，兩種培養(yǎng)方法所獲得的細(xì)胞量及細(xì)胞表型沒(méi)有明顯差異；貼壁法操作簡(jiǎn)單，且傳代后的細(xì)胞形態(tài)及增殖活性更為穩(wěn)定。

2.2 hUCMSC的培養(yǎng)

常用的hUCMSC培養(yǎng)基為a-MEM或低糖DMEM中加入10%的胎牛血清、抗生素、生長(zhǎng)因子和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等。在5% CO2、37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)；2～3 d需更換一次培養(yǎng)液。當(dāng)貼壁細(xì)胞80%融合時(shí)，可進(jìn)行傳代。研究發(fā)現(xiàn)，以低強(qiáng)度脈沖式超聲波處理臍帶及傳代細(xì)胞，相同條件下可獲得對(duì)照組3倍數(shù)量的細(xì)胞，且獲得的細(xì)胞擴(kuò)增能力明顯增強(qiáng)；可能是因?yàn)槌暡ㄊ鼓殠чg質(zhì)變得更為松散，促進(jìn)了細(xì)胞增殖，并增加了

2010年6月6日，

2010年8月14日)

10.3969/j.issn.1673-0364.2010.05.016

人臍帶（Human umbilical cords，hUC）連接于母體和胎兒之間，妊娠期間為胎兒提供營(yíng)養(yǎng)，由三部分構(gòu)成：羊膜被覆上皮、臍血管和位于兩者之間被稱為華氏膠（Wharton's Jelly）的黏液結(jié)締組織。華氏膠對(duì)臍血管起支撐和保護(hù)作用。華氏膠中存在著一種成纖維樣細(xì)胞，該細(xì)胞具有自我更新、增殖和多向分化潛能，被稱為人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（Human umbilical cord mesenchymal stem cells，hUCMSC）。與人胚胎干細(xì)胞（Human embryonic stem cells，hESC）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（Bone marrow derived mesenchymal stem cells，BMSC）和脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞（Adipose derived mesenchymal stem cells，ADMSC）相比，hUCMSC具有明顯的優(yōu)勢(shì)：①成本較低，hUCs是醫(yī)學(xué)廢棄物；②來(lái)源豐富，全世界每年都有數(shù)億新生兒出生；③不會(huì)給捐獻(xiàn)者造成新的創(chuàng)傷和痛苦；④不涉及倫理問(wèn)題；⑤hUCMSCs是一種較為原始的干細(xì)胞，表達(dá)某些hESC的特異標(biāo)志，具有極強(qiáng)的可塑性；⑥與BMSC和ADMSC相比具有更強(qiáng)的擴(kuò)增能力；⑦無(wú)致瘤活性和低免疫原性；⑧與BMSC相比，不會(huì)隨著傳代次數(shù)增加和機(jī)體年齡增長(zhǎng)導(dǎo)致增殖能力和分化能力降低[1]。這些優(yōu)勢(shì)使hUCMSC可能成為一種更具潛力的種子細(xì)胞。本文就hUCMSC的生物學(xué)特性及其研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

hUC被覆鱗狀立方上皮細(xì)胞，稱為臍帶上皮，通常被認(rèn)為來(lái)源于羊膜上皮；臍帶的兩條動(dòng)脈和一條靜脈被粘連組織華氏膠包被，該粘連組織是由特異的成纖維樣的基質(zhì)細(xì)胞和胞外基質(zhì)構(gòu)成。這些成纖維樣的基質(zhì)細(xì)胞具有中等量的胞漿內(nèi)糖原、脂質(zhì)小滴和前膠原蛋白分泌顆粒，具有成熟的寬大的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、成熟的高爾基體和大量的線粒體，說(shuō)明這些細(xì)胞具有活躍的蛋白質(zhì)合成和分泌功能；另外，這些細(xì)胞具有脯氨酸羥化酶活性，該酶為膠原合成所必需。因此，有學(xué)者推測(cè)，該基質(zhì)細(xì)胞是膠原和胞外基質(zhì)合成的主要細(xì)胞。2003年，Mitchell等[2]首先證實(shí)了該類細(xì)胞具有多向分化潛能；隨后有多位學(xué)者從臍帶華氏膠中分離到這種成纖維樣細(xì)胞，證實(shí)其具有自我更新、增殖和多向分化潛能，并命名為人臍帶間充