陳福新 趙仁珍

（大理州第二人民醫(yī)院，云南 大理 671000）

奧氮平作為非典型抗精神病藥，能顯著改善精神分裂癥患者的陰性、陽性癥狀及情感癥狀，由于療效高，錐體外系不良反應(yīng)少見，病人易于接受，目前已廣泛用于臨床，常用于精神病的急性期和維持治療，亦可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病常見的繼發(fā)性情感癥狀。隨著臨床使用的增加，與其他藥物相互作用的幾率也增加，作者根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)綜述如下：

1 奧氮平的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)

奧氮平口服吸收良好，不受進(jìn)食影響，有首過消除作用，血漿蛋白結(jié)合率為93%。在1～20 mg劑量范圍內(nèi)，奧氮平的血藥濃度與劑量成比例地線性上升?？诜?～8小時(shí)血藥濃度達(dá)峰，平均半衰期為33小時(shí)。性別、年齡和吸煙狀況對(duì)奧氮平的半衰期和清除率有一定影響，女性長(zhǎng)于男性，正常老年人(65歲及以上)半衰期延長(zhǎng)，但影響幅度與個(gè)體間的整體變異相比并不大。藥物在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物無法透過血腦屏障，在肝臟主要經(jīng)肝藥酶CYPlA2和CYP2D6代謝，次要經(jīng)3A4酶代謝，形成無活性的10-N-葡萄糖醛酸和N-去甲基奧氮平。約75%奧氮平主要以代謝物的形式從尿中排出，30%從糞便排出。在聯(lián)合用藥治療時(shí)，誘導(dǎo)奧氮平代謝酶活性的藥物可降低其效價(jià)，而抑制這些酶活性的藥物則可增加其不良反應(yīng)。

2 與情緒穩(wěn)定劑的相互作用

2.1 聯(lián)用碳酸鋰

鄧氏等[1]將66例雙相情感障礙躁狂發(fā)作患者隨機(jī)分成兩組，使用碳酸鋰治療，分別合用奧氮平或利培酮治療6周，采用Beck-Rafaelsen躁狂量表（BRMS）、大體評(píng)定量表（GAS）、臨床療效總評(píng)量表病情嚴(yán)重程度項(xiàng)(CGI-SI)、副反應(yīng)量表（TESS）進(jìn)行評(píng)定，結(jié)果奧氮平組與利培酮組療效相仿，奧氮平組主要藥物不良反應(yīng)有體重增加、空腹血糖異常等。

2.2 聯(lián)用丙戊酸類藥物

安氏等[2]將62例躁狂癥病人隨機(jī)分為奧氮平聯(lián)用丙戊酸鈉組42例和碳酸鋰組20例，采用BRMS、TESS分別于治療前、治療1、2、4、6周進(jìn)行評(píng)定，結(jié)果顯示，聯(lián)用時(shí)二者劑量均明顯降低，療效肯定，起效快，不良反應(yīng)輕，使患者縮短住院時(shí)間，提高了依從性。李氏等[3]將40例急性期精神分裂癥患者隨機(jī)分為奧氮平聯(lián)用丙戊酸鎂組與奧氮平組，療程2周，分別于治療前、第1周末、第2周末采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）減分情況評(píng)定療效，結(jié)果顯示，奧氮平合并小劑量丙戊酸鎂緩釋片能更快、更有效地控制急性期精神分裂癥的興奮激越癥狀。不過，二者聯(lián)用有可能出現(xiàn)體重增加和過度鎮(zhèn)靜等不良反應(yīng)增加[4]，安氏等[2]的研究中15例（35.7%）出現(xiàn)嗜睡，12例（28.6%）體質(zhì)量增加。

2.3 聯(lián)用卡馬西平

卡馬西平系細(xì)胞色素P450酶誘導(dǎo)劑，兩者合用會(huì)降低奧氮平的血藥濃度，停用后奧氮平血藥濃度可上升，當(dāng)停用卡馬西平時(shí)，最好要注意監(jiān)測(cè)奧氮平的血藥濃度。來自病例報(bào)告和健康志愿受試者的藥代動(dòng)力學(xué)研究和患者治療藥物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的證據(jù)清楚地表明：卡馬西平最有可能通過對(duì)CYP1A2的誘導(dǎo)，刺激奧氮平的生物轉(zhuǎn)化，因而降低奧氮平的血藥濃度。在一項(xiàng)11例健康志愿受試者的研究中，聯(lián)合使用奧氮平和卡馬西平，導(dǎo)致奧氮平的清除率增加46%；在患者中，合用卡馬西平和標(biāo)準(zhǔn)劑量的奧氮平后，奧氮平的血藥濃度低于奧氮平單一治療的36%～71%。在聯(lián)合應(yīng)用卡馬西平時(shí)，奧氮平的劑量需要調(diào)整[5]。

3 與抗抑郁藥物的相互作用

3.1 聯(lián)用氟西汀

劉氏等[6]將以陰性癥狀為主的精神分裂癥患者，隨機(jī)分為奧氮平合用氟西汀組32例和單用奧氮平組30例，兩組均以PANSS減分情況評(píng)定療效，TESS評(píng)定藥物不良反應(yīng)，共觀察8周。結(jié)果顯示：①奧氮平合用氟西汀組與單用奧氮平組治療精神分裂癥的有效率為90.63%和73.33%(P＞ 0.05)，顯效率為75.00%和40.00%(P＜ 0.01)。②PANSS總分減分及PANSS陰性因子分減分在第2、4、8周末奧氮平合用氟西汀組均優(yōu)于單用奧氮平組 (P＜0.05或0.01)。③兩組藥物的不良反應(yīng)少，奧氮平合用氟西汀組的體重增加明顯低于單用奧氮平組(P＜0.05)。作者認(rèn)為，奧氮平聯(lián)合氟西汀治療能明顯改善精神分裂癥的陰性癥狀,且安全性好。

王氏等[7]將74例難治性抑郁癥患者隨機(jī)分為2組，研究組在氟西汀(20 mg/d)治療的同時(shí)合并應(yīng)用奧氮平(5～10 mg/d)，對(duì)照組僅用氟西汀(20 mg/d)治療，兩組作4周的持續(xù)治療觀察，于入組前及入組后第1、2、4周末分別用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)、漢密爾頓焦慮量表(HAMA)及TESS進(jìn)行評(píng)定。結(jié)果兩組在治療后第2、4周末，HAMD、HAMA總分及減分率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間有效率的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究組和對(duì)照組分別有48.5%和38.9%出現(xiàn)不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論為小劑量奧氮平在難治性抑郁癥的治療中有增效作用，優(yōu)于單用氟西汀，且安全性較好，在臨床上可以作為治療難治性抑郁癥的一個(gè)備選方案。李鶴展等[8]采用雙盲對(duì)照研究，將52例診斷為難治性抑郁癥的患者隨機(jī)分為兩組，一組采用氟西汀治療，一組采用氟西汀合并奧氮平治療，分別在治療后第2、4、6、8 周末，評(píng)定 HAMD 和臨床療效總評(píng)量表(CGI)，同時(shí)采用Asberg抗抑郁劑副反應(yīng)量表評(píng)定兩組的藥物副反應(yīng)。結(jié)果顯示氟西汀聯(lián)合奧氮平治療難治性抑郁癥的療效要明顯優(yōu)于單一應(yīng)用氟西汀治療(P＜0.05)，藥物副反應(yīng)兩組間無明顯差異(P＞0.05)。作者認(rèn)為氟西汀聯(lián)合奧氮平治療難治性抑郁癥的療效要明顯優(yōu)于單一應(yīng)用氟西汀治療(P＜0.05)，藥物副反應(yīng)兩組間無明顯差異(P＞0.05)。

馬氏等[9]將符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（CCMD-3）的44例抑郁癥患者隨機(jī)分成兩組，研究組給予氟西汀聯(lián)合奧氮平治療，對(duì)照組給予氟西汀單一治療，氟西汀劑量20 mg/d，奧氮平25 mg/d，療程6周。采用HAMD和TESS評(píng)定療效及不良反應(yīng)。經(jīng)6周治療后，研究組顯效率為 86.4%，對(duì)照組為 59.1%，兩組相比 ，差異有顯著性 (P ＜ 0.05)，兩組間HAMD減分率于第 2、4、6周末比較均有顯著性差異(P＜0.05)，TESS各周差異無顯著性(P＞0.05)，研究組治療抑郁癥的療效優(yōu)于對(duì)照組，副作用無增加。

3.2 聯(lián)用帕羅西汀

劉氏等[10]將70例抑郁癥患者隨機(jī)分成帕羅西汀組(單用組)和帕羅西汀合用奧氮平組(合用組)。共觀察8周，于治療前，治療后 1、2、4、6、8 周末采用 HAMD、TESS 評(píng)定療效及副反應(yīng)，并隨訪1年，觀察其1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率。研究顯示，帕羅西汀合用小劑量奧氮平治療抑郁癥起效快，克服了抗抑郁藥本身起效慢的特點(diǎn)，可提高療效，并能迅速改善睡眠障礙和焦慮/軀體化癥狀，對(duì)復(fù)發(fā)率無明顯影響。劉氏等[11]的研究也說明帕羅西汀合用小劑量奧氮平治療抑郁癥起效快，可提高療效，能迅速改善睡眠障礙和軀體化癥狀。不過，聯(lián)用組體重增加、嗜睡、頭暈明顯高于單用組，差異有顯著性。

3.3 聯(lián)用西酞普蘭

李玉煥等[12]將67例患者隨機(jī)分為單用西酞普蘭組和西酞普蘭合并奧氮平組，進(jìn)行3個(gè)月的治療，采用HAMD、TESS和自編軀體癥狀調(diào)查表等進(jìn)行測(cè)評(píng)。結(jié)果在抑郁癥狀緩解方面兩組均顯效；對(duì)于軀體癥狀的改善，合用組優(yōu)于單用組，兩組副作用均較小。結(jié)論西酞普蘭合并奧氮平在治療伴軀體障礙抑郁癥方面效果優(yōu)于單用西酞普蘭。

3.4 聯(lián)用舍曲林

余氏[13]將68例難治性抑郁癥患者隨機(jī)分為研究組(奧氮平+舍曲林，n=34)和對(duì)照組(單用舍曲林，n=34)，療程8周。以HAMD及TESS分別在治療前及治療第1、2、4、6和8周末各評(píng)定1次，以生活質(zhì)量綜合問卷(GQOLI-74)在治療前和治療后8周末各評(píng)定一次生活質(zhì)量。結(jié)果研究組于第1周末起效，對(duì)照組于第2周末起效，治療后1、2、4、6周末HAMD評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)。兩組間TESS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。8周末，研究組除物質(zhì)生活維度外，其他維度得分明顯高于對(duì)照組，有顯著性差異(P＜0.01)。結(jié)論奧氮平輔助治療難治性抑郁癥起效快，可增加療效，優(yōu)于單用舍曲林治療，且明顯改善患者的生活質(zhì)量。

3.5 氟伏沙明

氟伏沙明是一種P450-1A2強(qiáng)抑制劑，可以顯著地抑制奧氮平的代謝。王氏等[14]對(duì)12名男性健康志愿者，采用自身前后對(duì)照設(shè)計(jì)，兩次服藥間隔4周，口服單劑奧氮平10 mg；對(duì)照部分采用單劑量奧氮平，試驗(yàn)部分是在氟伏沙明連續(xù)9天服用過程中的第4天合用單劑量奧氮平。高效液相色譜電化學(xué)法測(cè)定奧氮平血漿濃度。結(jié)果顯示，合用氟伏沙明后，奧氮平各時(shí)點(diǎn)的平均濃度增高；峰濃度由19.5 μg/L增至29.1 μg/L(1.52倍，P＜ 0.001)，消除半衰期由32.2 h延長(zhǎng)為46.1 h(1.48倍，P＜ 0.01)，0～120 h藥時(shí)曲線下面積增加；而達(dá)峰時(shí)間由3.8 h縮短為2.6 h（0.69倍，P＜ 0.01），系統(tǒng)清除率由16.4 L/h減至8.5 L/h（0.59倍，P＜ 0.001），表觀分布容積由435.5 L降為299.2 L（0.70倍，P＜0.01）。結(jié)論為氟伏沙明能明顯抑制奧氮平在體內(nèi)的代謝。CYP1A2可能是催化奧氮平體內(nèi)代謝的主要氧化酶之一。奧氮平與涉及CYP1A2的藥物合用時(shí)應(yīng)注意密切觀察、趨利避害。

4 與其他抗精神病藥的相互作用

4.1 聯(lián)用五氟利多

俞氏等[15]對(duì)82例病人進(jìn)行了隨機(jī)臨床療效對(duì)照觀察，分為奧氮平聯(lián)用五氟利多（試驗(yàn)組）治療與單用奧氮平（對(duì)照組）治療兩組，為期24周。結(jié)果顯示，奧氮平聯(lián)用五氟利多與單用奧氮平療效相當(dāng)，但試驗(yàn)組有節(jié)省治療費(fèi)用的明顯優(yōu)勢(shì)，值得臨床使用。

4.2 聯(lián)用舒必利

鄔氏等[16]對(duì)97例難治性精神分裂癥患者隨機(jī)分成3組，分別用舒必利、奧氮平、舒必利合并奧氮平治療6個(gè)月，在治療前及治療后2、4、6個(gè)月用簡(jiǎn)明精神病量表（BPRS）、陰性癥狀量表（SANS）、CGI評(píng)定療效。研究結(jié)果顯示三種方法治療難治性精神分裂癥6個(gè)月后均有效，舒必利合并奧氮平較單一用藥更有效，不良反應(yīng)少。

4.3 聯(lián)用利培酮

至今尚未見有關(guān)奧氮平與利培酮聯(lián)用的隨機(jī)研究報(bào)道，僅有Lerner等[17]的一項(xiàng)初步開放性病例系列研究。此研究包括5例住院患者，按DSM-Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[18]診斷為精神分裂癥或分裂樣情感性精神病。在聯(lián)合用藥之前所有患者均接受過2～4種典型抗精神病藥物與非典型抗精神病藥物（氯氮平）治療，效果均不佳。接著以奧氮平或利培酮替換單獨(dú)治療，效果仍不好。研究中患者接受了奧氮平或利培酮交叉聯(lián)合治療，患者聯(lián)合奧氮平服用劑量為10～15 mg/d，利培酮1～5 mg/d，研究期間進(jìn)行了常規(guī)血象監(jiān)測(cè)，并用BPRS評(píng)分對(duì)合用前及合用后療效進(jìn)行了評(píng)估，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)為：如果BPRS評(píng)分減少25%以上，患者臨床癥狀為改善。結(jié)果所有患者的陽性癥狀及1例患者的陰性癥狀均得到改善。5例患者BPRS平均減少23.8分（30%），其中有2例癥狀改善明顯（BPRS評(píng)分分別減少31%與38%），另3例臨床癥狀改善（BPRS評(píng)分分別減少25%、27%與29%）。研究期間血常規(guī)未發(fā)生變化，也未見不良反應(yīng)發(fā)生。這一初步研究結(jié)果支持奧氮平與利培酮聯(lián)用。此研究缺陷在于入組人數(shù)太少，無對(duì)照組，因而影響了證據(jù)的可靠性。

5 與其他藥物的相互作用

5.1 聯(lián)用抗菌藥物

奧氮平主要經(jīng)CYP1A2酶代謝，抗菌藥物環(huán)丙沙星抑制CYP1A2酶，從而抑制奧氮平代謝，增加奧氮平血濃度。盡管環(huán)丙沙星能減少奧氮平的劑量，節(jié)約奧氮平的費(fèi)用，但長(zhǎng)期用環(huán)丙沙星可引起二重感染，故不能長(zhǎng)期聯(lián)用。

5.2 與H2受體阻斷劑

孫氏等[19]將68例首發(fā)精神分裂癥患者隨機(jī)分為研究組(35例)和對(duì)照組(33例)，在奧氮平單藥治療的基礎(chǔ)上，研究組合并雷尼替丁，對(duì)照組合并安慰劑，療程10周；于治療前及治療后 2、4、6、8、10周測(cè)定體重、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、腰臀比等體質(zhì)量指標(biāo)；治療前及治療10周后測(cè)定空腹血糖,并評(píng)定PANSS及TESS。結(jié)果研究組和對(duì)照組之間治療10周后BMI、腰圍、腰臀比及體質(zhì)量變化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，其中研究組治療6～8周及8～10周期間體質(zhì)量變化明顯低于對(duì)照組(P＜0.01)；2組治療后血糖均顯著高于治療前(P＜0.05)，但尚在正常范圍；2組間PANSS減分率、TESS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)論初步結(jié)果提示，雷尼替丁可早期預(yù)防抗精神病藥物奧氮平所致的體重增加，且不影響抗精神病治療的療效及耐受性。

5.3 聯(lián)用苯二氮苫卓類

5.3.1聯(lián)用氯硝西泮張氏[20]將65例精神分裂癥急性期興奮患者，隨機(jī)分為口服奧氮平合并肌內(nèi)注射氯硝西泮組34例和肌內(nèi)注射氟哌啶醇31例治療，療程7天，以PANSS興奮激越項(xiàng)目和TESS評(píng)定療效和不良反應(yīng)，結(jié)果顯示奧氮平合并氯硝西泮可有效治療精神分裂癥急性期精神運(yùn)動(dòng)性興奮，療效與氟哌啶醇相當(dāng)，不良反應(yīng)明顯少于氟哌啶醇。

5.3.2聯(lián)用唑侖類三唑侖和咪達(dá)唑侖完全經(jīng)CYP3A4酶代謝，阿普唑侖主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，奧氮平次要經(jīng)CYP3A4酶代謝，聯(lián)用時(shí)影響奧氮平的代謝，可能會(huì)加重過度鎮(zhèn)靜作用。

5.4 吸煙

奧氮平的代謝受肝藥酶CYP450誘導(dǎo)劑的影響，特別是CYP1A2的活性，吸煙能誘導(dǎo)CYP1A2的活性，可增加奧氮平的清除率。非吸煙者與吸煙者相比，奧氮平的清除率下降33%，消除相末端半衰期延長(zhǎng)21%。

5.5 酒精

奧氮平經(jīng)過 CYP1A2、2D6、3A4、2C19、2C9 酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶代謝，唯獨(dú)不經(jīng)CYP2E1酶代謝，酒精僅誘導(dǎo)肝臟CYP2E1酶，故不影響奧氮平血濃度。

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