包旭 喻曾珍

（四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041）

新藥研發(fā)是一項(xiàng)周期長(zhǎng)、投入大、不可預(yù)測(cè)因素多的系統(tǒng)性工程，具有高度風(fēng)險(xiǎn)。因此，在新藥開(kāi)發(fā)中，立項(xiàng)工作是直接影響新藥開(kāi)發(fā)成功與否的關(guān)鍵，也是每個(gè)醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)前的工作重心。而藥學(xué)信息可客觀反映影響新藥開(kāi)發(fā)的政策、市場(chǎng)、經(jīng)濟(jì)和技術(shù)等方面的因素，是立項(xiàng)調(diào)研的主要對(duì)象。對(duì)這些信息的全面收集和科學(xué)評(píng)判可為新藥研發(fā)立項(xiàng)提供正確參考和決策支持。因此，藥學(xué)信息在新藥研發(fā)立項(xiàng)中具有非常重要的作用。

1 藥學(xué)信息在新藥開(kāi)發(fā)立項(xiàng)中的重要意義

新藥，是指未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品[1]。本文提到的新藥，主要指已在國(guó)外上市但尚未在中國(guó)上市的一類(lèi)新藥，更確切是指治療效果良好，而專(zhuān)利即將失效的國(guó)外熱點(diǎn)化藥品種。藥學(xué)信息，也稱(chēng)為藥物信息或藥品信息，它的內(nèi)容非常廣泛，廣義的藥學(xué)信息包括了藥學(xué)學(xué)科所有方面的信息，甚至還涉及大量的醫(yī)學(xué)學(xué)科的信息。如藥品的研發(fā)信息、藥品專(zhuān)利信息、藥品生產(chǎn)和上市信息、藥品價(jià)格信息、藥品的監(jiān)督和管理信息、藥學(xué)教育信息、藥學(xué)各專(zhuān)業(yè)學(xué)科的信息、藥物使用信息、疾病變化、耐藥性、生理病理狀態(tài)、健康保健信息等，都屬于藥學(xué)信息，幾乎包括了藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、檢驗(yàn)、使用等全部的過(guò)程每一個(gè)方面的信息[2]。

自2007 年10 月1 日新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》實(shí)施以來(lái)，企業(yè)的生存與發(fā)展逐漸從制劑改良轉(zhuǎn)向新藥開(kāi)發(fā)，因此，新藥研發(fā)立項(xiàng)工作的重要性日益凸顯出來(lái)。而藥學(xué)信息不僅是新藥研發(fā)立項(xiàng)的基礎(chǔ)，也是決策活動(dòng)的起點(diǎn)和前提?；诳陀^藥學(xué)信息和綜合評(píng)估結(jié)果擬定的新藥項(xiàng)目能夠最大程度地規(guī)避政策風(fēng)險(xiǎn)、市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)、經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)和技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，降低研發(fā)成本，提高效益的最大化。

2 藥學(xué)信息是新藥立項(xiàng)的基礎(chǔ)

新藥立項(xiàng)要考慮四大要素，分別是政策、市場(chǎng)、經(jīng)濟(jì)、技術(shù)。針對(duì)這四個(gè)因素，需要以下藥學(xué)信息予以支撐。

2.1 藥學(xué)政策信息

藥學(xué)政策信息包括新藥品種的法律狀態(tài)，亦稱(chēng)藥品知識(shí)產(chǎn)權(quán)信息，特別是專(zhuān)利保護(hù)、行政保護(hù)、監(jiān)測(cè)期保護(hù)情況，調(diào)研人員應(yīng)明確所保護(hù)的地域（國(guó)家）、時(shí)間（專(zhuān)利期內(nèi)或?qū)＠谕猓?、范圍（包括化合物?zhuān)利保護(hù)、制備路線(xiàn)保護(hù)、制劑保護(hù)等）、類(lèi)型（發(fā)明、外觀、實(shí)用），避免因檢索不徹底造成的專(zhuān)利侵權(quán)。如果檢索到某藥在國(guó)外尚處于專(zhuān)利保護(hù)期內(nèi)，調(diào)研人員應(yīng)考慮是否可以另辟蹊徑，通過(guò)化合物結(jié)構(gòu)（基團(tuán)、酸根、衍生物）的改變和優(yōu)化來(lái)規(guī)避保護(hù)。另外，調(diào)研人員還應(yīng)熟悉新藥的快速審批流程，留意國(guó)家出臺(tái)相關(guān)的政策如創(chuàng)新基金補(bǔ)貼等信息，為新藥研發(fā)提供資金支持以節(jié)約研發(fā)成本。

2.2 藥學(xué)市場(chǎng)信息

藥學(xué)市場(chǎng)信息包括目標(biāo)品種的基本信息、治療信息、市場(chǎng)需求信息和競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品信息等。其中基本信息包括藥品的Cas 號(hào)、通用名、商品名、化學(xué)結(jié)構(gòu)、劑型、規(guī)格、原研廠家和研發(fā)時(shí)間、上市國(guó)家和時(shí)間等信息。治療信息包括適應(yīng)證、藥理機(jī)制和分類(lèi)、療效、安全信息以及是否屬于罕見(jiàn)病用藥，這些藥學(xué)信息可輔助調(diào)研人員估算市場(chǎng)容量，避免在投入較大研發(fā)成本后，所研發(fā)的新藥因療效不佳或安全性差而迅速退出市場(chǎng)，為患者和制藥企業(yè)帶來(lái)極大損失。市場(chǎng)需求信息包括患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和流行病學(xué)調(diào)查信息，這些藥學(xué)信息主要用于分析用藥現(xiàn)狀和未來(lái)的治療趨勢(shì)，預(yù)測(cè)市場(chǎng)容量是擴(kuò)大或萎縮。橫向和縱向分析國(guó)內(nèi)已上市和國(guó)外進(jìn)口同類(lèi)產(chǎn)品的療效及市場(chǎng)占有率，調(diào)研目前正處于研發(fā)階段的替代藥品，進(jìn)一步了解品種的市場(chǎng)價(jià)值和潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 藥學(xué)經(jīng)濟(jì)信息

藥學(xué)經(jīng)濟(jì)信息包括新藥的前期內(nèi)部調(diào)研和委托調(diào)研費(fèi)用、原料藥和制劑研發(fā)、生產(chǎn)成本估算（包括輔料、催化劑、研發(fā)生產(chǎn)人員費(fèi)用等）、非臨床研究和臨床研究費(fèi)用、新藥申報(bào)費(fèi)用、創(chuàng)新基金申報(bào)費(fèi)用、參考該品種在國(guó)外的價(jià)格、了解國(guó)內(nèi)外同類(lèi)藥品的價(jià)格走勢(shì)信息等。

2.4 藥學(xué)技術(shù)信息

藥學(xué)技術(shù)信息包括生產(chǎn)制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參考、生產(chǎn)檢驗(yàn)的儀器與設(shè)備條件、非臨床和臨床研究資料，研發(fā)和生產(chǎn)人員配置等，立項(xiàng)之前應(yīng)調(diào)研以下藥學(xué)信息：合成和制劑（包括原料、中間體和輔料）的專(zhuān)利信息、國(guó)內(nèi)外藥品、醫(yī)藥中間體合成與制劑研究資料文獻(xiàn)綜述、各國(guó)藥典等，對(duì)研發(fā)的時(shí)間和所需的技術(shù)進(jìn)行深入評(píng)估。

由此可見(jiàn)，在新藥立項(xiàng)調(diào)研過(guò)程中，前期獲得的藥學(xué)信息越客觀、越充分，對(duì)目標(biāo)品種的分析就越準(zhǔn)確。站在新藥立項(xiàng)調(diào)研者的角度，對(duì)于這些信息還要進(jìn)行甄別，任何盲目的決策都可能造成無(wú)法挽回的損失。同時(shí)，由于有價(jià)值的信息往往不能輕易獲取，因此建立良好的信息通道和來(lái)源也很必要。下面針對(duì)藥物研發(fā)的各個(gè)方面，結(jié)合檢索流程介紹一些專(zhuān)業(yè)性的、綜合的數(shù)據(jù)庫(kù)和網(wǎng)站。

3 新藥立項(xiàng)中藥學(xué)信息的獲取途徑

3.1 藥學(xué)政策信息檢索

Pharmaprojects 是世界藥物研制開(kāi)發(fā)處于領(lǐng)先地位的智能型數(shù)據(jù)庫(kù)。自1980 年建庫(kù)以來(lái)含有30 000 多個(gè)品種。它監(jiān)控著國(guó)際上處于研發(fā)活躍階段的每一個(gè)重要新藥，提供給客戶(hù)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的全面資料，每月都有1 000 余個(gè)藥物更新。

調(diào)研人員首先可通過(guò)設(shè)定專(zhuān)利失效時(shí)間段（例如2011-2016 年）在Pharmaprojects 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索出未來(lái)5 年內(nèi)專(zhuān)利將失效的品種目錄，例如禮來(lái)的抗精神分裂癥藥Zyprexa（2011 年到期） 和默沙東的抗過(guò)敏藥Singulair（2012 年到期）。鎖定某個(gè)品種后，從Pharmaprojects 中可查得該藥的Cas 號(hào)以及化合物專(zhuān)利號(hào)。除Pharmaprojects外，還有IMS Health 公司旗下的IMS R&D Focus、Thomson 公司的Thomson Pharma、Ensemble 數(shù)據(jù)庫(kù)以及免費(fèi)的Pharmalive 數(shù)據(jù)庫(kù)等可供調(diào)研人員檢索。

根據(jù)查得的Cas 號(hào)進(jìn)入美國(guó)化學(xué)文摘（CA）或Scifinder 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索與該化合物相關(guān)的期刊文獻(xiàn)，根據(jù)首篇文獻(xiàn)的發(fā)表年代判斷該化合物是否已經(jīng)失去新穎性（首篇文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間迄今已經(jīng)超過(guò)20 年則無(wú)化合物專(zhuān)利保護(hù)），借此推斷化合物專(zhuān)利是否失效。更精確的方法是利用專(zhuān)利號(hào)進(jìn)入美國(guó)、日本、歐洲專(zhuān)利局或中國(guó)專(zhuān)利信息網(wǎng)、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局網(wǎng)站檢索，通過(guò)專(zhuān)利申請(qǐng)時(shí)間和批準(zhǔn)狀態(tài)判斷品種的失效情況。確定將要開(kāi)發(fā)的新藥化合物不會(huì)引起法律侵權(quán)，是立項(xiàng)調(diào)研的首要目的和新藥開(kāi)發(fā)的大前提。

其次，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）網(wǎng)站的法律法規(guī)、公告通告兩個(gè)欄目和國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）網(wǎng)站的政策規(guī)章欄目提供了與新藥申報(bào)相關(guān)政策法規(guī)信息，其中SFDA 網(wǎng)站的“數(shù)據(jù)查詢(xún)—藥品行政保護(hù)”欄目可查詢(xún)1993 年以后進(jìn)入中國(guó)的進(jìn)口藥品行政保護(hù)情況，中華人民共和國(guó)科學(xué)技術(shù)部網(wǎng)站的項(xiàng)目查詢(xún)欄目提供了“國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品計(jì)劃”、“創(chuàng)新基金項(xiàng)目”動(dòng)態(tài)信息。通過(guò)收集這些信息，新藥研發(fā)項(xiàng)目一旦啟動(dòng)，申報(bào)人員則可以通過(guò)提交相應(yīng)的審查資料最終為新藥開(kāi)發(fā)獲得政策和資金上的支持。

3.2 藥學(xué)市場(chǎng)信息檢索

上文提及的Pharmaprojects 等數(shù)據(jù)庫(kù)亦可檢索品種的基本信息。美國(guó)FDA 的Drugs@ 庫(kù)、Dailymed 數(shù)據(jù)庫(kù)可查詢(xún)新藥的說(shuō)明書(shū)，歐洲EMEA 的人用藥品公眾評(píng)估報(bào)告可查詢(xún)?cè)撈贩N在歐洲的療效評(píng)價(jià)信息，根據(jù)說(shuō)明書(shū)和人用藥品公眾評(píng)估報(bào)告可了解該品種的生產(chǎn)廠家、適應(yīng)證和安全性信息。以Singulair 和Zyprexa 為例，分析其治療領(lǐng)域，抗過(guò)敏藥Singulair 的適用人群大于抗精神分裂藥物Zyprexa 的適用人群，意味著前者的市場(chǎng)容量大于后者。但還需研究競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品信息，檢索到與Singulair 處于相同或相似治療領(lǐng)域或藥理分類(lèi)下的藥物有孟魯司特、扎魯司特、苯噻羥脲、布地奈德等，依次檢索這些藥物的適應(yīng)證、療效、給藥途徑、用法用量和安全性等信息，將這些信息與Singulair 逐項(xiàng)對(duì)比，最終確定該藥是否具有研發(fā)價(jià)值。在新藥療效的研究與比對(duì)中，以下數(shù)據(jù)庫(kù)提供了豐富的臨床信息。

Facts & comparison 數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)建于1945 年，2010 版主要收載了22 000 余種處方藥（包括國(guó)外上市國(guó)內(nèi)未上市品種）以及6 000 種非處方藥的通用名、商品名以及別名和類(lèi)別名稱(chēng)；使用了3 000 多個(gè)圖表和表格從多個(gè)方面對(duì)比描述藥物的性質(zhì)，同一藥物組中藥物療效對(duì)比信息非常豐富和專(zhuān)業(yè)。

Miromedex 的Drugdex 數(shù)據(jù)庫(kù)是1974 年Micromedex公司建立的基于證據(jù)的臨床醫(yī)藥知識(shí)專(zhuān)業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)。它主要針對(duì)藥品臨床使用信息，以藥品通用名稱(chēng)為線(xiàn)索編撰，再經(jīng)國(guó)際專(zhuān)家評(píng)審而成的獨(dú)立專(zhuān)論。其中藥品涵蓋FDA批準(zhǔn)藥、在研處方藥、非處方藥、非美國(guó)制劑，共收錄超過(guò)2 300 個(gè)藥物專(zhuān)論。每篇專(zhuān)論詳細(xì)探討每個(gè)藥物的使用情況，其中引用了大量的案例、文獻(xiàn)來(lái)源和藥物治療的比較信息，信息量極大，每季度更新一次，具有很高的參考價(jià)值和權(quán)威性。

此 外，Drugdex-Trade name drugs 和Martindale Tradename Products 數(shù)據(jù)庫(kù)可查詢(xún)同種活性成分的不同制劑、商品名和上市國(guó)家情況。有助于了解目標(biāo)新藥在其他國(guó)家的上市情況。

3.3 藥學(xué)經(jīng)濟(jì)信息檢索

國(guó)外的Drugstore、Michigandrugprices 網(wǎng)站可以檢索到某些已在國(guó)外上市、中國(guó)尚未開(kāi)發(fā)的新藥制劑價(jià)格，一些國(guó)外企業(yè)的官方網(wǎng)站、財(cái)務(wù)報(bào)表分析中也涉及有與該品種相關(guān)的價(jià)格、銷(xiāo)售信息。由于新藥的研發(fā)和生產(chǎn)涉及多種化合物、醫(yī)藥中間體，分子結(jié)構(gòu)不同導(dǎo)致化合物的價(jià)格各不一樣，成本估算方法較為復(fù)雜，在這里暫不作介紹和探討。

3.4 藥學(xué)技術(shù)信息檢索

技術(shù)信息主要是指新藥的制備工藝、臨床研究資料等，對(duì)這些信息進(jìn)行初步評(píng)判，確定企業(yè)是否具有相應(yīng)的研發(fā)能力和生產(chǎn)條件。比如有的新藥化合物性質(zhì)特殊，小試可以達(dá)到制備條件，但中試和放大生產(chǎn)時(shí)存在溫度條件無(wú)法達(dá)到、易燃易爆、對(duì)環(huán)境危害較大、反應(yīng)周期長(zhǎng)、收率不佳等一系列問(wèn)題。因此，這就要求立項(xiàng)人員初步篩選出一些制備路線(xiàn)并對(duì)路線(xiàn)的專(zhuān)利情況進(jìn)行評(píng)判，然后提交給研發(fā)人員，研發(fā)人員再根據(jù)已有的路線(xiàn)進(jìn)行優(yōu)化，最終確定新藥的制備工藝。這期間貝爾斯坦數(shù)據(jù)庫(kù)可提供參考信息。

化學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)貝爾斯坦包括1 000 萬(wàn)余個(gè)化合物，2 250 萬(wàn)余個(gè)反應(yīng)，96 萬(wàn)余篇文獻(xiàn)。主要數(shù)據(jù)的索引分為3 部分：化學(xué)物質(zhì)部分收集了結(jié)構(gòu)信息及相關(guān)的事實(shí)和參考文獻(xiàn)，包括化學(xué)、物理和生物活性數(shù)據(jù)；反應(yīng)部分提供化學(xué)物質(zhì)制備的詳細(xì)資料，幫助研究人員用反應(yīng)式檢索特定的反應(yīng)路徑；文獻(xiàn)部分包括引用、文獻(xiàn)標(biāo)題和文摘，化學(xué)物質(zhì)部分和反應(yīng)部分的條目與文獻(xiàn)部分有超鏈接。用戶(hù)可以用反應(yīng)物或產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)或亞結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢索，更可以用相關(guān)的化學(xué)、物理、生態(tài)、毒物學(xué)、藥理學(xué)特性、以及書(shū)目信息進(jìn)行檢索。除了貝爾斯坦外，美國(guó)化學(xué)文摘開(kāi)發(fā)的Sciencefinder 數(shù)據(jù)庫(kù)也在新藥研發(fā)過(guò)程中使用頻繁，免費(fèi)的制備工藝數(shù)據(jù)庫(kù)還有藥物在線(xiàn)的有機(jī)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)、國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)網(wǎng)站等。

一直以來(lái)，新藥在國(guó)外的研發(fā)與申報(bào)的臨床資料被各制藥公司視為商業(yè)機(jī)密保護(hù)，調(diào)研人員很難檢索得到相關(guān)信息。但我們利用新藥代碼或藥名在Medline 等文摘型數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行廣泛檢索，也可收集到與該品種臨床研究相關(guān)的文獻(xiàn)。此外，美國(guó)國(guó)立圖書(shū)館的Clinicaltrials 數(shù)據(jù)庫(kù)可查詢(xún)到新藥部分臨床研究信息。

Clinicaltrials 始建于2000 年，包括在全球174 個(gè)國(guó)家的96 962 個(gè)臨床研究（每天都有新增），可根據(jù)藥物名稱(chēng)或新藥代號(hào)檢索已上市藥物的臨床研究以及未上市藥品各階段的臨床研究信息。這些信息包括委托研究的單位、研究機(jī)構(gòu)、受試者情況和數(shù)量、研究目的（適應(yīng)證、劑量等）、研究的狀態(tài)（結(jié)束或正在進(jìn)行）、劑量方案等信息，有的臨床研究會(huì)把研究結(jié)果所發(fā)表的文獻(xiàn)地址列出來(lái)。除Clinicaltrials 外，毒理數(shù)據(jù)庫(kù)TOXNET 也可為臨床調(diào)研提供藥學(xué)毒理信息。

綜上所述，新藥立項(xiàng)調(diào)研關(guān)系到制藥企業(yè)的研發(fā)戰(zhàn)略能否順利實(shí)施，關(guān)系到新藥研發(fā)的成敗。新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很高，藥學(xué)信息調(diào)研應(yīng)先行。只有全面收集藥學(xué)信息，加以科學(xué)地進(jìn)行分析與評(píng)估，才能使企業(yè)在不斷變遷的醫(yī)藥環(huán)境中贏得主動(dòng)和先機(jī)。

[1]中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例[S]. 北京:國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局，2002.

[2]楊世民. 醫(yī)院藥事管理[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：178-179.