王秀麗，周亞興，李海燕(云南省怒江州食品藥品檢驗所，怒江 673100)

目前人們己經(jīng)開始認識到血管內(nèi)皮細胞(VECs)不僅是血液和血管平滑肌的屏障，而且是高度活躍的代謝庫，參與凝血及抗血栓形成，調(diào)節(jié)血管張力，影響血管通透性。多學者發(fā)現(xiàn)血瘀癥與血管內(nèi)皮損傷有著密切聯(lián)系，并利用活血化瘀藥調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的內(nèi)環(huán)境及其分泌功能，從而逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能，己成為一個新的研究方向。

1 活血化瘀中藥的臨床應用及現(xiàn)代藥理作用

常用的活血化瘀藥物有三七、生蒲黃炭、茜草、花蕊石、血余炭、水蛭、土鱉蟲、三棱、莪術(shù)、姜黃、桃仁、大黃、牛膝、穿山甲、王不留行、當歸、劉寄奴、延胡索、川芎、赤芍、丹參、紅花、乳香、沒藥、澤蘭、全蝎、地龍、蜈蚣、雞血藤等。臨床上活血化瘀中藥應用廣泛，其中有的能夠活血止血，有的能夠破血散瘀，作用強弱不一，具體應用須根據(jù)辨證施治。這在張錫純《醫(yī)學衷中參西錄》中得到明顯體現(xiàn)，他運用扶正化瘀治虛勞、益氣活血治痿癥、補氣通絡(luò)治痹癥、解毒化瘀治癰腫、化瘀消痰治瘰疬、活血通絡(luò)治癥積、行氣活血治郁癥等，現(xiàn)在在心腦血管疾病、腫瘤、婦科疾病、風濕病、呼吸系統(tǒng)疾病、代謝性疾病等治療上都有更進一步的延伸。活血化瘀中藥能夠疏筋通絡(luò)破癥散結(jié)、抗炎消腫、止痛生新等，現(xiàn)代藥理研究證實，該類藥物可擴張血管口徑，增加血流量，改善微循環(huán)和血液流變學，降低微血管內(nèi)血細胞的聚集，消除水腫和滲出，促進炎癥的消退及增生病變的軟化和吸收，改善機體免疫功能等，同時能夠影響多種細胞成分從而改善局部結(jié)締組織的炎癥和纖維化。更為深入的研究表明，該類藥物可以促進能量代謝、清除自由基、降低膜通透性、減輕鈣超載、減輕白細胞的損傷作用、抗凋亡、影響信號轉(zhuǎn)導、影響熱休克蛋白、影響 VEGF及其他多種細胞因子。黃清春等［1］對復方丹參注射液治療類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的作用機理做了進一步研究，發(fā)現(xiàn)其對 RA滑膜細胞分泌細胞因子(包括TNF，IL-10)、IL-6mRNA的表達、細胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導等都有明顯的影響。

2 血瘀癥與血管內(nèi)皮損傷

中醫(yī)認為血瘀是體內(nèi)血液停滯，不能正常循行于脈中，它既指積于體內(nèi)的離經(jīng)之血，又包括阻滯于血脈及臟腑內(nèi)運行不暢的血液。血瘀癥的發(fā)生與脈的功能障礙和自我調(diào)節(jié)紊亂密切相關(guān)。王清任云:“久病入絡(luò)為瘀”;《靈樞·經(jīng)脈》云:“脈不通則血不流”。血管內(nèi)皮是血管腔內(nèi)的一層半選擇性通透屏障，血管內(nèi)皮的完整及其功能的正常對維持血流的通暢具有重要意義。在某些因素的刺激下，血管內(nèi)皮功能失調(diào)和障礙，表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張功能下降、血管通透性增加、白細胞黏附，炎癥反應等，從而導致疾病的產(chǎn)生，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、高血脂癥、腦卒中、皮下紫癲等。蔡欽朝等［2］研究了20例不同疾病的血瘀癥患者，其血一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)水平及NO/ET值較健康對照組都有明顯下降，揭示血管本身的內(nèi)分泌功能異?？赡苁茄霭Y發(fā)病的病理基礎(chǔ)之一;王奇等［3］研究結(jié)果表明，血瘀造型兔血漿 ET含量明顯升高，前列環(huán)素(PGI2)含量明顯降低，組織纖溶酶原激活物(t2PA)活性降低，纖溶酶原激活物抑制物(PAI)活性增強;陳國利等［4］發(fā)現(xiàn)血瘀癥血管內(nèi)皮細胞的屏障功能下降可能與血管內(nèi)皮細胞內(nèi)游離鈣濃度升高有關(guān)。大量的研究表明，血管內(nèi)皮損傷可能為血瘀癥的實質(zhì)。

3 活血化瘀對血管內(nèi)皮的保護作用

3.1 調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的分泌功能

血管內(nèi)皮細胞可以合成多種血管活性物質(zhì)，從小分子氣體的NO到膚類大分子ET，對血管的舒縮功能與血液流動性有著不可替代的調(diào)節(jié)作用。NO是一種血管舒張因子，具有舒張血管、抑制血管平滑肌的增殖、抗血小板聚集和抗血栓形成的作用。ET具有強大的收縮血管的作用，可調(diào)節(jié)局部血管的緊張度，參與血壓的調(diào)節(jié);促進血管平滑肌細胞的增殖，調(diào)節(jié)心臟的內(nèi)分泌和代謝功能。李衛(wèi)清等［5］發(fā)現(xiàn)冠心病患者ET水平偏高，NO水平偏低，治療后復方丹參滴丸組在心絞痛癥狀緩解及心肌改善同時，血管內(nèi)ET水平明顯減少，NO水平明顯提高，可能是通過促進血管內(nèi)皮的修復、改善血管內(nèi)皮功能、抑制ET的分泌、促進NO的釋放、降低血管的張力、改善冠脈供血來實現(xiàn)的。鄧春蕾等［6］研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪可以促進內(nèi)皮細胞分泌NO。孫宜萍等［7］70例原發(fā)性高血壓患者發(fā)現(xiàn)，紅花組治療后血漿ET明顯下降。以上研究表明活血化瘀藥可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮分泌NO和ET的水平。許多器官和組織都有局部的腎素Ⅱ血管緊張素系統(tǒng)(RAS)，可自身合成腎素和血管緊張素。血管內(nèi)皮也有自身的RAS，參與局部血流和血管緊張性的調(diào)節(jié)，促進平滑肌的生長和代謝。王志華等［8］對60例高血壓患者觀察發(fā)現(xiàn)雷氏丹參片可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮獨立的RAS系統(tǒng)，通過減少對血管緊張素Ⅱ受體的刺激，抑制兒茶酚胺分泌作用。

3.2 抗氧化損傷

自由基產(chǎn)生和消除的平衡，是保持血管內(nèi)皮功能完整的重要條件之一。當氧自由基的產(chǎn)生和消除失衡，過多生成的氧自由基既可直接損傷血管內(nèi)皮，也可通過加速低密度脂蛋白(LDL)氧化形成氧化低密度脂蛋白(oxLDL)。LDL被氧化修飾時，其核心的多不飽和酸在氧自由基作用下生成脂類自由基，并產(chǎn)生過多的過氧化脂質(zhì)，因而引起(VECs)變形、壞死、脫落。莊小梅［9］研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者降壓的同時加用活血化瘀方，能顯著降低血漿脂質(zhì)過氧化物(LOP)和升高超氧化物歧化酶(SOD)，改善氧自由基代謝紊亂。藥理研究表明:丹參具有明顯的自由基清除和拮抗LDL氧化的作用，認為該藥不僅能夠調(diào)節(jié)血脂，而且還具有抗脂質(zhì)氧化作用。嚴曉紅等［10］發(fā)現(xiàn)，當歸有抗氧化和清除自由基的作用，能拮抗oxLDL使內(nèi)分泌NO下降及細胞黏附分子21(ICAM21)表達升高，促進正常內(nèi)皮細胞分泌NO，抑制ICMA21的表達。

3.3 平衡血管內(nèi)皮的通透性

血管內(nèi)皮作為血管壁和血流之間的屏障，具有選擇性通透功能，當屏障功能減弱時，血液中的脂質(zhì)易滲入血管壁，造成血管的粥樣硬化。楊海賢等［11］觀察內(nèi)毒素休克大鼠模型灌服活血化瘀藥后肺微血管超微結(jié)構(gòu)顯著好轉(zhuǎn)，絕大多數(shù)內(nèi)皮細胞水腫減輕，線粒體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)略擴張，肺微血管通透性指數(shù)(PM PI)和循環(huán)內(nèi)皮細胞(CEC)數(shù)量較模型組均有明顯的增加，說明活血化瘀藥可以改善血管的通透性。吳大正等［12］應用血管內(nèi)皮細胞單層通透性測量方法，觀察水蛭素對凝血酶造成的血管內(nèi)皮損傷的改善作用。結(jié)果顯示水蛭素抑制凝血酶所致的血管內(nèi)皮通透性增高。

3.4 對凝血和纖溶作用的影響

內(nèi)皮細胞能合成兩種不同的纖溶酶原活化物—尿激酶型纖溶酶原活化物(uPA)和組織型纖溶酶原激活劑(t2PA)，uPA特異性差，t2PA對纖維蛋白有較高的親和力，tPA能激活纖溶酶原，在局部發(fā)揮纖溶作用，溶解血栓。另一方面內(nèi)皮細胞具有纖溶酶原激活的作用，同時釋放纖溶酶原抑制劑。兩者保持動態(tài)平衡，防止纖維蛋白過度溶解。趙劍宏等〔13〕觀察活血化瘀藥對血管內(nèi)皮功能的影響，實驗結(jié)果顯示:活血化瘀藥使模型組大鼠的血管內(nèi)皮纖溶功能增強，升高t2PA活性，降低PAI活性，使活性型t2PA的百分比升高，但PAI工活性尚未恢復至正常水平，提示該藥有一定的恢復纖溶和增強抗栓作用。劉曉穎等〔14〕在實驗中發(fā)現(xiàn):水蛭家兔實驗性動脈粥樣硬化(AS)形成中能使血漿PGI2水平明顯升高，使血栓素 A2(TXA2)水平明顯下降，兩者比值(TXA2/PGI2)明顯下降，促使血栓消散達到抗AS的目的。

3.5 調(diào)節(jié)基因表達

現(xiàn)代研究表明，缺氧時能減低內(nèi)皮細胞內(nèi)皮氧化氮合酶(eNOS)mRNA的轉(zhuǎn)錄效率，降低eNOSmRNA的穩(wěn)定性和半衰期，同時提高內(nèi)皮細胞內(nèi)皮素21(ET21)mRNA轉(zhuǎn)錄效率。謝梅林〔15〕等采用原位雜交和 RT2PCR方法，觀察消瘀片治療16周動脈粥樣硬化兔后對血管壁組織ET21mRNA和eNOSmRNA表達的影響，結(jié)果顯示:粥樣硬化組的 ET21mRNA和iNOSmRNA表達較多，而 eNOSmRNA表達較少。使用消瘀片后，動脈壁組織中 eNOSmRNA表達增加。謝錦全等［16］發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯能增強經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈成形術(shù)(PT2CA)后再狹窄的新西蘭兔模型的動脈內(nèi)皮超氧化酶歧化酶21(SOD21)基因表達，改善缺血再灌注的供氧，同時抑制血小板衍化生長因子受體(PDGFR)mRNA表達，控制病理性增生。

4 活血化瘀可促進血管的新生內(nèi)皮細胞是血管新生過程的靶細胞

周圍血管內(nèi)皮細胞的完整性對血管新生過程有非常重要的影響?；钛鏊幙梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的功能和改善血管周圍環(huán)境，促進血管新生，達到修復組織的作用。孟君等［17］通過對46例急性心?；颊唠S機分組治療探討復方心痛膠囊(紅參、三七、大黃、川芎、地龍、枳殼等組成)對急性心梗患者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達的影響。結(jié)果兩組患者血清V EGF水平在1周后存在統(tǒng)計學意義，認為心脈通膠囊可能具有誘導新生血管形成、增加側(cè)支血管形成、改善梗塞區(qū)血流供應的作用。其機制為通過抗脂質(zhì)過氧化損傷，調(diào)節(jié)血管活化因子代謝，促進VEGF表達來有效地恢復心肌供血，增強心肌耐缺氧的能力，防止氧自由基損傷。王林楊等［18］應用復黃生肌愈創(chuàng)油膏作用于大鼠背面全層皮膚缺損以及使用醋酸氫化可的松復制慢性難愈性創(chuàng)面模型，結(jié)果使局部組織毛細血管通透性及創(chuàng)面中點血流值明顯提高。病理形態(tài)學發(fā)現(xiàn)新生毛細血管數(shù)量較多，提示化瘀藥能刺激創(chuàng)面新生血管形成，改善創(chuàng)面血供及組織血液灌注量。

5 問題與展望

臨床和實驗研究證明活血化瘀對血管內(nèi)皮的內(nèi)分泌功能、通透性、氧化損傷、凝血和纖溶系統(tǒng)以及基因表達等方面都有調(diào)節(jié)作用，而且這類研究日益增多進展迅速，但總括起來看缺乏定量化、標準化和規(guī)范化的研究。我們應采用多系統(tǒng)多靶點綜合研究活血化瘀藥對血管內(nèi)皮的微觀變化的物質(zhì)基礎(chǔ)，并法深入探討和研究，探尋新配方活血化瘀中藥對血管內(nèi)皮細胞損傷和臨床經(jīng)驗，對幾千年來臨床實踐的結(jié)晶新劑型，努力開發(fā)新藥推向臨床，這將成為未來發(fā)展的方向。

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