孫學(xué)志 ，陳玉文 ，岳素雪 ，王 蕊

(1.沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016;2.黑龍江省大慶市藥品檢驗(yàn)所，黑龍江 大慶 163316)

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家對(duì)藥品質(zhì)量、規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門(mén)共同遵守的法定依據(jù)。我國(guó)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了很多次修訂。就《中國(guó)藥典》而言，已經(jīng)出版了 9 版(1953，1963，1977，1985，1990，1995，2000，2005，2010 年版)，還有 2002，2004，2005 年版增補(bǔ)本，主要收載了療效確切、不良反應(yīng)較小、我國(guó)能生產(chǎn)且生產(chǎn)穩(wěn)定并可檢驗(yàn)質(zhì)量的藥物及其制劑。第1部《中國(guó)藥典》于1953年出版，這也是當(dāng)時(shí)唯一的法定藥品標(biāo)準(zhǔn)，共收載藥品531種，現(xiàn)行的2010年版《中國(guó)藥典》收載的品種已經(jīng)增加到4 567種。其他的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還包括《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》，出版的時(shí)間跨度從1989年至1998年;《國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)》，出版時(shí)間從2002年至今;另外，還有各地方的《中藥炮制規(guī)范》和《中藥材標(biāo)準(zhǔn)》等。從第1版《中國(guó)藥典》到現(xiàn)行所有藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的具體內(nèi)容來(lái)看，標(biāo)準(zhǔn)是在不斷更新和完善，也越來(lái)越細(xì)化、科學(xué)化，但還是不能完全適應(yīng)我國(guó)醫(yī)藥事業(yè)的迅猛發(fā)展，有些藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在具體使用中仍存在一些值得改進(jìn)的問(wèn)題。筆者現(xiàn)就我國(guó)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其執(zhí)行過(guò)程中存在的問(wèn)題進(jìn)行了分析，并提出了針對(duì)性建議。

1 存在的問(wèn)題

1.1 標(biāo)準(zhǔn)表述欠嚴(yán)謹(jǐn)，內(nèi)容過(guò)于陳舊、簡(jiǎn)單

有些標(biāo)準(zhǔn)的描述語(yǔ)言不夠嚴(yán)謹(jǐn)、內(nèi)容過(guò)于陳舊、簡(jiǎn)單，不能全面控制藥品質(zhì)量。如一些標(biāo)準(zhǔn)中出現(xiàn)的加(取)“適量”、“少量”、“數(shù)滴”含糊術(shù)語(yǔ)，給實(shí)驗(yàn)操作帶來(lái)了較大的不確定性。早期頒布的衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)和許多醫(yī)院制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)只有性狀及簡(jiǎn)單的鑒別項(xiàng)，沒(méi)有檢查、含量測(cè)定項(xiàng)，質(zhì)控內(nèi)容過(guò)于簡(jiǎn)單，根本無(wú)法控制藥品的內(nèi)在質(zhì)量。如現(xiàn)行《中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)·中藥成方制劑》(第1冊(cè))中的“脈安沖劑”、“通竅耳聾丸”，第2冊(cè)中的“清肺抑火片”、“熊膽丸”等。

1.2 檢驗(yàn)方法可操作性和重現(xiàn)性不夠理想

有些檢驗(yàn)方法在具體操作中，結(jié)果受環(huán)境、操作者、儀器的影響較大，沒(méi)有穩(wěn)定的可操作性和重現(xiàn)性。如一些品種的鑒別反應(yīng)現(xiàn)象不明顯，結(jié)果描述無(wú)法準(zhǔn)確把握或與實(shí)際現(xiàn)象不能完全相符;個(gè)別品種采用紫外熒光法測(cè)定含量時(shí)，結(jié)果受時(shí)間和操作者的影響較大;采用滴定法測(cè)定對(duì)乙酰氨基酚含量時(shí)，終點(diǎn)判斷不明確，終點(diǎn)前后消耗滴定液體積可相差數(shù)十滴;在用高效液相色譜(HPLC)法進(jìn)行含量測(cè)定時(shí)，藥品質(zhì)量濃度的高低對(duì)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)有直接影響，質(zhì)量濃度稍高時(shí)，用好的色譜柱其理論塔板數(shù)符合規(guī)定，但用一般的色譜柱則可能不符合規(guī)定;在薄層色譜(TLC)法鑒別甘草酸單銨鹽時(shí)，按標(biāo)準(zhǔn)方法提取，無(wú)法得到與對(duì)照品相對(duì)應(yīng)的斑點(diǎn);一些方法所檢測(cè)的有效成分本身就不穩(wěn)定，結(jié)果當(dāng)然不準(zhǔn)確。

1.3 “提高”后的標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有兼顧實(shí)用性

在含量測(cè)定中，曾有許多經(jīng)典、適用、可靠的滴定、紫外方法已改為液相色譜法，結(jié)果雖一樣，但液相色譜法所用的檢驗(yàn)時(shí)間增加了，成本也大大提高。中藥標(biāo)準(zhǔn)提高后，許多樣品的前處理極其煩瑣，有的反復(fù)萃取幾次，實(shí)驗(yàn)人員也無(wú)法肯定結(jié)果是否準(zhǔn)確，所測(cè)物質(zhì)能否真正有效控制藥品的質(zhì)量。在有些藥品標(biāo)準(zhǔn)中，使用了大量毒性、揮發(fā)性都很強(qiáng)的試劑，會(huì)對(duì)操作者的身體健康和社會(huì)生態(tài)環(huán)境造成很大的危害?，F(xiàn)在還有些企業(yè)申報(bào)八類、九類中成藥新藥時(shí)的藥品標(biāo)準(zhǔn)不負(fù)責(zé)任，照搬照抄，較隨意地拿出其中一味藥(已有含量測(cè)定方法)作為“新藥”的含量測(cè)定，根本沒(méi)有從是否產(chǎn)生療效的檢測(cè)角度考慮。

1.4 標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容重復(fù)、混亂

表現(xiàn)為同一品名、處方、制法、功能與主治、用法與用量完全相同而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)卻各不相同。如炎可寧片，A薄膜衣片0.35 g為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(試行)YBZ10002006，3個(gè)鑒別項(xiàng)，1個(gè)含量測(cè)定項(xiàng)，含量測(cè)定中檢測(cè)的是黃芩苷含量，每片不得少于5.0 mg;B薄膜衣片0.3 g為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(試行)YBZ13072005，5個(gè)鑒別項(xiàng)，1個(gè)含量測(cè)定項(xiàng)，含量測(cè)定中檢測(cè)的是黃芩苷含量，每片不得少于7.0 mg;C薄膜衣片0.3 g為國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(試行)YBZ11492005，4個(gè)鑒別項(xiàng)，1個(gè)含量測(cè)定測(cè)，含量測(cè)定中檢測(cè)的是鹽酸小檗堿的含量。還有，同一品名藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)反復(fù)收錄，如雙黃連膠囊在新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)中很多處都可查到，轉(zhuǎn)正的第16～26冊(cè)中有3處，轉(zhuǎn)正第30冊(cè)、第31冊(cè)、第35冊(cè)各出現(xiàn)1次[1]。另外，藥品標(biāo)準(zhǔn)是動(dòng)態(tài)的，應(yīng)不斷地進(jìn)行增補(bǔ)和修訂，但獲取藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂、更改、補(bǔ)充等信息渠道又較少。有些藥品包裝、說(shuō)明書(shū)上的聯(lián)系方式?jīng)]有及時(shí)更新，或根本就不注明檢驗(yàn)依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)出處或編號(hào)，加大了基層藥品監(jiān)督檢驗(yàn)部門(mén)的工作量。

1.5 標(biāo)準(zhǔn)制定不嚴(yán)密、專屬性不強(qiáng)

在中成藥生產(chǎn)過(guò)程中，常有改變生產(chǎn)工藝、非法添加某種物質(zhì)以提高其“含量”的現(xiàn)象。如復(fù)方丹參片含量測(cè)定指標(biāo)是丹參酮ⅡA，不法分子就會(huì)將丹參酮ⅡA原料加入藥粉中制片;以廉價(jià)替代品冒充提取物，如以南五味子冒充北五味子，以莨菪浸膏冒充顛茄浸膏等[2]。更有甚者，中成藥中違背處方和生產(chǎn)工藝非法添加化學(xué)藥品，以加快或提高療效，更有甚者將化學(xué)藥品添加到膠囊殼中，多見(jiàn)于降壓、降糖、調(diào)脂、壯陽(yáng)等中成藥。這些非法行為生產(chǎn)的藥品，不但達(dá)不到療效，而且存在極大的安全隱患。

1.6 中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)尚不完善、檢驗(yàn)方法落后

我國(guó)中藥飲片缺乏統(tǒng)一的生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，中藥炮制工藝的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn)共存，《中國(guó)藥典》標(biāo)準(zhǔn)和地方標(biāo)準(zhǔn)收載的飲片炮制工藝不統(tǒng)一，各地方標(biāo)準(zhǔn)之間相同飲片的炮制工藝也不一致。目前，各地生產(chǎn)的飲片已超過(guò)2 000種，而2005年版《中國(guó)藥典》收載的飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅幾十種，其他品種的生產(chǎn)全部執(zhí)行地方《中藥炮制規(guī)范》。中藥飲片的質(zhì)量檢測(cè)方法及控制技術(shù)也比較落后，沒(méi)有量化指標(biāo)，可操作性不強(qiáng)，缺乏國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的質(zhì)量、療效和安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，因此質(zhì)量評(píng)價(jià)的主觀性較強(qiáng)，缺乏客觀依據(jù)。

2 思考和建議

2.1 應(yīng)加快藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完善步伐

第一，加快單行標(biāo)準(zhǔn)、試行標(biāo)準(zhǔn)、新藥轉(zhuǎn)正、地標(biāo)升國(guó)標(biāo)等標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)范化、統(tǒng)一化。嚴(yán)把藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的申報(bào)、審批關(guān)，重新審定這些標(biāo)準(zhǔn)，以準(zhǔn)確性、實(shí)用性、科學(xué)性為依據(jù)決定采用與否，盡快進(jìn)行清理合并，將修訂后的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一編號(hào)。第二，及時(shí)更新不科學(xué)、不準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)水平。應(yīng)明確界定標(biāo)準(zhǔn)，消除含糊術(shù)語(yǔ);對(duì)于陳舊、簡(jiǎn)單不能全面控制藥品質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，加大力度提高其水平;對(duì)于操作不穩(wěn)定、重現(xiàn)性不好等有歧義的方法重新核查;作為監(jiān)管者，應(yīng)了解藥品市場(chǎng)，掌握制假信息、方法和手段，及時(shí)針對(duì)造假手段研究出科學(xué)有效、專屬性強(qiáng)的反擊方法。第三，在標(biāo)準(zhǔn)的改進(jìn)和提升時(shí)，一方面要使制定的方法科學(xué)、可行，而不是只追求“先進(jìn)”、“前沿”，只要能達(dá)到很好地控制藥品質(zhì)量且又簡(jiǎn)單易行的檢測(cè)方法就是好方法;另一方面還要以人為本，不應(yīng)讓操作人員在檢驗(yàn)時(shí)“致病”，應(yīng)將有毒試劑的毒性及用量也列入標(biāo)準(zhǔn)的審批考察范圍內(nèi)。

2.2 應(yīng)建立標(biāo)準(zhǔn)查詢、發(fā)布的信息平臺(tái)

將所有現(xiàn)行經(jīng)國(guó)家審批的標(biāo)準(zhǔn)及隨時(shí)有修訂、更改、補(bǔ)充的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)信息公布于特定平臺(tái)上，以保證使用標(biāo)準(zhǔn)的方便和準(zhǔn)確無(wú)誤。例如，可在現(xiàn)有國(guó)家局網(wǎng)站的數(shù)據(jù)查詢欄中，每個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)的藥品后面添加對(duì)應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);所有標(biāo)準(zhǔn)的使用單位有責(zé)任和義務(wù)將執(zhí)行中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及時(shí)上報(bào)于信息平臺(tái)，藥典委員會(huì)及時(shí)進(jìn)行核查，對(duì)確有問(wèn)題的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行及時(shí)修訂、更改、補(bǔ)充，并將更改信息及修訂后的標(biāo)準(zhǔn)公布于信息平臺(tái)上。

2.3 應(yīng)全面清理整頓飲片炮制規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

目前，完善、提高、規(guī)范、統(tǒng)一現(xiàn)行炮制規(guī)范的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)迫在眉睫。其中統(tǒng)一制定和實(shí)施中藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，更是一項(xiàng)極其復(fù)雜的系統(tǒng)工程，可以試行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合的辦法。國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)是最基本的要求，可針對(duì)飲片炮制工藝的水平、成分和藥效的認(rèn)知度、量化指標(biāo)等研究情況，分別制定不同級(jí)別的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如對(duì)有效成分和藥效基本清楚、量化指標(biāo)和檢測(cè)方法科學(xué)的飲片制定專業(yè)標(biāo)準(zhǔn);對(duì)有效成分和藥效尚不清楚，但能對(duì)浸出物進(jìn)行檢測(cè)的飲片制定一般標(biāo)準(zhǔn);其他則可規(guī)定其片型、性狀、包裝等要求，制定初級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)則應(yīng)突出個(gè)性化和品牌化。

2.4 繼續(xù)努力提高中成藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

中成藥的療效、作用、原理是復(fù)雜的、綜合的，加上使用過(guò)程中次生代謝產(chǎn)物的多態(tài)性、微量性、不穩(wěn)定性，致使其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化研究進(jìn)展緩慢。因此，應(yīng)加大科研力度進(jìn)行不斷的探索、研究，找出更加科學(xué)、有效的方法來(lái)控制其質(zhì)量。

[1]岳素雪，孫學(xué)志，劉秀芹，等.淺談現(xiàn)行藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[J].黑龍江醫(yī)藥，2008，21(5):78－79.

[2]王 霞.王國(guó)治:針對(duì)藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的造假行為不容忽視[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，6(9):2 －3.