劉華本 沈效賢

制藥企業(yè)藥品抽樣檢驗(yàn)的若干問(wèn)題

劉華本 沈效賢

通過(guò)對(duì)現(xiàn)有藥品抽樣檢驗(yàn)現(xiàn)狀的分析，發(fā)現(xiàn)制藥企業(yè)藥品抽樣檢驗(yàn)存在的諸多不規(guī)范之處。提出建立藥品抽檢檢驗(yàn)若干條建議，制訂合理藥品抽檢檢驗(yàn)方案，保證抽樣檢驗(yàn)的科學(xué)性和規(guī)范性，呼吁國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)建立統(tǒng)一的藥品抽樣檢驗(yàn)方法和指導(dǎo)原則，提高制藥企業(yè)藥品抽樣檢驗(yàn)的可靠性。

藥品；抽樣檢驗(yàn)；探討

抽樣檢驗(yàn)是指按照規(guī)定的抽樣方案隨機(jī)地從一批或一個(gè)過(guò)程中抽取少量個(gè)體（樣本）進(jìn)行檢驗(yàn)，根據(jù)樣本檢驗(yàn)的結(jié)果判定一批產(chǎn)品或一個(gè)過(guò)程是否可以接收。藥品是一種特殊的商品，藥品的質(zhì)量和安全關(guān)乎患者的健康和生命安全，藥品抽樣檢驗(yàn)是藥品質(zhì)量控制不可或缺的重要一環(huán)，有些檢驗(yàn)是具有破壞性的，不可能做到每單位藥品都全面檢驗(yàn)，只能抽取具有代表性的樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，根據(jù)抽樣檢驗(yàn)結(jié)果代表本批產(chǎn)品的質(zhì)量狀況。可見(jiàn)抽樣檢驗(yàn)環(huán)節(jié)相當(dāng)重要，抽樣的代表性問(wèn)題就值得探討和研究。本文針對(duì)藥品抽樣檢驗(yàn)存在的若干問(wèn)題進(jìn)行探討，以期對(duì)制藥企業(yè)藥品抽樣檢驗(yàn)有所啟發(fā)，也為今后制訂更完善的抽樣檢驗(yàn)方案提供參考。

藥品抽樣檢驗(yàn)包含但不限于藥品生產(chǎn)用的原料、輔料、包裝材料等抽樣檢驗(yàn)。通過(guò)調(diào)查和分析，目前藥品的抽樣檢驗(yàn)主要存在如下問(wèn)題：

1.有的企業(yè)對(duì)所有產(chǎn)品只建立一套固定的抽樣程序，所有產(chǎn)品適用于同一個(gè)抽樣程序，抽樣的代表性差異較大。很多企業(yè)沒(méi)有制訂抽樣計(jì)劃，不論批量大小和生產(chǎn)狀況，采用固定的抽樣檢驗(yàn)。

2.產(chǎn)品抽樣數(shù)量受到限制，代表性不強(qiáng)，有的為節(jié)省成本，抽取零頭，甚者抽取瘕疵品；有的為圖方便，抽樣件數(shù)太少或只抽取一件等。有關(guān)規(guī)定樣本量不少于檢驗(yàn)所需量的3倍，即1/3用于檢驗(yàn)，1/3用于復(fù)核，1/3留樣，此規(guī)定未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)理論分析依據(jù)，只強(qiáng)調(diào)滿足試驗(yàn)數(shù)量。

3.有的企業(yè)對(duì)抽樣重視程度不夠，抽樣員自身意識(shí)不強(qiáng)，對(duì)抽樣風(fēng)險(xiǎn)認(rèn)識(shí)不足，存在隨意抽樣，或不按操作程序抽樣。

4.抽樣方案不合理或未制訂具體的抽樣方案，抽樣方法“千篇一律”，過(guò)于簡(jiǎn)單，不能根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行適時(shí)抽樣。如中藥材取樣法[1]，雖藥典附錄規(guī)定抽樣件數(shù)及取樣量，但不具體，特別是對(duì)大個(gè)樣品，大包裝藥材，如何開(kāi)包取樣，取樣部位，不規(guī)則樣品四分法等，實(shí)際操作也較為困難，各個(gè)企業(yè)理解和執(zhí)行也不一致。

5.實(shí)驗(yàn)室抽樣檢驗(yàn)與生產(chǎn)過(guò)程控制抽樣檢驗(yàn)常分離開(kāi)來(lái)，抽樣檢驗(yàn)時(shí)機(jī)模糊。企業(yè)有時(shí)更注重實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果，以實(shí)驗(yàn)室抽樣檢驗(yàn)結(jié)果判定產(chǎn)品合格與否，而忽視過(guò)程抽樣檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。有些企業(yè)按產(chǎn)品不同項(xiàng)目分階段抽檢檢驗(yàn)，如注射劑，無(wú)菌檢查抽樣有些企業(yè)在出箱時(shí)抽樣檢驗(yàn)，裝量差異、可見(jiàn)異物在貼標(biāo)前抽樣檢驗(yàn)，其他項(xiàng)目在包裝后抽樣檢驗(yàn)等；有些企業(yè)規(guī)定在所有包裝完成后才抽樣檢驗(yàn)。但都是把實(shí)驗(yàn)室抽樣檢驗(yàn)數(shù)據(jù)作為本批產(chǎn)品最終檢驗(yàn)數(shù)據(jù)判定結(jié)果。

6.抽樣檢驗(yàn)結(jié)果通常以合格或不合格判定，未能很好地說(shuō)明產(chǎn)品的合格率或不合格率，如產(chǎn)品的裝量差異、可見(jiàn)異物、性狀等，當(dāng)其出現(xiàn)不符合規(guī)定時(shí)，有的企業(yè)有采用挑選的方式剔除不合格品，重新抽樣復(fù)試，復(fù)試合格便整批放行。

藥品是特殊商品，如何保證藥品的抽樣檢驗(yàn)的代表性，具有重要意義。中國(guó)藥典及國(guó)家相關(guān)政策法規(guī)對(duì)于藥品具體方案未明確規(guī)定，只是對(duì)于部分項(xiàng)目如無(wú)菌、裝量、中藥材取樣等注重在取樣數(shù)量上的規(guī)定，缺乏可操作性。對(duì)于上市產(chǎn)品藥監(jiān)部門(mén)監(jiān)督抽樣也存在諸多問(wèn)題[2]。如何做好藥品的抽樣檢驗(yàn)，確保抽樣的產(chǎn)品具有代表性，筆者結(jié)合實(shí)際情況，提出以下幾個(gè)方面建議供參考：

1.綜合考慮產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，把抽樣檢驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與抽樣檢驗(yàn)的隨機(jī)性和代表性放在首位

質(zhì)量管理實(shí)質(zhì)是管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，如注射劑，與相對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，如口服制劑，在抽樣檢驗(yàn)方案中加以區(qū)分。隨機(jī)性原則放在首位。即從貨物中抽出的用以評(píng)定整批商品的樣品，應(yīng)是不加任何選擇,按隨機(jī)原則抽取的，但隨機(jī)性不是隨意性，隨機(jī)性要講求方法和方式，有具體抽樣方案和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估支持隨機(jī)性。

2.抽樣產(chǎn)品能客觀代表整批產(chǎn)品質(zhì)量狀況

抽樣是以從整批藥品中所取出的全部個(gè)別樣本集成大樣來(lái)代表整批。抽樣必須具有足夠的代表性，否則檢驗(yàn)時(shí)即使運(yùn)用最先進(jìn)的技術(shù)和設(shè)備，也不可能得出本批產(chǎn)品真實(shí)的質(zhì)量情況，而會(huì)對(duì)藥品質(zhì)量做出錯(cuò)誤的評(píng)定。

3.制訂抽樣方案考慮其可行性和合理性

制訂抽樣方案首先要考慮質(zhì)量接收概率，抽樣方案即不能過(guò)于苛刻，也不能過(guò)于松懈，抽樣的數(shù)量及方法，使用的抽樣裝置和工具，應(yīng)是合理可行，切合實(shí)際，符合藥品檢驗(yàn)的要求，應(yīng)在準(zhǔn)確的基礎(chǔ)上達(dá)到快速、經(jīng)濟(jì)、節(jié)約人力物力。企業(yè)可參考計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)《計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)程序第二部分；按極限質(zhì)量（LQ）檢索的孤立批檢驗(yàn)抽樣方案》（GB/T2828.2）)和計(jì)量抽樣檢驗(yàn)《計(jì)量抽樣程序第1部分；按接收質(zhì)量限（AQL）檢索的對(duì)單一質(zhì)量特性和單個(gè)AQL的逐批檢驗(yàn)的一次抽樣方案》（GB/T6378.1）制訂抽樣方案。也可參考相關(guān)已文獻(xiàn)[3-5]制訂。

4.抽樣是動(dòng)態(tài)的，抽樣檢驗(yàn)方案要體現(xiàn)其先進(jìn)性和靈活性

藥品的生產(chǎn)過(guò)程是動(dòng)態(tài)過(guò)程，抽樣檢驗(yàn)方案要根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際情況，以控制風(fēng)險(xiǎn)為首要任務(wù)，適時(shí)調(diào)整。如無(wú)菌制劑生產(chǎn)過(guò)程的異常情況，在進(jìn)行無(wú)菌檢查時(shí)使用應(yīng)急的抽樣方案處置。同時(shí)不斷摸索抽樣檢驗(yàn)的新方法、新技術(shù)，并在原有基礎(chǔ)上結(jié)合國(guó)際最新統(tǒng)計(jì)研究成果不斷改進(jìn)抽樣技術(shù)和抽樣標(biāo)準(zhǔn)。

5.應(yīng)根據(jù)藥品風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)和使用者的風(fēng)險(xiǎn)制訂抽樣檢驗(yàn)方案，合理評(píng)估雙方風(fēng)險(xiǎn)

高險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)藥品按現(xiàn)行抽樣檢驗(yàn)方法很難保證藥品質(zhì)量和安全。企業(yè)在制訂抽檢方案時(shí)，合理的評(píng)估生產(chǎn)者和使用者的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)把使用者的風(fēng)險(xiǎn)放在首位。如大輸液可見(jiàn)異物（澄明度）檢查，按現(xiàn)行抽樣檢驗(yàn)方法，抽取大輸液20瓶，不合格數(shù)不得超過(guò)檢驗(yàn)數(shù)的5%，通過(guò)數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析，按（20，1）的接收概率，當(dāng)不合格品率達(dá)到10%時(shí)，有近40%被判為合格[6]。

6.區(qū)分計(jì)數(shù)抽樣和計(jì)量抽樣檢驗(yàn)，接收概率參考生產(chǎn)過(guò)程能力指數(shù)

藥品生產(chǎn)過(guò)程按藥品性質(zhì)和特點(diǎn)，選擇計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)或計(jì)量抽樣檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)包括計(jì)件抽樣檢驗(yàn)（批不合格品百分?jǐn)?shù)或每百單位產(chǎn)品不合格品數(shù)）和計(jì)點(diǎn)抽樣檢驗(yàn)（批每百單位產(chǎn)品不合格數(shù)）。藥品生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)實(shí)施全過(guò)程的監(jiān)控，對(duì)于中間產(chǎn)品，如溶液含量、PH值等，宜采用計(jì)量抽樣檢驗(yàn)，即單一質(zhì)量特性的規(guī)范限，較為合適；對(duì)于制成品采用計(jì)點(diǎn)抽樣檢驗(yàn)較合理，如凍干粉針劑外觀，可以很好的評(píng)價(jià)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，為產(chǎn)品放行提供有力數(shù)據(jù)支持。過(guò)程能力指數(shù)（工序能力指數(shù)），是指工序在一定時(shí)間里，處于控制狀態(tài)(穩(wěn)定狀態(tài))下的實(shí)際加工能力。它是工序保證質(zhì)量的能力。根據(jù)生產(chǎn)過(guò)程能力指數(shù)的大小與接收概率的高低有直接的關(guān)系。

制藥企業(yè)藥品抽樣檢驗(yàn)合理與否是保證藥品安全有效與否的重要方面，現(xiàn)行的抽樣檢驗(yàn)方法主要參考中國(guó)藥典和相關(guān)行業(yè)法規(guī)，中國(guó)藥典對(duì)于抽樣檢驗(yàn)論述不是十分明朗，對(duì)于有些檢驗(yàn)項(xiàng)目允許一次檢驗(yàn)不合格重新抽樣復(fù)試，對(duì)復(fù)試合格的仍同意放行，如裝量差異、微生物限度檢查；對(duì)于有些項(xiàng)目提出有條件的復(fù)試，如無(wú)菌檢查。一次檢驗(yàn)不合格，復(fù)試合格（存在偶然性），加大了放行的風(fēng)險(xiǎn)，但并不能很好的預(yù)測(cè)不合格率水平，很難作出合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。藥品放行是在充分評(píng)估生產(chǎn)過(guò)程能力分險(xiǎn)和抽樣檢驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)的情況下判定的。我們?cè)谥朴喫幤烦闃訖z驗(yàn)方案前就應(yīng)充分考慮潛在的風(fēng)險(xiǎn)和可接收的風(fēng)險(xiǎn)范圍，建立合理的極限質(zhì)量（LQ）或接收質(zhì)量限（AQL），它是衡量抽樣方案質(zhì)量保證能力的重要指標(biāo)。對(duì)于不同等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)的藥品及不同等級(jí)風(fēng)險(xiǎn)的的檢驗(yàn)項(xiàng)目，按其風(fēng)險(xiǎn)的大小，分次建立LQ或AQL，對(duì)于生產(chǎn)異常情況的品種還應(yīng)制訂加嚴(yán)抽樣方案。

如何進(jìn)一步完善和制訂較為合理抽樣檢驗(yàn)方案，還需要國(guó)家監(jiān)管部門(mén)適時(shí)制訂行業(yè)參考的藥品抽樣檢驗(yàn)的方法和指導(dǎo)原則，同時(shí)加強(qiáng)制藥企業(yè)的藥品抽樣檢驗(yàn)監(jiān)管，同心協(xié)力，齊抓共管，明確權(quán)責(zé)，保證上市的藥品更加安全可靠，也為制藥企業(yè)藥品抽檢檢驗(yàn)做到有“法”可依，有“法”必依。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中國(guó)藥典2005年版一部,附錄ⅡA藥材取樣方法[S].北京:化學(xué)工業(yè)出版社2005:附錄17-18.

[2] 黎慧貞.對(duì)當(dāng)前我們藥品監(jiān)督抽驗(yàn)工作中存在問(wèn)題的探討[J].中國(guó)藥房,2006,17(3):167-168.

[3] 楊錫祥.現(xiàn)代抽樣技術(shù)在藥品抽樣中的作用[J].安徽醫(yī)藥,2002, 6(4):80.

[4] 馬永杰.論計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)及應(yīng)用[J].計(jì)量與測(cè)試技術(shù),2003(1): 33-34.

[5] 范曉冬,孫蕾.計(jì)數(shù)抽樣檢驗(yàn)方案批接收概率的計(jì)算方法[J].渤海大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)報(bào)),2005,26(2):102-104.

[6] 楊舒杰,陳力勇.關(guān)于我國(guó)藥品抽樣檢驗(yàn)問(wèn)題的探討[J].中國(guó)藥房,2006,17(3):164-166.

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