方永光 成玉斌 陳楠楠 向 陽 黃世林

祛邪復(fù)正法治療復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床研究

方永光1，2成玉斌2陳楠楠2向 陽2黃世林2

目的觀察祛邪復(fù)正法治療復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床療效及不良反應(yīng)。方法采用復(fù)方黃黛片為主治療復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病61例。結(jié)果完全緩解(CR)率96.7%，所需中位時(shí)間40d，且不誘發(fā)與加重DIC，主要不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，無明顯心肝腎毒性。結(jié)論以祛邪復(fù)正為組方原則的復(fù)方黃黛片治療復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病具有極高的CR率，不良反應(yīng)輕。

急性早幼粒細(xì)胞白血病 祛邪復(fù)正法 復(fù)方黃黛片

1解放軍總醫(yī)院軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院(北京100853);

2解放軍第210醫(yī)院(大連116021)

復(fù)發(fā)耐藥是白血病治療失敗的主要原因之一，雖然近年來全反式維甲酸(ATRA)、砷劑及聯(lián)合化療明顯提高了急性早幼粒細(xì)胞白血病的完全緩解(CR)率，但對于復(fù)發(fā)病例的療效明顯降低，且副作用明顯。筆者采用解毒清熱、益氣活血的純中藥制劑復(fù)方黃黛片治療復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病，取得良好的療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 61例均為解放軍第210醫(yī)院住院患者，經(jīng)血常規(guī)及骨髓象檢查均符合FAB分類標(biāo)準(zhǔn)的M3型急性髓系白血病，經(jīng)ATRA、亞砷酸、復(fù)方黃黛片和(或)聯(lián)合化療獲完全緩解后復(fù)發(fā)者，辨證為氣虛血瘀、熱毒內(nèi)蘊(yùn)型。其中男性34例，女性27例;年齡6～67歲;ATRA誘導(dǎo)緩解后復(fù)發(fā)者34例，聯(lián)合化療誘導(dǎo)緩解后復(fù)發(fā)者11例，亞砷酸誘導(dǎo)緩解后復(fù)發(fā)者9例，

復(fù)方黃黛片誘導(dǎo)緩解后復(fù)發(fā)者7例;第1次復(fù)發(fā)49例，第2次復(fù)發(fā)9例，第3次復(fù)發(fā)3例;復(fù)發(fā)時(shí)間CR后1年內(nèi)43例，3年內(nèi)9例，4年內(nèi)5例，5年內(nèi)2例，6年內(nèi)2例。入院初期患者多有不同程度的感染和出血，DIC患者14例，腦脊液檢查異常者11例，其中確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病6例，血性腦脊液1例，白細(xì)胞數(shù)＞10個(gè)/mL 3例，腦壓＞220mmH2O 2例。治療前骨髓中異常早幼粒細(xì)胞占(0.54±0.26)。

1.2 治療方法 采用復(fù)方黃黛片 (主要成分為雄黃、青黛、太子參、丹參，安徽天康藥業(yè)有限公司生產(chǎn))進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療，初服量1.25g，每日3次，飯后服;3d后逐漸增量至7.5g/d。胃腸道癥狀明顯時(shí)可酌情應(yīng)用潑尼松片30～60mg/d，CR后逐漸減量直至停服?？诜幬锢щy者，可先用小劑量HA方案(三尖杉脂堿1mg/d及阿糖胞苷10～20mg/d，靜滴或亞砷酸注射液10mg/d，共1～2周，可進(jìn)食時(shí)改服復(fù)方黃黛片治療直至完全緩解。如有感染、發(fā)熱者，給予積極的抗感染治療。重視預(yù)防感染，加強(qiáng)患者的隔離及病室消毒，同時(shí)加強(qiáng)護(hù)理，尤其是口腔及會(huì)陰部護(hù)理;出血傾向明顯者，給予止血對癥治療。確診DIC者，采用小劑量肝素治療，同時(shí)酌情輸注單供體血小板、新鮮冰凍血漿;貧血嚴(yán)重者輸注紅細(xì)胞懸液;防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，患者入院后均常規(guī)行腰椎穿刺及腦脊液檢查，同時(shí)鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)10mg，地塞米松5mg，每周1次，共4次;腦脊液檢查異常和(或)有臨床癥狀者，每周鞘內(nèi)注射1～2次，直至臨床緩解，腦脊液檢查恢復(fù)正常，患者CR后再預(yù)防性給藥1次。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照文獻(xiàn)[1]標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSSl 1.5統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以(±s)表示，采用 t檢驗(yàn)及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 61例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者中59例獲CR，總CR率96.72%，其中30d內(nèi)獲CR8例 (13.11%)，31～60d獲 CR46例 (75.41%)，＞ 60d獲 CR5 例(8.20%)，死亡 2 例(3.28%)。ATRA、亞砷酸、聯(lián)合化療、復(fù)方黃黛片治療后復(fù)發(fā)的各組再次治療CR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 治療后外周血象變化情況 治療前WBC＜10×109/L者，經(jīng)19～23d治療，92%的患者白細(xì)胞可出現(xiàn)不同程度的升高，其中21%的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)超過10×109/L，最高達(dá)220×109/L，部分患者外周血中早幼粒細(xì)胞呈現(xiàn)增多趨勢，再經(jīng)10～24d后可降至正常范圍;白細(xì)胞升高超過10×109/L的患者，治療達(dá)19～31d時(shí)，白細(xì)胞可降至正常范圍。各組患者在白細(xì)胞恢復(fù)正常時(shí)，外周血病理性早幼粒細(xì)胞明顯減少以至消失，同時(shí)血小板迅速回升。

2.3 治療后骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變情況 隨著治療時(shí)間的延長，粒系呈退行性改變，胞體增大，胞膜不規(guī)則，胞質(zhì)中可見空泡，顆粒大小不等，分散不勻;細(xì)胞核膜不清，核腫脹，有空泡，核染色質(zhì)變薄，核仁不規(guī)則，周界不清;分裂細(xì)胞和染色質(zhì)不規(guī)則，有的固縮，成熟粒細(xì)胞顆粒粗大。療程過半，骨髓中、晚幼粒細(xì)胞明顯增多。骨髓接近CR時(shí)，紅系白血病細(xì)胞增生活躍，粒紅比例恢復(fù)正常，同時(shí)巨核細(xì)胞增殖，產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞增多。

2.4 PML/RARa融合基因檢測 其中31例患者治療前融合基因檢測呈陽性，CR時(shí)5例進(jìn)行了復(fù)查，2例呈陽性，另3例呈陰性;19例于6個(gè)月內(nèi)檢測呈陰性，3例12個(gè)月時(shí)呈陰性，1例20個(gè)月時(shí)呈陰性，另3例未能復(fù)查。

2.5 并發(fā)癥 入院初期14例患者合并DIC，經(jīng)治療均糾正;腦脊液檢查異常者11例，其中1例合并腦出血，經(jīng)鞘內(nèi)注射等綜合治療，腦脊液檢查正常，臨床癥狀消失。2例第3次復(fù)發(fā)患者于治療初期因腦出血死亡。其余患者療程中未出現(xiàn)嚴(yán)重感染、出血及DIC。

2.6 主要不良反應(yīng) 包括上腹部脹痛17例(27.87%)，腹瀉13例 (21.31%)，轉(zhuǎn)氨酶升高5例(8.20%)，黃疸 2 例(3.28%)，予保肝降酶等對癥治療后均能恢復(fù)正常，不需停用復(fù)方黃黛片。

2.7 治療前后心、肝、腎功能的監(jiān)測 對46例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者治療前、CR時(shí)的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐 (Cr)、心電圖的QTc間期進(jìn)行了動(dòng)態(tài)觀察。治療前ALT＞40U/L者6例，最高達(dá)310U/L，CR后ALT全部恢復(fù)正常;治療前ALT正常、治療30d時(shí)ALT＞40U/L者5例，最高達(dá)240U/L，CR后均恢復(fù)正常;治療前及治療30d時(shí)ALT均正常，但CR時(shí)僅1例患者ALT輕度增高。治療前1例Cr升高，治療期間恢復(fù)正常，療程中未見其他Cr升高者。治療后QTc間期無顯著延長。

3 討論

白血病的病因?yàn)闊岫緝?nèi)蘊(yùn)，實(shí)質(zhì)是邪實(shí)本虛。黃世林教授經(jīng)過多年的臨床與實(shí)驗(yàn)研究，參閱古代中醫(yī)名家張從正《儒門事親》中“余論吐、汗、下三法，先論攻其邪，邪去而正氣自復(fù)也”，即治病先祛邪，邪去而元?dú)庾詮?fù)的名論，依據(jù)白血病的病因病機(jī)關(guān)鍵是邪毒內(nèi)蘊(yùn)、骨髓瘀滯，病變實(shí)質(zhì)為邪實(shí)而致本虛的認(rèn)識(shí)，提出“祛邪復(fù)正”為白血病的主要治療原則，以解毒清熱、益氣活血為治法，組方復(fù)方黃黛片，以雄黃為君，青黛為臣，太子參丹參為佐使。

祛邪復(fù)正之祛邪是指有效地清除體內(nèi)白血病細(xì)胞，使幼稚細(xì)胞凋亡。臨床觀察發(fā)現(xiàn)治療過程中外周血幼稚細(xì)胞逐漸減少，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變以粒系退行性變?yōu)橹?，病理性早幼粒?xì)胞逐漸減少，CR前期可見中、晚幼粒細(xì)胞明顯增多，病理性早幼粒細(xì)胞消失，直至臨床CR。復(fù)正是指維護(hù)恢復(fù)機(jī)體組織器官的正常功能，尤其是骨髓的造血功能。臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)隨著骨髓中幼稚早幼粒細(xì)胞不斷減少，外周血白細(xì)胞、血紅蛋白及血小板漸恢復(fù)到正常水平，骨髓粒紅比例恢復(fù)正常，紅系、巨核系增生活躍，骨髓造血功能恢復(fù)正常，療程中不出現(xiàn)骨髓抑制，邪去而元?dú)庾詮?fù)。

復(fù)方黃黛片的祛邪復(fù)正作用，不但表現(xiàn)在其治療未緩解患者時(shí)，可以使幼稚早幼粒細(xì)胞凋亡、癌蛋白PML－RARa降解，祛除骨髓中積聚的邪毒，并使異常早幼粒細(xì)胞分化成熟，恢復(fù)人體正氣。在CR后的患者中，通過微小殘留病融合基因的檢測，發(fā)現(xiàn)復(fù)方黃黛片可進(jìn)一步祛除骨髓中表現(xiàn)為融合基因陽性的伏邪，融合基因轉(zhuǎn)陰率100%，具有很高的分子生物學(xué)緩解率，使邪氣徹底根除，機(jī)體氣血恢復(fù)正常。

白血病復(fù)方耐藥發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，目前三氧化二砷、聯(lián)合化療是復(fù)發(fā)性急性早幼粒細(xì)胞白血病的主要治療方法，但其治療效果并不理想，并且有骨髓抑制、誘發(fā)DIC、肝腎毒性、致死性心功能損害等嚴(yán)重副作用。本研究發(fā)現(xiàn)以“祛邪復(fù)正”為組方原則的復(fù)方黃黛片治療復(fù)方急性早幼粒細(xì)胞白血病具有良好的臨床療效，61例患者中59例獲得CR，CR率達(dá)96.72%，同時(shí)發(fā)現(xiàn)無論既往應(yīng)用復(fù)方黃黛片、ATRA、亞砷酸和(或)聯(lián)合化療復(fù)發(fā)的患者，再次應(yīng)用復(fù)方黃黛片其CR率并無區(qū)別，且復(fù)方黃黛片治療后復(fù)發(fā)的患者再次給予復(fù)方黃黛片，同樣也可獲得良好的臨床療效。復(fù)方黃黛片對復(fù)發(fā)患者CR率高的關(guān)鍵在于復(fù)方黃黛片配伍的科學(xué)性?，F(xiàn)代研究已證實(shí)復(fù)方黃黛片可抑制NK4、HL－60細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡[2]，并從分子水平闡明其作用機(jī)制為多成分、多靶點(diǎn)[3]，證實(shí)了中藥君臣佐使的協(xié)同作用，復(fù)方黃黛片的多成分多靶點(diǎn)的作用機(jī)制可能是其治療復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病的關(guān)鍵。方中的主藥為雄黃，青黛、丹參具有協(xié)同增強(qiáng)雄黃的作用;丹參、太子參可恢復(fù)正常造血功能，防治DIC、出血及感染，保護(hù)心肝腎等臟器功能，故諸藥合用，既可有良效，又可減少合并癥和藥物不良反應(yīng)。另一個(gè)不容忽視的關(guān)鍵因素是我們重視合并癥的處理，我們發(fā)現(xiàn)應(yīng)用復(fù)方黃黛片治療的初期，病情不穩(wěn)定，如不及時(shí)、有效地處理DIC、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等合并癥會(huì)嚴(yán)重影響復(fù)方黃黛片的療效。我們采用小劑量肝素和活血化瘀中藥積極預(yù)防和治療DIC，同時(shí)將防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病作為常規(guī)治療[4]。故本組患者未出現(xiàn)1例因DIC、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病等合并癥影響到復(fù)方黃黛片的高緩解率。同時(shí)，通過對復(fù)方黃黛片不良反應(yīng)的觀察，發(fā)現(xiàn)其主要不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，偶有轉(zhuǎn)氨酶一過性增高及輕度黃疸，保肝等對癥治療后可逐漸恢復(fù)正常，其無類似ATRA綜合征及明顯心肝腎毒性，具有良好的安全性。

[1]張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京:科學(xué)出版社，2007:106－115.

[2]白月輝，黃世林.雄黃對NB4、HL－60細(xì)胞的促凋亡作用[J]. 中華血液學(xué)雜志，1998，19(9):477 －480.

[3]Wang L，Zhou G B，Liu P，et al.Dissection of mechanisms of Chinese medicinal formula Realgar－ Indigo naturalis as effective Trea－tment for promyelocytic leukemia[J].PNAS，2008，105:4826 － 4831.

[4]向陽，王曉波，孫淑君，等.復(fù)方黃黛片誘導(dǎo)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病193例療效分析 [J].中華血液學(xué)雜志，2009，30(7):440 － 441.

Clinical Study of Quxiefuzheng Method on Relapsed Acute Promyelocytic Leukemia

FANG Yong-guang1，2，CHENG Yu-bin2，CHEN Nan-nan2， et al
1 Chinese PLA Postgraduate Medical School(Beijing 100853)
2 The 210th Hospital of PLA(Dalian 116021)

Objective:To observe the effect and the adverse effects of Quxeifuzheng Method on acute promyelocytic leukemia(APL).Methods61 patients with relapse APL were treated with Compound Huangdai Tablets.ResultsThe complete remission(CR)rate was 96.7%.The median time of CR was 40 days.No serious DIC was occurred during the treatment course.The major adverse effects were gastrointestinal symptoms.Compound Huangdai Tablets had no significant heart，liver and kidney toxicity.ConclusionThe ideal CR rate could be realized by the Compound Huangdai Tablets whose principle was Quxiefuzheng Method.The side effect is slight in this therapy.

Quxeifuzheng Method;Compound Huangdai Tablet;Acute promyelocytic leukemia

R730.59

B

1004－745X(2010)10－1686－03

2010－03－08)