汪震玲（綜述） 趙 麗（審校）

高血壓是常見的心血管疾病，全球的發(fā)病率高達31.3%，約有10億高血壓患者，中國占11.36% （約1.6億） ，每年新發(fā)患者300萬～400萬例。高血壓是腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病的重要危險因素。原發(fā)性高血壓與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、體液容量系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)等有著密切的聯(lián)系，而全身或器官病變導致的繼發(fā)性高血壓則更為復雜。而且高血壓常與胰島素抵抗、血脂異常、糖尿病、超重或肥胖合并存在，導致的心血管病的病死率和致殘率居高不下，而且不易控制。據(jù)統(tǒng)計，高血壓控制率在美國這樣的發(fā)達國家也只有27.4%，我國衛(wèi)生部在2002年10月12日公布的全國營養(yǎng)、健康狀況的調(diào)查顯示，我國高血壓的控制率僅為6.16%。衛(wèi)生部及中國預防科學院的統(tǒng)計報告顯示，65歲以上的老年患者高血壓的知曉率可達80%，但控制率也僅為28%。本文旨在介紹高血壓的臨床用藥及聯(lián)合用藥的研究進展，為長久地開展高血壓的防治，為臨床合理有效地使用抗高血壓藥物防止高血壓及其并發(fā)癥，提高患者的治愈率，保證人民健康提供參考和幫助。

1 高血壓的定義及分類

血壓增高會導致心血管疾病的危險性增加，血壓越高，卒中和冠狀動脈疾病的危險性越大。正常血壓與高血壓的分界線并不確定，可隨年齡不同而變化，現(xiàn)在將它定義為一個血壓水平，高于這個水平時，只有給予干涉才能降低危險性。對于健康成年人來說，正常范圍血壓應低于140/90mmHg，如≥于140/90mmHg即為高血壓。高血壓可根據(jù)以下標準分類：

1.1 病原學

原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓。

1.2 嚴重性

根據(jù)WHO標準，高血壓分為3級，高血壓1級收縮壓 （SP）：140～159mmHg，舒張壓（DP）：90～99mmHg，2級SP：160～179mmHg，DP：100～109mmHg，3級SP≥180mmHg，DP：≥110mmHg。

1.3 類型

收縮壓增高、舒張壓增高或二者兼高。

1.4 靶器官

心、腦、眼、血管、腎受損的程度或進展的速度如急進性高血壓。

2 高血壓的臨床用藥及評價

血壓的平穩(wěn)決定著高血壓病患者的生命安全與生活質(zhì)量，如何選擇和配伍降壓藥，安全、平穩(wěn)的控制血壓是高血壓病患者終身都要面對的難題。臨床常用的抗高血壓藥物如下：

2.1 利尿劑

利尿劑是近代高血壓治療的一線用藥[1]，其降壓作用溫和持久，療效肯定，與其他降壓藥物合用可減輕水鈉潴留的癥狀，對輕、中度高血壓、老年單純性收縮期高血壓、肥胖及高血壓合并心力衰竭患者有比較好的效果。但在長期使用過程中應防止電解質(zhì)紊亂和血糖血脂代謝異常，故不適用于患糖尿病、高脂血癥及痛風的患者。Myers等[2]通過試驗發(fā)現(xiàn)利尿藥不能降低后期心肌梗死發(fā)生率，但增加猝死的可能。Choi等[3]認為單獨使用利尿藥（氫氯噻嗪）與β-受體阻滯藥、鈣拮抗藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）作用相仿。作為新型的強效、長效降壓藥，吲達帕胺[4]（鈉催離、壽比山）通過抑制血管平滑肌細胞鈣離子內(nèi)流，起到直接擴張血管的目的，結合輕度的利尿作用發(fā)揮降壓功效，長期使用能減輕或逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，不影響糖、脂代謝，較少引起低血鉀，因不良反應較氫氯噻嗪稍小，在一定程度上成為了噻嗪類利尿劑的替代藥物。

2.2 β-受體阻滯劑

β-受體阻滯劑的降壓機制主要與抑制交感活性，同時降低心臟排血量有關。用于輕、中度高血壓治療，尤其適合靜息期心率較快（≥80次/分）的中青年患者或者高血壓伴有心絞痛的患者服用，是除了變異型心絞痛外的各類缺血性心臟病的基礎性治療藥物[5,6]，但不適合慢性阻塞性肺病（COPD）哮喘、心率過緩或傳導阻滯及重度心力衰竭的患者服用。β-受體阻滯藥對糖代謝、脂代謝有一定的影響，所以以往糖尿病患者不應使用。常用的β-受體阻滯藥有阿替洛爾、美托洛爾、比索洛爾、奈必洛爾等。但值得注意的是β-受體阻滯劑可引發(fā)停藥后的血壓反跳現(xiàn)象，對于高血壓同時伴有缺血性心臟病的患者，尤其是老年高血壓病患者應在醫(yī)生指導下謹慎停藥。

2.3 鈣拮抗劑（CCB）

鈣拮抗劑通過選擇性抑制血管平滑肌細胞和心肌細胞的鈣離子內(nèi)流，使心肌收縮力下降，血管平滑肌松弛，從而降低外周阻力，進而發(fā)揮降壓作用，對糖代謝和脂代謝無不良影響。第2、3代CCB還具有擴張冠狀動脈，改善側支血液循環(huán)的功效。CCB是較為廣譜的抗高血壓藥，主要用于高血壓合并心絞痛、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、肺心病、周圍血管疾病的患者，以及糖耐量異?；蚰I臟損害的特殊患者。由于不少鈣拮抗劑在肝代謝，經(jīng)腎排出，肝腎功能不全患者服用劑量不宜過大?，F(xiàn)階段國內(nèi)最常用的鈣拮抗劑為二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，其常用藥物的特點如下：尼卡地平靜脈滴注，用于原發(fā)性、急性重度高血壓的治療，具有起效快，療效好，降壓平穩(wěn)，不良反應少，耐受性好等優(yōu)點[7]。不會引起使用后的持續(xù)低血壓及停藥后突然的血壓上升[8]。氨氯地平是第三代CCB，通過擴張血管，增加心鈉素分泌，促進利尿，起到降低血壓的作用，屬于長效降壓藥[9]，因其具有擴張腎小球動脈，減少尿蛋白，增高腎小球濾過壓的作用，所以對腎臟具有保護功能，尤其適用于腎性高血壓的患者[10]，它不會引起心肌梗死，但長期使用時要注意有無牙齦腫痛和足踝部水腫。硝苯地平屬短效鈣拮抗劑，它吸收快，血壓下降迅速，但會導致反射性心動過速，誘發(fā)心肌缺血、急性血管擴張；又因排泄快，需要每日多次服藥，不能抑制清晨心血管事件的發(fā)病高峰，不宜長期服用。但長效及控釋制劑的出現(xiàn)改善了這些缺點，如長效硝苯地平（長效心痛定）其緩釋片的不良反應較輕，每日用藥次數(shù)少，血藥濃度平穩(wěn)，在輕、中度高血壓的治療中能取得較為滿意的療效，并且能夠通過改善側支循環(huán)起到緩解心肌缺血的作用，長效緩釋片前后患者心電圖的ST段均有不同程度的改善，適合高血壓伴有心絞痛的患者服用。對于鈣拮抗劑“有增加心臟病變的危險”一說，主要是指心痛定。研究發(fā)現(xiàn)，心痛定可能增加血壓波動，加快心率，增加靶器官損害。因此，若需長期服用心痛定應注意監(jiān)測，必要時應更換藥物。

非二氫吡啶類鈣拮抗劑主要包括維拉帕米和地爾硫卓。地爾硫卓對血管平滑肌具有選擇性，治療劑量僅有輕微的負性肌力作用[11]。靜脈滴注該藥對于緩解高血壓急癥具有良好的療效[12]，不良反應少，患者易耐受，不引起反射性心動過速[13]。地爾硫卓能改善血液流變，降低血黏度，從而減輕心臟前后負荷，同時能夠增加心肌供氧，具有減輕心室肥大的作用，在治療高血壓導致的左心室肥厚方面優(yōu)于其他抗高血壓藥[14]。維拉帕米具有良好的降壓作用，不良反應有房室傳導阻滯和抑制心功能。如患者有左束支傳導阻滯，應立即換藥。可換血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）或鈣拮抗劑氨氯地平。

2.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

ACEI是重要的抗高血壓藥物之一，具有逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，不影響心率的優(yōu)點，能夠改善心力衰竭患者的預后。降低血壓的同時也不影響糖代謝和脂代謝，對延緩糖尿?。ㄓ绕浒橛械鞍啄颍⒏哐獕耗I病的進展具有積極意義。適用于各級高血壓的治療，尤其適用于高血壓伴有左心室肥厚、左心室功能不全或左心室重構、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病伴微量蛋白尿以及合并抑郁的患者。ACEI還具有保護心腦血管的優(yōu)點，發(fā)揮降壓作用的同時可以預防卒中的發(fā)生[15]。高血壓伴有重度血容量減少、主動脈瓣、二尖瓣狹窄、重度充血性心力衰竭的患者慎用或禁用，腎血管性高血壓及腎功不全的患者慎用或禁用。與保鉀利尿藥合用時會引發(fā)高鉀血癥。ACEI分3類：第1類為有活性的化合物，代表藥物為卡托普利（開搏通）。第2類藥物則由依那普利為原型的前體藥物組成，這些藥物只在肝臟代謝中轉(zhuǎn)為二酸時才具有活性，其半衰期長，起效慢，如福辛普利（蒙諾）通過肝臟和腎臟雙通道排泄，偶有咳嗽的不良反應；苯那普利（洛汀新）適合高血壓合并腎功能、心功能不全的患者服用；培哚普利（雅施達）具有改善心、腦、腎等靶器官供血的特點，能夠逆轉(zhuǎn)高血壓引起的左心室肥厚，保護心血管。第3類藥物為親脂性化合物，對組織親和力強、不良反應少，經(jīng)腎臟原形排出。其代表藥物為賴諾普利、雷米普利，對輕、中度高血壓及充血性心力衰竭有良好的療效，同時還具有改善肝糖代謝、減少糖尿病及高血壓性腎損害，尤適用于肥胖的高血壓病和糖尿病患者[16]。

2.5 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）

血管緊張素（Ang）是體內(nèi)主要的血管收縮因子，能夠刺激醛固酮的分泌，引發(fā)水鈉滯留現(xiàn)象，導致總血管阻力上升、血壓升高。ARB可選擇性的與AngⅡ受體相結合，拮抗的作用導致血壓下降，能有效地阻滯AngⅡ引起的血管收縮，改善水鈉潴留及抑制細胞增生。與ACEI相比，ARB在抗心力衰竭、保護腎功能、延緩腎病進展、逆轉(zhuǎn)左室肥厚、抗血管重塑方面具有相仿或更強的作用，但ARB無明顯的不良反應。因此適用于高血壓合并左室肥厚、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、動脈粥樣硬化、心力衰竭的患者。ARB對腎臟病變、糖尿病或糖耐量降低及有胰島素抵抗、血脂異常者和ACEI不良反應而不能耐受者也有一定的作用。此類藥物適應證與禁忌證與ACEI相同，與其他藥配伍降壓效果良好[17]，故此類藥物日益成為抗高血壓的主要藥物，但另一方面這類藥物的價格較為昂貴。洛沙坦是第一個適用于臨床的ARB，降低左心室的充盈壓和后負荷，在減輕與改善充血性心力衰竭方面與ACEI相類似，使尿酸排泄增多，降低血漿尿酸水平。其降壓效應良好，不良反應輕微，有良好的耐受性，主要用于ACEI不能耐受的患者。臨床常用的還有纈沙坦，服用80～160mg/d的劑量可持續(xù)24h平穩(wěn)降壓，不良反應較少，能逆轉(zhuǎn)左室肥厚并改善患者生命質(zhì)量，尤其適用于高血壓伴有腎功能衰竭的患者[18]。但服用此類藥物會導致血鉀上升，并伴有血尿酸一過性的排出增加，且進入臨床時間較短，有待進一步臨床觀察和評價。

2.6 α-受體阻滯劑

α-受體阻滯藥可選擇性地作用于血管平滑肌突觸后膜的α-受體，擴張小動脈及靜脈。長期應用具有改善脂代謝異常和糖耐量異常作用，減輕前列腺增生患者的尿路梗阻癥狀。α-受體阻滯劑主要用于輕、中度高血壓治療，其不良反應是 “首劑現(xiàn)象”，在首次給藥30～90min期間出現(xiàn)嚴重的體位性低血壓、眩暈、暈厥、心悸等。這可能是由于藥物抑制了內(nèi)臟交感神經(jīng)的功能，使靜脈擴張導致回心血量減少，尤多見于老年單純性收縮期高血壓、腦血管病患者，故該類藥物使用應注意首劑量減半，入睡前服藥，避免人體過多活動引起的血壓變化和服藥后導致的危象?？筛鶕?jù)血壓變化及時調(diào)整給藥的劑量。主要藥物有特拉唑嗪（Terazosin）、哌唑嗪（Prazosin）、多沙唑嗪（Doxazosin）、曲馬唑嗪（ Trimazosin）等。

3 高血壓的聯(lián)合用藥

3.1 聯(lián)合用藥的意義

以往高血壓治療以單一藥物為基礎，單一藥物治療具有簡便、花費少等優(yōu)點，但也有許多缺點[19-21]：①單一用藥對重度高血壓效果差，一般僅可控制40%～60%甚或更少患者的血壓。②目前常用藥物治療窗過窄，劑量效應增加不明顯，但不良反應卻呈幾何級數(shù)增加。③機體易產(chǎn)生代償性的調(diào)節(jié)機制，對降壓作用負反饋，降低甚或抵銷降壓效果。④無法改善患者并存疾病或針對危險因素，從而降低的療效。

針對單一用藥的局限性，美國JNC Ⅵ降壓治療方案建議，2級以上高血壓（≥160mmHg）需兩種以上降壓藥聯(lián)合應用，若監(jiān)測血壓比目標血壓高20/10mmHg以上時，降壓應兩藥聯(lián)用[20-22]。WHO/ISH強調(diào)30%左右的高血壓患者都需要3種或3種以上的降壓藥聯(lián)合治療，才能取得令人滿意的療效。高血壓聯(lián)合用藥是指2種或2種以上抗高血壓藥同時應用，提高療效的同時減少每類藥的劑量，從而減少藥物的不良反應，以達到控制血壓的目的。其優(yōu)勢在于：①不同降壓藥物聯(lián)用，其作用機制可以累加，協(xié)同或互補；②小劑量聯(lián)合用藥可降低單一用藥的使用量，從而減少不良反應；③聯(lián)合用藥可改善單一藥物誘導的不良代償，鈍化機體的反調(diào)節(jié)；④聯(lián)用后簡化治療，提高患者依從性；⑤高血壓治療的策略逐漸由單純降低血壓向改善高血壓并發(fā)癥轉(zhuǎn)變。聯(lián)合用藥有利于改善靶器官損傷，兼顧患者存在的多種危險因素與疾病。

3.2 聯(lián)合藥物治療的原則

聯(lián)合降壓應遵循以下原則：①增強療效，減少不良反應，這是聯(lián)合降壓的核心原則。②小劑量聯(lián)合原則。小劑量聯(lián)用，降低劑量相關性不良反應，不良反應最好小于兩藥單用或抵消。③量加倍、藥加種——序貫原則。在低劑量兩藥聯(lián)用后，如血壓未達標應繼續(xù)用原兩種藥并加至最大量。如血壓仍未達標，考慮加用小劑量第3種藥物。④其他因素同控原則。降壓同時改善靶器官損害、心血管病、腎臟病或糖尿病，及對某種疾病的禁忌。

3.3 聯(lián)合用藥治療方案及臨床評價

3.3.1 劍橋（Cambridge）AB/CD法則

AB兩類藥抑制腎素系統(tǒng)的活性；CD 兩類藥激發(fā)腎素的活性，若選兩藥聯(lián)合可選擇A（或B）+C（或D），三藥聯(lián)合可選擇A+C+D。

3.3.2 利尿劑與ACEI/ARB

歐洲心臟學會、歐洲高血壓學會（ESC/ESH）2003年公布歐洲高血壓治療指南指出：利尿劑與ACEI/ARB是目前較好的組合，一方面利尿劑可以減少血容量，延長ACEI/ARB作用時間，另一方面ACEI/ARB可以減輕或抵消利尿劑導致的RAAS激活、血鉀下降、胰島素抵抗和糖耐量異常、血尿酸增高等不良反應。比較常用的組合有：噻嗪類利尿劑和ARB聯(lián)合治療高血壓合并心力衰竭、左室肥厚以及單純收縮期高血壓；噻嗪類利尿劑聯(lián)合ACE I則多用于老年人高血壓。Luccione等[23]比較培多普利、卡托普利、伊拉普利與利尿劑聯(lián)合使用的效果，發(fā)現(xiàn)三者作用相似，均優(yōu)于單用（合并安慰劑）。但ACEI和ARB兩藥都能夠阻斷RAAS作用，聯(lián)合使用很少有協(xié)同作用，鑒于其降壓作用良好，一般只作為重度高血壓或高血壓合并心力衰竭以及蛋白尿患者的最后選擇。

3.3.3 利尿劑與β-受體阻滯劑

利尿劑與β-受體阻滯劑單獨用藥時都能夠誘導機體產(chǎn)生反調(diào)節(jié)，因而部分抵銷其抗高血壓效應。但二藥聯(lián)用時，利尿劑通過活化腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），增加交感外傳作用可提高β-受體阻滯劑的降壓效應，而β-受體阻滯劑可以鈍化利尿劑的反饋調(diào)節(jié)，并能夠減少劑量，從而降低不良反應。主要用于治療無并發(fā)癥、無靶器官損害的高血壓。這一方案的缺點在于對代謝影響較大，因而伴有糖尿病、痛風及高脂血癥的高血壓患者不宜使用。小劑量的比索洛爾與HCTZ聯(lián)用對收縮與舒張壓均有累加的降低效應[24]，其降壓作用與普通劑量的氨氯地平及依拉普利相當，但能改善倦怠、失眠、性功障礙和代謝異常等不良反應。臨床常聯(lián)合使用的β-受體阻滯劑還有美托洛爾、萘羥心安、噻嗎心安、心得安、阿替洛爾等。

3.3.4 CCB與ACE I/ARB

二者有協(xié)同降壓作用，聯(lián)用有效控制率可達80%以上，而且能夠保護靶器官、逆轉(zhuǎn)心室重構，對合并心力衰竭、腎病、糖尿病、動脈粥樣硬化、心絞痛等的高血壓治療具有積極意義，是一組較佳的組合。ACEI還能夠抑制CCB導致的心動過速和踝部水腫等不良反應。CCB與ACEI/ARB聯(lián)合用藥的選擇包括CCB類的心痛定、異搏定、菲洛地平、尼群地平、絡活喜、地爾硫卓等，ACEI類有卡托普利、培多普利、苯那普利、川多普利、雷米普利等。

3.3.5 CCB與β-受體阻滯劑

二者聯(lián)用能夠中和彼此觸發(fā)的反饋調(diào)節(jié)，如CCB可逆轉(zhuǎn)β-受體阻滯劑引起的外周血管收縮，防止心率過緩。而β-受體阻滯劑又可降低CCB引起的心率加快，二者具有協(xié)同降壓的作用，尤其適用于高血壓合并心絞痛的患者。此類藥物的代表是非洛地平-美托洛爾緩釋片，血壓控制率達70%以上。Dargie等[25]研究證實，β-受體阻滯劑與CCB的組合在治療高血壓合并勞力性心絞痛的患者時，降壓的同時有助于改善心性死亡、心絞痛，提示聯(lián)用短效的心痛定有增加安全性的可能。值得注意的是一般禁止β-受體阻滯劑與緩釋異搏定聯(lián)用，尤其是針對合并心功能減退、房室傳導阻滯或心動過緩的患者。

3.3.6 CCB（二氫吡啶類）與利尿劑

二者均可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，利尿劑可能通過鈉利尿及輕度血管擴張作用降壓，而CCB降壓也與擴張血管及輕度鈉利尿有關，二者聯(lián)用理論上無相加作用，但臨床試驗聯(lián)合應用較單藥療效增加，且有助減少死亡與卒中，適用于單純收縮期高血壓和老年人高血壓。

3.3.7 α-受體阻滯劑與β-受體阻滯劑

二者聯(lián)用的優(yōu)勢在于抵消各自的副作用，β-受體阻滯劑降低α-受體阻滯劑引起的反射性心動過速，而α-受體阻滯劑能改善β-受體阻滯劑所致的代謝異常。適用于急進性高血壓，合用降壓作用協(xié)同放大。但藥物耐受及缺乏大樣本研究限制了該組合的應用。

3.3.8 3種藥物以上聯(lián)合

在兩藥聯(lián)合不能獲得滿意的療效時，可采用3種及3種以上藥物的聯(lián)合治療，目前常用的聯(lián)合方式有：CCB+ACEI+利尿劑、ACEI+利尿劑+β-受體阻滯劑、ARB+CCB+利尿劑、CCB+ACEI+利尿劑+α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑+CCB+利尿劑、β-受體阻滯劑+CCB+ARB等?？垢哐獕核幬锏慕M合有很多種，搭配時應針對不同患者的臨床情況而制定具體的個性化的聯(lián)合用藥方案，同時還應綜合考慮患者的用藥史、合并癥、基礎血壓水平、有無靶器官和危險因素。

4 高血壓藥物的新進展

隨著高血壓的診治觀念的更新，循證醫(yī)學已成為共識。傳統(tǒng)認為高血壓病僅是血液動力學異常的疾病，該認識具有一定局限性和片面性。隨著高血壓病癥研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)高血壓病是一種綜合性疾病，血壓的異常伴隨著脂肪、糖代謝紊亂和心、腦、腎等靶器官的不良重塑。因此新一代的抗高血壓藥物不僅要有明確的降壓療效，還要具備改善高血壓并發(fā)癥的功效。如使心臟結構、血管結構正?；?，有效預防和改善動脈粥樣硬化，降低心腦血管等疾病的發(fā)病率，從而提高患者的生活質(zhì)量。未來的抗高血壓藥物還應具備長效的特點，不僅通過緩釋或控釋達到長效，而且應該尋找本身具有高親和力的藥物，穩(wěn)定持久的發(fā)揮藥效，從而獲得最佳的治療效果，提高患者的生存質(zhì)量。腎素抑制劑、中性內(nèi)肽酶和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）雙重抑制劑[26]、咪唑啉受體激動劑、鉀通道開放劑（PCO3）[27]、多巴胺受體激動劑等多種新型抗高血壓藥物成為研究開發(fā)的熱點，在以后的抗高血壓治療中占據(jù)重要位置。也為聯(lián)合用藥降壓，保護靶器官提供了更多的選擇。在藥物控制血壓的前提下，結合改善生活方式、戒煙、限酒、減少高脂肪食物及食鹽的攝入量、減輕體重降低心臟負擔、加強體育運動和戶外活動、培養(yǎng)保持良好的心理素質(zhì)等非藥物治療的行為，高血壓的治療將迎來嶄新的明天。

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