劉淑芳，張禮釗，張青山，金仲品（.山東濱州市立醫(yī)院藥劑科，濱州市 5667；.河北醫(yī)科大學藥學院，石家莊市 05007；3.濱州職業(yè)學院，濱州市 56600）

抗高血壓藥的優(yōu)化聯(lián)合

劉淑芳1＊，張禮釗2，張青山1，金仲品3#（1.山東濱州市立醫(yī)院藥劑科，濱州市 256617；2.河北醫(yī)科大學藥學院，石家莊市 050017；3.濱州職業(yè)學院，濱州市 256600）

＊副主任藥師。研究方向：臨床藥學、健康管理。電話：0543-3870298。

＃通訊作者：副教授。研究方向：臨床藥學。電話：0543-3270786。E-mail：sdjdhp@163.com

據(jù)最近統(tǒng)計資料顯示，我國高血壓的患病率為18.8%，高血壓患者已達1.8億；在這1.8億高血壓患者中控制率僅為6.1%[1]。這說明高血壓危害在我國是相當嚴重的。血壓能否及時達標，是能否控制高血壓靶向器官（心、腦、腎、眼）血管事件及其轉歸的直接因素。我國抗高血壓藥治療并不規(guī)范，應用現(xiàn)狀比較混亂，多數(shù)情況下只憑借醫(yī)師個人的經(jīng)驗作出選擇，這樣做不僅降壓療程長，而且很難達標?，F(xiàn)常用的核心抗高血壓藥有5類：血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（ARB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β受體阻滯藥、鈣通道拮抗藥（CCB）和利尿藥。上述5類藥物中的任何一種均適用于高血壓患者的一線治療。2005年我國制定的高血壓防治指南并無詳實的優(yōu)化聯(lián)合治療方案，我們迫切需要優(yōu)化的聯(lián)合治療方案，對新的復方抗高血壓藥加以研究，以適應新形勢的需要。而國外的高血壓防治指南，是國外學術權威機構根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)作出的歸納總結，是否適用于我國國情尚無定論。如使用ACEI時，中國人咳嗽的發(fā)生率明顯高于白種人；中國人對β受體阻滯藥較敏感，需降低使用劑量；對CCB的反應性中國人比白種人較好。最近根據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)[1～4]提出抗高血壓藥的優(yōu)化聯(lián)合（Joint Optimization of Antihypertensive Drugs，JOAD）治療方案的概念，并經(jīng)實踐證明，JOAD治療已成為提高血壓控制率、減少藥品不良反應、使血壓盡快達標的一種行之有效的手段，受到廣泛關注，并成為治療高血壓的必然趨勢。

1 JOAD的優(yōu)勢

Law等[2]薈萃分析了354項安慰劑對照研究的結果表明，常用的CCB、ACEI、ARB、β受體阻滯藥及利尿藥5類抗高血壓藥的任何一種，在單藥降壓時療效相似，血壓都很難達標，若將單藥劑量加大，則藥品不良反應明顯增多加重。JOAD是解決單藥加大劑量與藥品不良反應的最佳選擇，其應用可減少單藥劑量，從而減少不良反應。高血壓的發(fā)病機制涉及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-Angiotonin-Aldosterone System，RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)、體液容量系統(tǒng)等多方面復雜因素，而單藥治療往往只能對高血壓的其中1種機制進行干預，療效有限；JOAD應用，則可干預多種升血壓機制，從多個角度降低血壓，療效自然較好。另外，單藥治療降低血壓后，人體即啟動反饋調節(jié)機制，激發(fā)RAAS活性等升壓因素，使血壓升高。小劑量JOAD治療，可使單個藥品的不良反應互相抵消，減輕不良反應；使用2種不同峰效應的藥品聯(lián)合治療，還可延長降壓時間，達到長效、平穩(wěn)降壓，并加強靶器官的保護[3]。孫俊[5]認為目前有效的聯(lián)合抗高血壓藥方案有：ACEI+利尿藥、ARB+利尿藥、CCB+利尿藥、β受體阻滯藥+利尿藥、CCB+ACEI等。不同類別降壓藥的聯(lián)合，可增強降壓效果，降低不良反應的發(fā)生率。

2 傳統(tǒng)抗高血壓藥治療形式

聯(lián)合抗高血壓藥治療形式包括：（1）抗高血壓藥之間的聯(lián)合治療；（2）抗高血壓藥與非抗高血壓藥（他汀類、抗血小板藥）之間的聯(lián)合治療；（3）抗高血壓藥與非藥物療法（糾正不健康生活方式等）的聯(lián)合治療。

2.1 復方制劑的3種情況

①低于被批準的最小劑量的復方聯(lián)合制劑，其目的是減少劑量依賴性不良反應，用于輕、中度高血壓患者的血壓控制；②低劑量復方制劑（復方制劑中的劑量為單藥批準的最低劑量），此種復方制劑的目的是增加單藥的療效；③中、高劑量的復方制劑（復方制劑中的劑量為單藥批準的較高劑量或最高劑量），目的是增加單藥的療效或者減少劑量依賴性不良反應。后2種復方制劑的適應證，應為單藥治療不能滿意控制的高血壓患者或單藥治療出現(xiàn)了不良反應的高血壓患者。

2.2 抗高血壓藥聯(lián)合治療

2.2.1 固定劑量復方制劑。這是采用固定配比復方（如復方降壓片），其優(yōu)點是服用方便，有利于提高患者的依從性，降壓機制互補，降壓療效可靠，保護高血壓靶器官較好[6]；缺點是欠靈活，部分特殊患者（如對某一類成分過敏）不適用。由于固定劑量復方制劑中的單藥比例是固定的，因此當某一配比的復方療效不滿意或出現(xiàn)不良反應時，劑量的調節(jié)不如單藥方便。

2.2.2 處方聯(lián)合治療。優(yōu)點是可采取各藥的按需劑量配比處方，可方便調節(jié)品種和劑量，調整劑量比較靈活，可找到更適合個體化的治療方案[7]；其缺點是影響服藥的依從性，伴有其他疾病時，由于服藥種類較多，患者易發(fā)生漏用、少用或棄用。如杜倩等[8]從門診處方統(tǒng)計抗高血壓藥聯(lián)合用藥占全部處方的38.68%，其中以二聯(lián)用藥為主。

3 JOAD的配比

近年來，相關學者認為：藥物的選擇必須依據(jù)循證醫(yī)學證據(jù)，還應注意是否有利于改善多種危險因素，所用的藥物種數(shù)不宜過多，藥物的配伍應有其藥理學基礎。在常用的5種抗高血壓藥中，ACEI、ARB、β受體阻滯藥屬于抑制RAAS活性的藥物；而長效二氫吡啶類CCB、噻嗪類利尿藥屬于激發(fā)RAAS活性的藥物。2類不同抗高血壓藥合用時，原則上應選擇分別能夠抑制和激發(fā)RAAS活性的抗高血壓藥，即能夠分別中和彼此觸發(fā)的反饋調節(jié)。抗高血壓藥配比時，需具有協(xié)同作用，應為2種不同降壓機制藥物聯(lián)用，常為小劑量聯(lián)合，以降低單藥高劑量所致不良反應，不良反應應少于2藥單用，最好能相互抵消。

歐洲高血壓指南（2007年版）指出[9]：聯(lián)合藥物治療應成為臨床抗高血壓的普遍適用策略。該指南強調了降壓達標對高血壓患者，尤其是高危高血壓患者臨床轉歸的重要性，指南中推薦了各種抗高血壓藥的組合方案，并提供了一個抗高血壓藥聯(lián)合治療的藥物組合圖，即常見的6種抗高血壓藥（二氫吡啶類CCB、ACEI、ARB、β受體阻滯藥、噻嗪類利尿藥、α受體阻滯藥）的配合。如：ACEI/ARB+利尿藥、ACEI/ARB+二氫吡啶類CCB、二氫吡啶類CCB+β受體阻滯藥、二氫吡啶類CCB+利尿藥。二氫吡啶類CCB被該指南推薦為可與ACEI、ARB、β受體阻滯藥和利尿藥聯(lián)合的基礎用藥。如郭善斌等[10]統(tǒng)計治療方案中以二聯(lián)最多占28.54%，其中以CCB和ARB應用最多。

很多臨床試驗證實，包括ASCOT研究[3]支持以下藥物組合：CCB+ACEI。同時證實了以長效CCB為初始用藥，必要時聯(lián)用ACEI的治療方案，在降壓和心血管保護方面有重要作用。CCB+ACEI或ARB，是較好的聯(lián)合抗高血壓藥治療方案；相比之下，ARB/ACEI+CCB優(yōu)于CCB+利尿藥。ACCOMPLISH試驗表明[11]，在高危高血壓患者中，CCB+ACEI長期治療，可使高血壓患者心血管事件減少20%。這些研究為高血壓患者選擇理想的聯(lián)合治療方案提供了有力的循證醫(yī)學證據(jù)。利尿藥+β受體阻滯藥、利尿藥+ACEI、利尿藥+ARB，亦是指南推薦的聯(lián)合用藥選擇；相比之下，ARB/ACEI+CCB優(yōu)于ARB/ACEI+利尿藥。

4 選擇個體化的聯(lián)合用藥

對合并存在心血管疾病、糖尿病、代謝綜合征以及亞臨床器官損害的高血壓患者，應選擇個體化的聯(lián)合用藥方案。聯(lián)合用藥時應考慮每個患者的用藥史、合并的其他疾病、基線血壓水平、有無靶器官損害和危險因素等。在低劑量2藥聯(lián)用后血壓未達標，可選擇以下2種方案，一是加用小劑量第3種藥物；二是劑量加到常規(guī)最大量仍繼續(xù)用原2種藥。這樣血壓仍未達標時，將3種抗高血壓藥均加至有效劑量。同時還應非藥物干預高血壓的危險因素，如糾正不健康的生活方式，避免不良情緒等。

4.1 ARB/ACEI+噻嗪類利尿藥合用

ARB/ACEI+噻嗪類利尿藥合用可適用于高血壓合并心力衰竭、高血壓合并左室肥厚、單純收縮期高血壓、老年性高血壓的患者。這2類抗高血壓藥的合用可凸顯對RAAS和血容量機制的雙重阻斷作用，并具有協(xié)同作用，即利尿藥因減少血容量而激活RAAS，而ARB/ACEI能抑制RAAS，從而產生協(xié)同降壓作用。ARB/ACEI可減少利尿藥引起的醛固酮增加而導致的低鉀不良反應。ARB/ACEI可促使遠端輸尿管對尿酸的排泄，減少因噻嗪類利尿藥抑制遠端輸尿管對尿酸的排泄從而產生的高尿酸血癥[12]。ARB和噻嗪類利尿藥合用的復方用藥有3種固定劑量的復方制劑：復方氯沙坦（氯沙坦50 mg+氫氯噻嗪12.5 mg）、復方纈沙坦（纈沙坦80 mg+氫氯噻嗪12.5 mg）、復方厄貝沙坦（厄貝沙坦150 mg+氫氯噻嗪12.5 mg）。

4.2 長效二氫吡啶類CCB+ACEI/ARB合用

長效二氫吡啶類CCB+ACEI/ARB合用適用于高血壓腎病、高血壓伴動脈粥樣硬化。該2藥合用血壓達標率可達80%。該2藥聯(lián)合能獲得雙重效益的協(xié)同機制是：CCB可迅速擴張外周血管，刺激腎素釋放和交感神經(jīng)興奮；而ACEI可抑制RAAS，并具有副交感活性作用，因此不良反應可相互抵消。ACEI還可改善CCB引起的心率增快及踝部水腫，2藥聯(lián)合應用可以改善高血壓合并或并發(fā)的心室肥厚、腎臟損害、內皮功能損害及血管粥樣病變等病理改變[13]。

在VALUE試驗中[14]，盡管長效二氫吡啶類CCB+ACEI/ARB這2類抗高血壓藥聯(lián)合均能使血壓達標，并且對心血管死亡率的影響沒有差異；但與氨氯地平5 mg起始劑量相比，80 mg起始劑量的纈沙坦，卻顯著增加了心肌梗死的發(fā)生率達19%。這使我們考慮到在藥物配比時，不僅需考慮其治療的有效性，還需考慮其對高血壓靶器官的保護作用。

4.3 長效二氫吡啶類CCB+利尿藥

長效二氫吡啶類CCB+利尿藥適用于單純收縮期高血壓和老年性高血壓的患者，二者均可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)。理論上雖無相加降壓作用，但臨床試驗表明，聯(lián)合應用較單藥療效增加。

4.4 β受體阻滯藥+長效二氫吡啶類CCB

β受體阻滯藥+長效二氫吡啶類CCB適用于高血壓合并冠心病的患者。降壓有協(xié)同作用，2類藥合用時，分別能夠抑制和激發(fā)RAAS，抵消彼此觸發(fā)的反饋調節(jié)。

4.5 β受體阻滯藥+ACEI/ARB

β受體阻滯藥+ACEI/ARB適用于高血壓合并心肌梗死、心力衰竭、高腎素型高血壓的患者。2藥合用均可抑制RAAS的活性[15]。

5 以ARB為核心的聯(lián)合降壓策略[1]

ARB作為RAAS抑制劑的重要組成部分，盡管降壓療效及靶器官保護作用與ACEI相似，但其耐受性更佳。纈沙坦作為臨床廣泛應用的藥物之一，擁有VALUE、VALIANT、Val-HeFT、JIKEI HEART等研究的循證醫(yī)學證據(jù)。這些大型臨床研究進一步深化了人們對RAAS抑制劑聯(lián)合治療的認識，為優(yōu)化聯(lián)合降壓策略帶來更多的啟示。

6 展望

大多數(shù)高血壓患者需要聯(lián)合治療才能達標，只有血壓達標才能獲得全面的心血管保護[16]。雖然目前已提出JOAD治療方案，但ARB在單藥治療以及聯(lián)合治療中的重要價值均毋庸置疑。根據(jù)我國實際情況，通過析因設計的臨床研究，確定最佳的聯(lián)合治療劑量配比，尤其是創(chuàng)新組方的劑量配比，并依據(jù)大型臨床研究的結果，選擇具有長效、平穩(wěn)降壓作用、多項高血壓靶器官保護的循證醫(yī)學證據(jù)和良好的安全性抗高血壓藥，修訂、完善、提高JOAD治療方案，使之成為更加理想的抗高血壓手段。

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