李湘青 王憲玲

1)山東淄博市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 淄博 255036 2)首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 北京 100053

橋本腦病(hashimoto′s encephalopathy,HE)是一種與橋本甲狀腺炎有關(guān)的復(fù)發(fā)或進(jìn)展性腦病,1966年由Brain等[1]首次描述,至今國(guó)外已有100余例報(bào)告,而國(guó)內(nèi)報(bào)道少見(jiàn)。隨著對(duì)本病的逐漸認(rèn)識(shí)及甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺微粒體抗體的檢測(cè)的開(kāi)展,本病臨床并非少見(jiàn),由于對(duì)其認(rèn)識(shí)尚不充分,有可能漏診?，F(xiàn)報(bào)道宣武醫(yī)院2008-07～2009-05收治的6例橋本腦病病例臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及病程轉(zhuǎn)歸進(jìn)行總結(jié),并復(fù)習(xí)有關(guān)文獻(xiàn),以增進(jìn)對(duì)該病的認(rèn)識(shí),提高對(duì)該病的早期診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我科診治的6例患者皆為女性,年齡39～54歲,平均45歲。病程自5 d～4年。

1.2 既往疾病史 除例1有明確甲亢經(jīng)碘治療后甲減病史外,其余5例患者均無(wú)甲狀腺病史,但例2有雷諾病、大動(dòng)脈炎等免疫性疾病史。

1.3 臨床表現(xiàn) 均有記憶力減退表現(xiàn)及智能障礙,例1、4、5均有頭暈表現(xiàn),例3、5有雙上肢震顫錐體外系表現(xiàn),進(jìn)行性加重病程。其中表現(xiàn)為抽搐2例。精神行為異常1例。幻想1例。抑郁1例。

1.4 輔助檢查 (1)甲狀腺功能:甲狀腺功能正常者5例, 1例(例1)為甲狀腺功能亢進(jìn)治療后繼發(fā)甲狀腺功能減退史,6例甲狀腺抗體(甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體)及甲狀腺彩超、甲狀腺顯像均異常,且抗體滴度顯著增高。(2)腦電圖:4例腦電圖呈輕中度異常,5例智力損害。(3)腦脊液:6例患者接受腦脊液檢查,3例壓力增高,3例蛋白輕度增加,2例細(xì)胞數(shù)增加。(4)影像學(xué)檢查:6例均行頭顱MRI檢查5例異常。見(jiàn)圖。

1.5 轉(zhuǎn)歸 6例給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療或地塞米松治療,至出院時(shí)本組病例基本治愈2例,好轉(zhuǎn)3例,其中1例遠(yuǎn)期效果差,1例死亡。

2 病例分析

6例均行頭顱MRI+強(qiáng)化檢查,腦電圖檢查,腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)、病毒全項(xiàng)、OB、MBP、24 h IgG合成率、免疫球蛋白、抗Hu、Yo、Ri抗體檢測(cè),甲狀腺功能全項(xiàng)、血常規(guī)、紅細(xì)胞沉降率、風(fēng)濕三項(xiàng)、抗核抗體、弓形蟲、風(fēng)疹、單皰、巨細(xì)胞抗體、抗心磷脂抗體、抗Sm抗體、抗RNP抗體、抗SSA(Ro)抗體、抗SS-(Lo)抗體、抗ScL-70抗體、抗Jo-1抗體,血乳酸、葉酸、維生素B12測(cè)定,TCD及頸部血管彩超檢查,除外腦炎、腦血管病、腫瘤、中毒代謝性疾病。

患者1 女,40歲。主因頭暈、睡眠增多2月余、記憶力減退50 d入院?；颊哂?月前出現(xiàn)頭暈,惡心,間斷非噴射性嘔吐胃內(nèi)容物,嘔吐多發(fā)生于乘車后?；颊咄瑫r(shí)出現(xiàn)睡眠增多,難以抑制,每日約睡10余小時(shí),有疲乏無(wú)力感。50 d前出現(xiàn)記憶力減退,有時(shí)胡言亂語(yǔ),不能與人正常交流。同時(shí)家人發(fā)現(xiàn)其走路慢、不穩(wěn);惡心、嘔吐較前加重;病情進(jìn)行性加重。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查CT未發(fā)現(xiàn)異常;腦電圖中度異常,頭M RI、腰穿等檢查后診為“脫髓鞘性腦病”給予甲強(qiáng)龍(500 mg×5 d,120mg×2 d)、丙種球蛋白(25 g×5 d)。患者病情逐漸好轉(zhuǎn),睡眠正常,記憶力恢復(fù),為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)入我院。既往“甲狀腺功能亢進(jìn)”史6年,經(jīng)放射碘治療后1年發(fā)現(xiàn)“甲狀腺功能減退”服用“優(yōu)甲樂(lè)”治療,監(jiān)測(cè)甲狀腺功能正常,停用優(yōu)甲樂(lè)1個(gè)月。甲狀腺抗體:TG-Ab 121.56 IU/ m l(正常值:0～4.11),過(guò)氧化物酶抗體144.5 IU/m l(0～5.61),治療后1個(gè)月查甲功全項(xiàng)及甲狀腺抗體:甲狀腺抗體TG-Ab 24.2 U/m l(0～60),TPO-Ab 139.6 U/m l(0～60); TSH 12.48u IU/m l(0.35～5.5),T3 1.09μg/m l(0.6～1.81),T4 8.10μg/d l(4.5～10.9)。診斷橋本腦病,給予改善循環(huán),改善腦代謝,減輕水腫治療,優(yōu)甲樂(lè)50μg/d,病情繼續(xù)好轉(zhuǎn)。

患者2 女,46歲,小學(xué)教師。主因“記憶下降、反應(yīng)遲鈍5 d”收入院。入院5 d前家人發(fā)現(xiàn)其記憶力下降,易忘事,且漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍,表達(dá)能力下降。到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,做頭顱CT示右側(cè)尾狀核頭處低密度灶,給予“舒血通”等藥物治療無(wú)好轉(zhuǎn)。既往高血壓、雷諾病史、多發(fā)性大動(dòng)脈炎史,曾用激素治療3個(gè)月。對(duì)頭孢類和青霉素類藥物以及海鮮過(guò)敏。甲狀腺功能全項(xiàng)中甲狀腺微粒體抗體TPO-Ab557.80 U/m l (0～60),FT32.19 pg/m l(2.3～4.2)。入院診斷橋本腦病,給予減輕腦水腫以及激素治療,病情有所改善。

患者3 女,48歲,農(nóng)民。主因“頭痛35 d”急診以頭痛待查收住院。病人入院前35 d無(wú)明原因出現(xiàn)頭痛,表現(xiàn)頭頂部跳痛,呈陣發(fā)性,每于夜間發(fā)作,伴惡心,無(wú)嘔吐,自認(rèn)為感冒服用感康治療,于第10天夜間2點(diǎn)突發(fā)頭痛而痛醒,持續(xù)性全頭部枕部跳痛,伴惡心、嘔吐胃內(nèi)容物,伴頭暈、視物旋轉(zhuǎn)、耳鳴,體位改變癥狀加重,自感記憶力下降,夜間有幻覺(jué),總是看到殺牛。無(wú)昏迷、抽搐,無(wú)肢體活動(dòng)障礙,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,擬診“靜脈竇血栓形成”收住院先后行靜脈、動(dòng)脈溶栓治療,口服華法林3 mg/d,但頭痛無(wú)明顯減輕,于入院前9 d病情加重,出現(xiàn)昏迷、抽搐,給以甲基強(qiáng)的松龍240 mg,2次/ d靜滴及甘露醇、呋塞米脫水,病人神志轉(zhuǎn)清,但仍頭痛、嘔吐。9個(gè)月前曾有陣發(fā)性雙上肢自手指放射至上臂的麻木,發(fā)作性雙上肢抖動(dòng)。1年前無(wú)明原因出現(xiàn)乏力、心慌、心煩,未診治。既往體健。否認(rèn)家族遺傳病史。診斷橋本腦病,給以減輕腦水腫、地塞米松治療病情好轉(zhuǎn),但于減藥過(guò)程中復(fù)發(fā),頭顱M RI示腦干異常信號(hào),再次激素沖擊效差,病人死亡。

圖3 患者3頭顱M RI:腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘改變

患者4 女,43歲,主因“右側(cè)肢體麻木3個(gè)月,頭暈20余天”以顱內(nèi)多發(fā)病變收入院?；颊呷朐?月前無(wú)明原因出現(xiàn)右側(cè)肢體麻木,伴無(wú)力,右下肢重,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院以腦梗死治療,自覺(jué)麻木、無(wú)力有減輕,20 d前無(wú)明原因突發(fā)頭暈,嚴(yán)重時(shí)伴視物旋轉(zhuǎn)、耳鳴、視物成雙。無(wú)惡心、嘔吐,無(wú)發(fā)熱。既往體健,發(fā)現(xiàn)血壓高20 d,最高達(dá)200/100mm Hg,口服依那普利血壓120/80 mmHg。甲狀腺功能全項(xiàng):TPO-Ab＞1300 U/m l,TG-Ab45.6 U/m l。診斷橋本腦病,給以甲基潑尼龍500 mg×3 d,240 mg×3 d,120 mg×3 d,醋酸潑尼松片60 mg口服出院。癥狀緩解,復(fù)查頭顱M RI較前好轉(zhuǎn)。

患者5 女,39歲。主因“頭暈,雙上肢震顫2年余,加重1年”以橋本腦病收住院?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭暈,雙上肢震顫,非同時(shí)發(fā)作,持續(xù)數(shù)分鐘至30 m in不等,自行緩解。頭暈時(shí)感大腦一片空白,有時(shí)右側(cè)傾倒,發(fā)病來(lái)記憶力明顯下降。既往體健。甲狀腺功能全項(xiàng):TPO-Ab＞1300 U/m l,TG-Ab133.50 U/m l。給以甲基潑尼龍500 mg ×3 d,240mg×3 d,120 mg×3 d,醋酸潑尼松片60 mg口服出院。癥狀緩解。

患者6 女,54歲。主因“進(jìn)行性書寫困難、記憶力計(jì)算力減退4年余,抽搐2月以慢性認(rèn)知功能障礙待查收住院。患者4年前以精神刺激后出現(xiàn)心煩,對(duì)任何事情無(wú)興趣,失眠。漸出現(xiàn)失寫、記憶力、計(jì)算力下降,近2年加重,不能勝任工作,2月前出現(xiàn)抽搐,表現(xiàn)突發(fā)意識(shí)喪失,約數(shù)秒鐘緩解。既往體健。甲功全項(xiàng):TPO-Ab＞1300 U/m l,TG-Ab181.3 U/m l。給以地塞米松10 mg靜滴2周,甲強(qiáng)龍48 mg隔日口服,每周減1片,病情有改善,但停藥后癥狀再發(fā),長(zhǎng)期預(yù)后差。

3 討論

橋本腦病(hashimoto′s encephalopathy,HE)是一種與橋本甲狀腺炎有關(guān)的復(fù)發(fā)或進(jìn)展性腦病,呈急性或亞急性發(fā)病,可表現(xiàn)為性/卒中樣發(fā)作和精神異常等多種臨床癥狀,血中抗甲狀腺抗體(antithy roid antibodies)增高,對(duì)皮層類固醇激素治療反應(yīng)良好,病程呈復(fù)發(fā)/緩解或進(jìn)展性,大多預(yù)后良好的疾病[1]。發(fā)病機(jī)制目前仍不明確,該病的發(fā)生與甲狀腺功能水平無(wú)關(guān),有學(xué)者認(rèn)為抗甲狀腺抗體也不是導(dǎo)致腦病的直接原因[3],甲狀腺炎和腦病都與免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活有關(guān),可能有兩種機(jī)制參與HE的發(fā)生:(1)與免疫復(fù)合物沉積相關(guān)的自身免疫性腦血管炎,但多數(shù)病人血管造影無(wú)血管炎征象。(2)腦播散性脫髓鞘反應(yīng),T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的伴血腦屏障破壞的淋巴細(xì)胞血管病[2-3,6]。有研究發(fā)現(xiàn) HE患者血漿α2烯醇化酶抗體較健康人和普通橋本甲狀腺炎患者高[4],60%～70%橋本腦病患者血中有對(duì)抗腦組織α2烯醇化酶之抗體,α2烯醇化酶 也存在于甲狀腺中,可能由于內(nèi)皮細(xì)胞有α2烯醇化酶、抗烯醇化酶抗體與之作用,而造成血管炎,減少了腦血流灌注,引起橋本氏腦病[7-8]。80%的HE患者為女性,平均發(fā)病年齡為45歲,然而HE也可見(jiàn)于任何年齡發(fā)病。臨床表現(xiàn)主要為:(1)急性、亞急性反復(fù)發(fā)作的卒中樣短暫性神經(jīng)功能缺損,意識(shí)、認(rèn)知障礙,肢體癱瘓,失語(yǔ),共濟(jì)失調(diào),幻覺(jué)和性發(fā)作等。(2)隱襲、逐漸進(jìn)展的癡呆、精神失常[9]和昏迷。也可表現(xiàn)復(fù)雜性癲發(fā)作等[10]。該病尚無(wú)確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前認(rèn)為有意識(shí)損害、缺乏腦脊液細(xì)菌或病毒感染證據(jù)、抗甲狀腺抗體增高,且排除其他原因的腦病可作為診斷依據(jù),而HE患者的甲狀腺功能可為正常、亢進(jìn)或低下,對(duì)甲狀腺的超聲波檢查觀察是否有甲狀腺低回聲改變可作為參考。輔助檢查無(wú)特異性,以往報(bào)道中, 75%的患者腦脊液蛋白水平增高,90%以上的病例腦電圖異常,多表現(xiàn)為非特異性周期性慢波,可有三相波、癲波[11]。CT及M RI出現(xiàn)異常為46%[6],可見(jiàn)有皮質(zhì)和(或)皮質(zhì)下改變,但為非特異性。

本報(bào)道6例患者均為女性,平均年齡45歲,均有記憶力減退表現(xiàn)及智能障礙,例1、4、5均有頭暈表現(xiàn),例3、5有雙上肢震顫表現(xiàn),進(jìn)行性加重病程,予激素治療后均有好轉(zhuǎn)。除例1有明確甲狀腺功能亢進(jìn)經(jīng)碘治療后甲狀腺功能減退病史外,其余5例患者均無(wú)甲狀腺病史,但例2有雷諾病、大動(dòng)脈炎等免疫性疾病史,化驗(yàn)檢查及腦脊液檢查排除病毒及細(xì)菌等其他感染,結(jié)合甲狀腺抗體增高診斷HE。例3以頭痛、幻覺(jué)、顱壓高為主要表現(xiàn),以往病例報(bào)道少見(jiàn),多描述為輕度顱高壓,而且無(wú)甲狀腺病史,因此該患者曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院以“靜脈竇血栓形成”行動(dòng)脈溶栓治療,并給以抗凝治療,查甲狀腺抗體為(TPO-Ab)＞1300 U/m l(0～60),激素治療后好轉(zhuǎn)。所以我們體會(huì)對(duì)于中年女性,不明原因的顱高壓,應(yīng)想到橋本腦病的可能,以免漏診此病。6例患者中有3例有不同程度的顱內(nèi)壓增高,占50%。只有1例甲狀腺功能異常,其余5例均正常,但6例檢查甲狀腺抗體(甲狀腺球蛋白抗體、甲狀8腺微粒體抗體)及甲狀腺彩超、甲狀腺顯像均異常,提示橋本甲狀腺炎。6例病人表現(xiàn)不同的影像改變,例1雙側(cè)額葉、右側(cè)顳葉白質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)斑片狀異常信號(hào),長(zhǎng)T1、T2和FLA IR高信號(hào),無(wú)強(qiáng)化。例 2雙側(cè)額頂葉內(nèi)側(cè)皮層、雙側(cè)基底節(jié)、中腦雙側(cè)大腦腳、雙側(cè)橋臂可見(jiàn)多發(fā)散在斑片狀異常信號(hào),長(zhǎng)T1、T2和FLA IR高信號(hào),無(wú)強(qiáng)化。例3腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘改變,例4雙側(cè)額頂葉皮層下異常信號(hào),例5無(wú)異常影像,例6輕度白質(zhì)變性改變,因此影像無(wú)特異性,進(jìn)一步說(shuō)明病變可以脫髓鞘改變,也可表現(xiàn)血管炎性改變,或兩者并存。但雙側(cè)對(duì)稱性影像改變,尤其底節(jié)區(qū)、皮層下區(qū)應(yīng)想到代謝性疾病,查甲功以免漏診。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可以有細(xì)胞數(shù)增加及蛋白增高,但也可無(wú)異常改變,腦脊液甲狀腺抗體可增高。應(yīng)與病毒性腦炎或其他感染性腦炎及代謝性腦病鑒別。臨床轉(zhuǎn)歸,除例3激素減量過(guò)快死亡,其他均有不同程度好轉(zhuǎn),如果有灰質(zhì)損害,病程較長(zhǎng)者,往往提示預(yù)后差。而且激素減量不宜過(guò)快,至少應(yīng)用3個(gè)月以上。

對(duì)于中老年人,尤其女性患者,表現(xiàn)亞急性發(fā)作的認(rèn)知下降和意識(shí)水平下降,無(wú)甲狀腺病史,易被誤診為快速進(jìn)展的癡呆,存在肌陣攣或共濟(jì)失調(diào)導(dǎo)致誤診為Prion病,因此鑒別非常重要,以免將可治疾病作為不治之癥,延誤治療。HE的激素治療通常甲強(qiáng)龍1000 mg沖擊治療,5 d后可減為口服激素,有效通常在1～6周內(nèi)緩解,很少的HE患者對(duì)皮質(zhì)激素抵抗,靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換也有效。我們體會(huì)對(duì)于HE患者,尤其病史長(zhǎng)、顱內(nèi)病變重者,激素減量應(yīng)緩慢,通常應(yīng)用6個(gè)月左右。以免病情復(fù)發(fā)造成不良后果。

總之,橋本腦病是一個(gè)具有潛在致死性的與甲狀腺有關(guān)的、激素敏感的自體免疫性疾病。早期診斷并給以激素治療具有重要意義。我們認(rèn)為對(duì)于原因不明的亞急性發(fā)病的癡呆和腦病應(yīng)常規(guī)例行檢查甲狀腺球蛋白抗體和甲狀腺微粒體抗體。

[1] Brain L,Jellinek EH,Ball K.H ashimoto's disease and encephalopathy[J].Lancet,1966,2(7462):512-514.

[2] Ferracci F,Carnevale A.The neurological disorder associated w ith thyroid autoimmunity[J].JNeurol,2006,253:975-984.

[3] Castillo P,Woodruff B,Caselli R,et al.Steroid-responsive encephalopathy associated with autoimmune thy roiditis[J].A rch Neurol,2006,63:197-202.

[4] Chong JY,Row land LP,Utiger RD.Hashim oto encephalopathy:syndrome orm yth?[J].A rch Neu rol,2003,60(2):164-171.

[5] Fatourechi V.H ashimoto'sencephalopathy:myth or reality? A n endocrinologist's perspective[J].Best Pract Res C lin Endo2crinolM etab,2005,19(1):53-66.

[6] Ferracci F,Moretto G,Candeago R M,et al.Antithyroid an tibodies in the CSF-their role in the pathogenesis of H ashimoto's encephalopathy[J].Neurology,2003,60,712-714.

[7] Franco Ferraccia,Gianni Bertiatob,Giuseppe Moretto.Hashim oto's encephalopathy:epidem iologic data and pathogenetic considerations[J].Journal of the Neurological Sciences,217 (2004)165-168.

[8] Yoneda M,Fu jii A,Ito A,et al.High prevalence of serum autoantibodies against theam ino term inalofα-enolase in H ashimoto's encephalopathy[J].J Neu roimmunol,2007,185:195-200.

[9] W ilcox RA,Tob T,Koukourou AC,et al.H ashimoto's encephalopathy masquerading as acute psychosis Case Reports [J].Journal of Clinical Neuroscience,2008,15:1301–1304.

[10] Meng-Han Tsai,Lien-H ui Lee,Shan-Der Chen,et al. Complex partial status epilepticusasamanifestation of Hashimoto's encephalopathy[J].Seizure 2007 16:713-716.

[11] Henchey R,Cibula J,HelvestonW.Electroencephalographic findings in H ashimoto's encephalopathy[J].Neu rology, 1995,45(5):977-981.