吳皓 張治華

1 上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科(上海 200092)

聽神經(jīng)瘤是源于前庭神經(jīng)鞘膜的良性腫瘤[1]，為橋小腦角最常見腫瘤(占80%)，占顱內腫瘤的6%[2]，其生長速度雖然緩慢，但由于其位置特殊，一旦增大，易于壓迫腦干和小腦，對患者的生命威脅極大。隨著CT、MRI等診斷技術的應用，“聽神經(jīng)瘤是一種罕見腫瘤”的觀念也隨之改變，目前所知其年發(fā)病率為1.4/10萬，甚至有人認為疑病率可達7/1萬[3]，而一個人一生中患聽神經(jīng)瘤的概率是1/1 000(4]。

影像學等診斷技術的迅速發(fā)展及其帶來的高效和早期診斷，警醒耳神經(jīng)外科醫(yī)師重視聽神經(jīng)瘤的診療，進而使治療手段多元化，出現(xiàn)了顯微外科手術、影像學隨訪觀察、放療等，各種治療方法分別適用于不同程度、階段的腫瘤和醫(yī)患要求，它們之間的序貫應用和選擇形成聽神經(jīng)瘤的治療策略。研究發(fā)現(xiàn)，聽神經(jīng)瘤的自然病程有其特殊性，其生長曲線呈S型而非線性，部分腫瘤在一段時間內呈現(xiàn)靜止甚至縮小(6%～8%)[5]，所以部分患者可“觀察與等待”，而不必急于手術。根據(jù)觀察，目前將聽神經(jīng)瘤生長方式歸為5種：進行性增大、穩(wěn)定增大、頓挫生長、靜止及縮小[6]。鑒于增大為聽神經(jīng)瘤的主要生長方式，靜止和縮小者僅占小部分，故積極的外科手術干預仍是聽神經(jīng)瘤的首選治療方案。

盡管聽神經(jīng)瘤致死率小于0.1%，但根據(jù)目前報道的多種治療策略結果，仍有相當多的患者治療前、后出現(xiàn)面、聽神經(jīng)功能喪失，甚至復發(fā)、惡變。因此，闡明聽神經(jīng)瘤發(fā)病機制和生物學行為，從細胞和基因水平調節(jié)，提出相應靶向治療，擴展診療新疆界，是聽神經(jīng)瘤基礎研究的目標。

1 聽神經(jīng)瘤的基礎研究

1.1 聽神經(jīng)瘤的基因學基礎 分子生物學和分子遺傳學證明，任何腫瘤發(fā)生從本質上都是一種基因病，是體內原癌基因和抑癌基因調控失衡所致。聽神經(jīng)瘤在體內的抑癌基因研究集中于神經(jīng)纖維瘤病2型基因(neurofibromatosis 2，NF2)。該基因及其蛋白于1993年首次發(fā)現(xiàn)，是與細胞結構蛋白有關的人類抑癌基因，定位于染色體22q12，其缺失主要導致遺傳性疾病神經(jīng)纖維瘤病Ⅱ型的發(fā)生，其主要表現(xiàn)型為雙側聽神經(jīng)瘤和散發(fā)性聽神經(jīng)瘤[7]。NF2基因突變率估計為6.5×10-6。迄今已發(fā)現(xiàn)200余種NF2突變，其基因變化大多是小片段缺失和插入引起的框架漂移、無義突變和拼接位點突變[8]。這些突變可能提前終止密碼子，產(chǎn)生截短蛋白。有研究[9]將NF2基因突變的形式歸結為：約65%的突變是無義突變和框架漂移，約10%為錯義突變，25%為拼接突變，而NF2病因可能是22號染色體重排。

1.2 NF2基因表達產(chǎn)物merlin的結構和修飾 NF2基因的表達產(chǎn)物稱為merlin蛋白，是一種類似于ERM家族(moesin, ezrin, radixin family)的膜蛋白。野生型merlin蛋白主要分布在胞膜下及核周胞漿中[10]。Merlin由595個氨基酸殘基構成，脫磷酸時活化，抑制細胞增殖，磷酸化時失活，從而調控細胞增殖[7]。盡管Merlin有多個磷酸化位點，但目前所知僅518位的絲氨酸磷酸化時merlin才會失活，失去抑制細胞生長功能，從而成瘤。

Merlin蛋白表達于神經(jīng)元和神經(jīng)膠質中，把肌動蛋白細胞骨架固定于特定的細胞膜蛋白并參與細胞信號傳導，從而發(fā)揮腫瘤抑制作用。其氨基端保守序列FERM區(qū)直接與細胞質膜結合，可與包括CD44在內的細胞表面糖蛋白及細胞間黏附分子等相互作用[11]，其氨基端的殘基通過與絲狀肌動蛋白結合蛋白βII-血影蛋白和胞襯蛋白的相互作用而間接地和肌動蛋白細胞骨架相結合[12]。Merlin蛋白的氨基端和羧基端還可與多種細胞蛋白相互作用[如：絲狀肌動蛋白、Wiskott-Aldrich綜合征蛋白(N-WASP)、細胞外信號調節(jié)激酶(ERK), erbin，細胞周期蛋白D1，Rac等]，以調節(jié)其自身與某些重要因子或調節(jié)分子的結合能力，進而通過調節(jié)細胞骨架結構及改變細胞信號轉導等方式調節(jié)細胞的生長速度和運動能力，從而發(fā)揮腫瘤抑制功能。

從功能方面來說，merlin蛋白連接細胞骨架和特定的細胞膜蛋白，從而影響肌動蛋白重組活性，其具有休眠和活化兩種狀態(tài)，只有活化狀態(tài)時merlin蛋白才能實現(xiàn)其腫瘤抑制功能[13]。merlin蛋白的休眠和活化狀態(tài)在一定的條件下可以相互轉變，并且merlin的兩種亞型具有不同的狀態(tài)。另外，merlin還能通過三級結構的改變來調節(jié)自身的功能[14]。

1.3 Merlin的抑癌作用 大量研究表明merlin的失活會導致成瘤和細胞增生活躍，相反，merlin的過度表達會抑制細胞增生。但是對于merlin蛋白是如何受到各種內外因素的影響并發(fā)揮其腫瘤抑制作用的機制尚無定論。目前的研究認為merlin蛋白通過與各種細胞蛋白和重要因子進行相互作用，從而起到調節(jié)生長和抑制腫瘤形成的作用。

野生型Merlin的負性調節(jié)作用與腫瘤生成機制中Ras通路促細胞生長作用相拮抗，在體內平衡細胞生長活性。對于merlin與Ras通路的關系，目前的研究已較為透徹，其功能通過磷酸化來調節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，merlin結構上518絲氨酸(serine 518，S518)磷酸化會影響merlin的活性[15]。S518磷酸化merlin能使merlin與CD44結合而失活，細胞外生長因子通過磷酸化merlin和CD44復合物將生長信號傳遞至細胞核內[11]，S518磷酸化使merlin由抑制細胞生長狀態(tài)轉為允許細胞生長狀態(tài)[16]。

Merlin的抑癌功能是通過調節(jié)細胞外信號來發(fā)揮作用的。Ras-->Raf -->MEK1/2-->細胞外信號調節(jié)激酶(ERK)-->絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路可以偶聯(lián)絲裂信號促使細胞增殖[17]，研究發(fā)現(xiàn)merlin可以鈍化ERK的活性，并且和MLK3( MAP3K混合譜系酶3)在原位相互作用，打破此通路之間的相互作用。

1.4 Merlin在細胞周期調節(jié)中的作用 Merlin失活在聽神經(jīng)瘤發(fā)生中起著關鍵作用已被證實，但是merlin是否影響聽神經(jīng)瘤的發(fā)展目前尚存爭議，多數(shù)學者認為merlin在聽神經(jīng)瘤的發(fā)展過程中也有影響，表現(xiàn)為merlin抑瘤作用與細胞分裂周期有關[17]。當細胞處于G2/M期時，merlin蓄積于細胞核周圍；G1期早期蓄積于核內；細胞分裂時位于有絲分裂紡錘體和收縮環(huán)處。在NF2細胞中野生型merlin的表達可以明顯降低細胞增殖，并使被轉導的雪旺細胞停留于G0/G1期，同時促進細胞調亡[18]。Merlin蛋白的這一功能是通過調節(jié)細胞周期蛋白D1的表達來實現(xiàn)的：一方面，merlin可以通過阻止PAK誘導的細胞周期蛋白D1的表達發(fā)揮抑制增殖作用[19]，另一方面，merlin還可以通過阻止Ras介導的Rb磷酸化，從而抑制細胞周期蛋白D1的表達[20]。

NF2基因及其表達產(chǎn)物Merlin在細胞生長方面起到抑制生長的作用已經(jīng)明確，NF2基因突變會導致聽神經(jīng)瘤的生成，但仍有很多關鍵步驟尚未明了，如：生殖細胞NF2突變?yōu)楹卧诓±砩蟽H累及雪旺細胞而不涉及其他細胞突變，已知200多種的NF2基因突變中哪些突變是病因性突變，這些將是我們進一步研究的方向。

2 聽神經(jīng)瘤的臨床研究進展

2.1 聽神經(jīng)瘤的治療策略 聽神經(jīng)瘤治療目標，即在有效控制腫瘤的前提下，盡量減少因腫瘤增大或相關治療引起的相關神經(jīng)癥狀，保留面、聽、前庭神經(jīng)功能。根據(jù)腫瘤直徑、患者年齡、癥狀、意愿，其治療策略可采取影像學隨訪、顯微手術切除、放療，治療策略傾向于個體化。有學者分析[21]近10年來聽神經(jīng)瘤治療策略上的變化，認為影像學隨訪和放療比率均略有提高，分別從10.5%升高至28.0%，從0%升高至4.0%，而顯微手術切除比率盡管略有下降，但仍為主要治療方法，占68.0%。

從治療效果來看，各種治療策略均有其優(yōu)缺點。

影像學隨訪適用于腫瘤微小、生長速度緩慢、患者無癥狀或癥狀輕微、患者年齡過大或全身情況差、不愿手術、腫瘤累及唯一聽力耳。但其可能因腫瘤生長速度加快造成聽力喪失、面癱、眩暈、腦干壓迫、腦水腫[22]等不良并發(fā)癥，而隨著腫瘤的增大以及患者癥狀的加重，使顯微手術或放療常不可避免。

顯微手術切除是治療聽神經(jīng)瘤比較徹底的方法，隨著手術技術的發(fā)展，其手術死亡率<0.1%，盡管術后并發(fā)癥包括腦脊液漏、顱內感染、面癱、腦水腫、聽力喪失等，但其發(fā)生率隨術者和治療組經(jīng)驗積累、手術徑路選擇和術中神經(jīng)監(jiān)護等應用而下降[23]。另外，隨著術中內窺鏡技術、導航技術的引入以及對各種不同手術徑路的熟悉了解，顯微手術切除腫瘤正在向更為廣闊的方向發(fā)展。

立體定向放療一般用于直徑30 mm以下的聽神經(jīng)瘤(也有學者應用于直徑55 mm的聽神經(jīng)瘤)，這主要是考慮到放療后引起的水腫可能會持續(xù)至放療后1年，這期間腫瘤增大可能造成腦干壓迫。雖然有不少報道指出放療后患者面聽神經(jīng)功能優(yōu)于顯微手術切除患者，但放療后仍有相當比例的患者出現(xiàn)腫瘤繼續(xù)增大、面神經(jīng)受照射變性甚至腫瘤惡變，使之后的顯微手術切除和神經(jīng)功能保留變得更加困難[24]，影響患者術后生活質量。

2.2 聽神經(jīng)瘤患者術后面神經(jīng)功能 聽神經(jīng)瘤手術經(jīng)過近百年的發(fā)展，隨著手術技術和器械的不斷更新，已從原來粗暴簡單的腫瘤摘除伴高風險、高死亡率、高致殘率，向現(xiàn)代顯微手術的低風險、低死亡率、低并發(fā)癥并最大限度保留神經(jīng)功能發(fā)展。目前報道[25～29]，術后面神經(jīng)功能良好(HB I-II級)率一般在60%～90%，而術后面神經(jīng)功能不良率(HB V-VI級)為1.6%～2.6%，這與患者年齡、腫瘤直徑、瘤體是否囊性變、與周圍組織粘連程度、腫瘤組織學類型、既往是否有相關治療(包括放療史)、術中面神經(jīng)監(jiān)護的應用、所選手術徑路、術者經(jīng)驗、面神經(jīng)與腫瘤空間位置關系、術后面神經(jīng)水腫、潛伏的皰疹病毒(單純皰疹病毒或帶狀皰疹病毒)感染[30]、術后康復技術等有關。

研究發(fā)現(xiàn)，術后48小時內出現(xiàn)的面癱，其恢復時間相對更短，而直徑小于15 mm的小腫瘤，術后面神經(jīng)功能良好率可達81%～90%，相反，大于30mm的大腫瘤術后面神經(jīng)功能受累較小腫瘤高6倍[31]。雖然術后面神經(jīng)功能的保留受到諸多因素的影響，但卻是建立在術中面神經(jīng)解剖完整的基礎上，如果術中面神經(jīng)離斷，無論用何種方法行面神經(jīng)移植、橋接，術后面神經(jīng)功能均很難達到HB III級，對患者術后生活造成嚴重影響。

2.3 聽神經(jīng)瘤患者術后聽力保留和康復

術前評估對患者的治療方法選擇尤為重要，術前聽力情況、ABR V波潛伏期絕對值和相對值是否延長[37]、腫瘤大小(是否<15 mm)[38]、腫瘤與蝸神經(jīng)粘連長度和程度[39]、腫瘤侵入內聽道的范圍(是否累及內聽道底)等因素均為術后聽力保留的影響因素，另外，術中因手術操作累及三叉神經(jīng)造成三叉-心臟反射引起低血壓，對于術后聽力保留也有負面影響[40]。顱中窩徑路更適用于侵入橋小腦角直徑<5 mm的聽神經(jīng)瘤[41]，如直徑>10 mm，則術后聽力保留率較差[42]。聽力保留受腫瘤大小和術者經(jīng)驗影響較大，在某些巨大腫瘤也有可能實現(xiàn)腫瘤全切和聽神經(jīng)功能保留二者兼得。有些患者即使在術后短期內聽力保留效果較好，但在長期隨訪中出現(xiàn)遲發(fā)性聽力下降，可能與術中損傷內淋巴囊有關[43]。

無論是單側抑或是雙側聽力喪失均嚴重影響患者生活質量，而正是考慮到術后聽力喪失的可能，很多患者寧愿選擇隨訪觀察和定向放療，也不愿意接受顯微手術治療，結果人為造成只有大腫瘤才采用顯微手術切除的誤區(qū)，間接形成術后并發(fā)癥增多、神經(jīng)功能不保的結果。

以往更著重于對雙側聽神經(jīng)瘤(神經(jīng)纖維瘤病II型)的患者行人工耳蝸植入或聽覺腦干植入，在一定程度上恢復患者單側聽力。但隨著技術發(fā)展，近年來不少研究開始嘗試使用骨錨式助聽器(bone-anchored hearing aid, BAHA)康復聽神經(jīng)瘤術后所致的單側耳聾[44]，改善患者在嘈雜環(huán)境中的聽力水平和聲音定位能力。雖然BAHA剛進入中國市場，但在國外使用已較廣泛，主要用于治療單側耳聾。不少國外聽神經(jīng)瘤治療中心建議患者一期行BAHA植入，原因在于聽神經(jīng)瘤患者經(jīng)過大手術后，心理上很難在短期內接受另一次手術，哪怕是一次很小的手術。矛盾的是，半數(shù)以上患者認為耳聾影響他們的生活質量，特別是在嘈雜環(huán)境中，但其中僅不足20%的患者覺得這是個大問題。所以，前者通常會選擇傳統(tǒng)助聽器，但結果通常較差。而接受BAHA后，60%～70%的患者在嘈雜環(huán)境中聽力提高明顯，言語識別率可提高15%。

聽神經(jīng)瘤患者人工耳蝸植入早在1992年就有報道，盡管在術中保留了聽神經(jīng)和耳蝸，但術后結果仍參差不齊，原因可能是手術或放療過程中蝸神經(jīng)或其血管受損所致，而植入后幾乎所有患者均有一定程度的聽力改善，表明即使是有限的電刺激，也能使耳聾患者受益。

如為雙側聽神經(jīng)瘤患者，其治療應首先選擇聽力更差的一側[45]。在切除或放療一側腫瘤后，如果聽力得以保留，則對側腫瘤的治療選擇范圍更大：可隨訪觀察對側腫瘤的生長速度、聽力變化，若腫瘤增大或聽力下降，再考慮手術；或者直接切除對側腫瘤，因為小腫瘤切除時聽力保留率更大。但如果第一側聽力未能保留，則對側的治療策略選擇非常困難。因此，如可通過人工耳蝸提高第一側聽神經(jīng)瘤切除或放療后的聽力，則對側治療變得相對容易。患者可在隨訪觀察對側腫瘤的同時，通過人工耳蝸提高、保留聽力，即使對側腫瘤增大需要手術也不影響已有聽力。研究認為聽神經(jīng)瘤術后人工耳蝸植入有效率可達75%，雖然植入初期有些患者由于對側聽力尚可，對人工耳蝸聲音有一定排斥，但隨著病情的發(fā)展，對側聽力逐漸下降，患者會逐漸接受并依賴于人工耳蝸。

當然，對于蝸神經(jīng)受損或耳蝸受損的雙側聽神經(jīng)瘤患者，目前可能的聽力康復僅為聽覺腦干植入(auditory brainstem implants, ABI)，全球范圍內已有超過500例ABI植入[46]，其聽力提高效果令人滿意。研究認為[47]，ABI可增強聽神經(jīng)瘤患者術后的交流能力，相較于人工耳蝸植入，ABI更適用于大聽神經(jīng)瘤切除術中無法完整保留蝸神經(jīng)者。植入患者術后大多可在結合唇讀情況下獲得聽覺改善，少數(shù)甚至不依賴唇讀即可進行交流。也有研究發(fā)現(xiàn)[48]，如聽神經(jīng)瘤位于唯一聽力耳，而對側為先天性耳聾，如必須手術，則應考慮在腫瘤切除同期行ABI，對側再行人工耳蝸植入作為補充，因為此類患者如單純對側行人工耳蝸植入，術后并無明顯聽力改善。

2.4 聽神經(jīng)病術中面神經(jīng)監(jiān)護技術 面神經(jīng)監(jiān)護儀出現(xiàn)于1979年[49]，經(jīng)過30年的臨床應用，已成為側顱底手術中尋找、追蹤面神經(jīng)不可缺少的監(jiān)護手段。研究證明[50,51]，面神經(jīng)監(jiān)護儀不僅可保護面神經(jīng)，還可通過術中監(jiān)測值預示術后面神經(jīng)功能[52]。

術中面神經(jīng)監(jiān)護一般監(jiān)測4個導聯(lián)，即眼輪軋肌、口輪軋肌、額肌和頸闊肌導聯(lián)。其中，頦部肌群(包括降下唇肌、降口角肌、頦肌)反映大部分面神經(jīng)的活動，作為面部肌群中最大群者，其運動時可記錄到最顯著反應振幅。了解聽神經(jīng)瘤術后神經(jīng)阻斷情況需要聯(lián)合使用3項觀察指標：①在某一導聯(lián)引起100 μV反應振幅的閾刺激；②2 mA超大刺激量獲得最大振幅；③超大刺激量引起的面神經(jīng)近心/遠心端反應振幅比值。這是因為，單純閾刺激所得振幅并非面神經(jīng)所有神經(jīng)纖維動作電位，并不能反映面神經(jīng)總體功能，加用2 mA超量刺激可引起面神經(jīng)大部分纖維反應，對于評價面神經(jīng)功能意義更大。通過此3項觀察指標，可預測術后是否會立即出現(xiàn)面癱。研究表明，單純閾刺激<0.04 mA能夠在某一導聯(lián)上引出100 μV反應振幅，或單純使用2 mA刺激值在頦部肌群引起超過800 μV反應振幅，或單純超大刺激量引起的面神經(jīng)近心/遠心端反應振幅比值>0.6，其預測特異性均較低，但聯(lián)合此3項觀察指標，則對術后面神經(jīng)傳導障礙預測作用較強。

2.5 超聲刀在聽神經(jīng)瘤手術中的應用 超聲刀于上世紀末開始應用于聽神經(jīng)瘤手術，主要用于大聽神經(jīng)瘤術中保護面神經(jīng)功能[53]，其在切除腫瘤時不產(chǎn)生煙霧，使創(chuàng)面立即止血，可保持術野清潔，避免切除腫瘤過程中血塊堵塞吸引器的可能。同時由于其產(chǎn)熱低(<80℃)和超聲振動，不會使組織粘附于刀頭。這些優(yōu)點使得超聲刀切除腫瘤更簡單和快捷。術中定位面神經(jīng)后，可用超聲刀在完整保留腫瘤囊壁的情況下分塊切除腫瘤，之后，再用雙極電凝將腫瘤包膜切除。研究發(fā)現(xiàn)，術中使用超聲刀在保護面神經(jīng)和聽神經(jīng)方面均優(yōu)于雙極電凝者[54]。因為大腫瘤常因體積巨大，造成對面神經(jīng)的過度牽拉和壓迫，使面神經(jīng)變細變薄，通常術后面神經(jīng)功能正常率僅45%～90%，術中使用超聲刀分塊切除腫瘤，術后面神經(jīng)功能正常者可高達84%。

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2.6 內鏡輔助下的聽神經(jīng)瘤手術 聽神經(jīng)瘤手術往往存在某些操作盲區(qū)，如乙狀竇后徑路中的內耳道底、顱中窩徑路中的后組顱神經(jīng)、迷路徑路中的三叉神經(jīng)進入三叉神經(jīng)切跡處等，另外，在巨大腫瘤包繞顱神經(jīng)時，神經(jīng)暴露保護也有一定難度。所以，顯微鏡操作有時需要輔以內窺鏡技術，借其越過淺層的阻擋結構，以側視角進入橋小腦角深部，觀察盲區(qū)。

目前內窺鏡在臨床上主要起輔助作用，在術中避免內部結構的損傷，觀察聽神經(jīng)瘤具體輪廓，初步確定腫瘤是否侵犯腦干、三叉神經(jīng)、小腦幕、后組顱神經(jīng)等，特別適用于乙狀竇后徑路中摘除累及內聽道底的腫瘤[55]。其主要優(yōu)點包括：①手術操作區(qū)域不受術野大小和深度的影響；②高度放大倍數(shù)能夠顯示神經(jīng)、血管結構細節(jié)；③無需牽拉小腦、腦干即可明確顯示顯微鏡下無法窺覬的責任血管；④通過內窺鏡旋轉可全面了解局部解剖關系[56]。

盡管在實際操作中，內窺鏡輔助技術并無法減小徑路所需的骨窗和腦膜切口大小，但由于其可直視內聽道內結構關系，清晰地分辨腫瘤、面神經(jīng)及耳蝸神經(jīng)，觀察橋小腦角及周圍的重要結構，提高手術操作的可控性，減少對腦組織的牽拉和對橋小腦角解剖結構的影響，從而減少腦脊液漏和腦水腫等手術并發(fā)癥的發(fā)生。當然，目前內窺鏡技術仍有值得改進之處：①視野范圍局限，僅為二維圖像；②鏡頭容易被血液粘附或起霧，需不斷清洗，增加感染可能；③橋小腦角區(qū)狹小，內窺鏡移動空間有限。術后并發(fā)癥主要包括顱內感染、腦組織鈣化、硬膜下水瘤、布倫斯綜合征等。

相信隨著聽神經(jīng)瘤基礎和臨床研究的進展，必將對該病病因有更深入的了解，從而在診斷、治療和療效方面跨入基因和分子水平，減少患者痛苦和相應醫(yī)療負擔。

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