余 淵 綜述,張 玲 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科 400010)

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)患者脂代謝紊亂相對于普通人群更加復(fù)雜。脂代謝紊亂對于CKD患者心血管疾病(cardiorascula disease,CVD)事件的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。他汀類藥物對于CKD患者的心血管保護(hù)作用存在爭議。CKD患者隨著腎臟功能下降,體內(nèi)代謝和內(nèi)分泌功能紊亂,常常伴有脂代謝紊亂,脂代謝紊亂加重CKD患者的炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài),他汀類藥物因其具有降脂和抗炎的多效作用,對于減少患者的CVD終點(diǎn)事件和死亡率可能有潛在的作用。本文就CKD患者脂代謝紊亂的特點(diǎn)以及他汀類藥物在這類人群中應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CKD患者脂代謝紊亂的特點(diǎn)、機(jī)制和臨床意義

CKD患者由于腎功能下降、內(nèi)環(huán)境紊亂、內(nèi)分泌異常和蛋白尿等原因,其脂代謝紊亂相對于普通人群更加復(fù)雜,不僅表現(xiàn)為血漿濃度的改變,脂蛋白的成分也會發(fā)生改變,導(dǎo)致相應(yīng)脂蛋白成熟障礙,功能缺陷。同時這種紊亂還表現(xiàn)在細(xì)胞水平上。隨著腎功能受損的程度,引起腎臟損害的原發(fā)疾病不同和是否合并大量蛋白尿,其脂代謝紊亂的程度和特點(diǎn)各不相同。在不伴有大量蛋白尿的CKD患者中,三酰甘油(TG)以及富含TG的極低密度脂蛋白(VLDL)和中等密度脂蛋白(IDL)濃度升高,高密度脂蛋白(HDL)濃度下降,膽固醇(TC)以及富含TC的低密度脂蛋白(LDL)濃度常在正常范圍,甚至略有下降,僅在部分終末期腎臟疾病(ESRD)患者中偶有升高[1-2]。在CKD患者伴有大量蛋白尿時,血漿TG、TC和 LDL、VLDL、IDL升高,HDL輕度降低。

1.1 TG、VLDL和IDL的代謝紊亂 CKD患者脂代謝紊亂的一大特點(diǎn)就是TG以及富含TG的VLDL和IDL濃度升高。引起這一變化的原因與患者體內(nèi)合成代謝增加和分解代謝下降有關(guān)。(1)CKD患者常伴有胰島素抵抗和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),導(dǎo)致肝臟脂肪酶及肝外組織內(nèi)的脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)表達(dá)下調(diào),TG和VLDL清除代謝受阻,從而使血漿中TG和VLDL濃度升高。(2)脂肪組織和骨骼肌中的VLDL受體基因表達(dá)下調(diào),VLDL受體減少,VLDL清除障礙,導(dǎo)致血漿VLDL濃度升高。(3)肝臟低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LDL receptor-related protein,LRP)表達(dá)下調(diào),導(dǎo)致IDL清除障礙[3]。(4)肝臟脂肪酶功能缺陷,使HDL中的TG含量升高,TC含量下降,導(dǎo)致 HDL向IDL轉(zhuǎn)化增多,同時IDL中的TG成分水解障礙,阻礙了IDL向 LDL轉(zhuǎn)化,引起血漿中IDL升高。

CKD患者血漿中TG升高不僅反映了患者體內(nèi)上述這些酶和受體活性的異常,而且在一定程度上也反映了患者體內(nèi)低密度脂蛋白的堆積,這些脂蛋白在CKD環(huán)境中容易發(fā)生氧化反應(yīng)和糖基化反應(yīng),加重患者的炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)[4-5]。

1.2 TC和LDL的代謝紊亂 3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)和7α-羥化酶分別是 TC合成代謝和分解代謝過程中的限速酶,肝臟LDL受體通過介導(dǎo)TC的攝取調(diào)節(jié)TC的代謝平衡。在CKD大鼠模型中上述兩種酶和LDL受體的基因表達(dá)與對照組相比均無明顯差異,這與臨床中CKD患者血漿TC,LDL濃度通常正常這一現(xiàn)象相符。但在伴有大量蛋白尿時,HMG-CoA還原酶表達(dá)增加,LDL受體缺陷,使TC合成增加,攝取減少,血漿TC及富含TC的LDL濃度升高[6]。最近有研究發(fā)現(xiàn),透析患者的血漿TC水平與患者的死亡率之間存在反相關(guān)關(guān)系,即血漿TC濃度越低,其死亡率越高。這種反相關(guān)關(guān)系可能與ESRD患者的炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)不良有關(guān)。具有高C-反應(yīng)蛋白(CRP)血癥和低白蛋白血癥的ESRD患者常伴有低TC血癥[7]。Liu等[8]研究發(fā)現(xiàn)在有明顯炎癥反應(yīng)和營養(yǎng)不良的ESRD患者中,增加血漿TC濃度可減少其死亡率,而在伴有高清蛋白血癥和不伴有明顯炎癥的ESRD患者中,其血漿TC濃度與死亡率呈正相關(guān)。因此,ESRD患者的低TC血癥常常代表其具有明顯炎癥狀態(tài)和營養(yǎng)不良。與普通人群相反,這類患者的低TC和 LDL血癥預(yù)示了患者處于更加嚴(yán)重的代謝紊亂狀態(tài)。

1.3 HDL的代謝紊亂 HDL濃度下降在CKD各期均可見到。低HDL血癥一直以來都被認(rèn)為是引起CVD事件的一個重要因素。增加患者血漿HDL濃度也是近年來臨床治療脂代謝紊亂的一個主要目標(biāo)。近期研究顯示導(dǎo)致CKD患者高CVD風(fēng)險的主要原因并不是HDL濃度下降,而是HDL成熟障礙(即缺乏膽固醇酯的HDL3向富含膽固醇酯的 HDL2轉(zhuǎn)化障礙),HDL中膽固醇酯含量下降,TG含量升高,導(dǎo)致HDL介導(dǎo)的反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)功能以及其抗炎癥和氧化應(yīng)激功能缺陷[9]。引起上述改變的機(jī)制可能有以下幾點(diǎn):(1)CKD患者中由于卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(lecithin cholesterol acyltransferase,LCA T)的基因表達(dá)下調(diào)和其活性下降致使HDL清除增多和成熟障礙[10-11]。(2)肝臟脂肪酶主要作用是水解HDL中的TG成分,腎功能受損導(dǎo)致該酶的功能缺陷,使HDL中的TG含量升高,TC含量下降。(3)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cholesterol ester transfer protein,CETP)介導(dǎo)HDL中的TC成分轉(zhuǎn)化成TG成分,慢性腎功能不全(CRF)患者中CETP表達(dá)增強(qiáng)同樣可引起HDL中的TG含量升高,TC含量下降,HDL成熟障礙,導(dǎo)致血漿 HDL濃度下降[12-13]。(4)apoA-Ⅰ和 apoA-Ⅱ分別作為LCA T和肝臟脂肪酶的激活劑,在CRF時其基因表達(dá)下調(diào),導(dǎo)致 LCAT和肝臟脂肪酶活性下降,從而使血漿HDL濃度下降和功能障礙。因此,CKD患者血漿HDL濃度下降,尤其是其功能障礙,使患者體內(nèi)炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)加重,并可導(dǎo)致細(xì)胞水平的脂代謝紊亂。

1.4 巨噬細(xì)胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)異常 CKD患者的脂代謝紊亂不僅表現(xiàn)為脂蛋白血漿濃度和組成成分的異常,其細(xì)胞水平的脂代謝也會發(fā)生紊亂,即巨噬細(xì)胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)破壞,泡沫細(xì)胞形成。這主要是巨噬細(xì)胞對TC的攝取增加和對TC的清除障礙所致。其機(jī)制是清道夫受體介導(dǎo)的膽固醇細(xì)胞內(nèi)化異常。CKD患者體內(nèi)單核細(xì)胞的清道夫受體表達(dá)上調(diào),使其對膽固醇的攝取增加[14]。在這種情況下,泡沫細(xì)胞形成與否主要取決于脂質(zhì)的流出,即動員過剩的TC從內(nèi)池流出到血漿,并將其轉(zhuǎn)運(yùn)到組織的TC受體。HDL介導(dǎo)的反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)將外周組織巨噬細(xì)胞中過剩的TC轉(zhuǎn)運(yùn)到血漿中,并將其運(yùn)送到肝臟代謝,最后通過膽汁和腸道排出體外,這是維持體內(nèi)巨噬細(xì)胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[15-16]。如上所述,CKD患者由于HDL功能障礙,使其介導(dǎo)的反向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)異常,導(dǎo)致巨噬細(xì)胞TC負(fù)荷過重,形成泡沫細(xì)胞,加重患者的動脈粥樣硬化。

2 他汀類藥物在CKD患者中的應(yīng)用研究

相對于普通人群,CKD患者(尤其是ESRD患者)由于脂代謝紊亂、高血壓、貧血、鈣超載、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)不良、蛋白尿等因素,具有較高的CVD風(fēng)險和死亡率。脂代謝紊亂對于CKD患者CVD事件的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。他汀類藥物同時具有調(diào)脂作用和不依賴于降脂的抗炎癥和氧化應(yīng)激作用。該類藥物通過抑制膽固醇合成代謝過程中的限速酶(HMG-CoA reductase)的活性,減少肝臟合成 TC,并增加肝臟LDL受體的表達(dá),加快 LDL的分解代謝,降低血漿 TC和LDL,并能有效的升高血漿HDL濃度,減少“易致動脈粥樣硬化”的脂蛋白水平(如:VLDL,ILDL,ox-LDL)。由于他汀類藥物的多效作用,使其成為近年來在CKD患者調(diào)脂治療方面研究最多的藥物。對他汀類藥物的研究熱點(diǎn)主要集中在其能否有效的減少患者CVD終點(diǎn)事件和死亡率上。

2.1 在非透析CKD患者中的研究進(jìn)展 在非透析的CKD患者中,他汀類藥物能有效的糾正脂代謝紊亂及減少CVD風(fēng)險和死亡率。普伐他汀池項目試驗(yàn)(Pravastatin Pooling Project,PPP)以 4 491名CKD3期和12 333名CKD2期的患者為研究對象,將其隨機(jī)分配到普伐他汀20 mg/d組和安慰劑組。結(jié)果他汀組CVD終點(diǎn)事件發(fā)生率較對照組有明顯下降(23%RR),且高于他汀藥物在腎功能正常患者中的下降率(11.5%RR)[17]。有學(xué)者通過對新目標(biāo)治療研究(treating to new targets,T NT)數(shù)據(jù)的分析評價阿托伐他汀對降低CKD 3～4期患者CVD風(fēng)險的作用。該試驗(yàn)將10 000名具有冠狀動脈粥樣硬化基礎(chǔ)疾病的患者隨機(jī)分配到阿托伐他汀10 mg/d組和80 mg/d組,進(jìn)行 5年的隨訪觀察。其中有3 109名患者CRF＜60 mL/min。結(jié)果CKD患者CVD終點(diǎn)事件的發(fā)生率高于非CKD患者(11.3%vs 8.6%),80 mg/d組較10 mg/d組其CVD終點(diǎn)事件的降低更加明顯(32%RR),且CKD患者相對于非CKD患者其絕對風(fēng)險下降率更加明顯(4.1%vs 1.35%)[18]。

2.2 在ESRD患者中的研究進(jìn)展 CKD5期患者具有更高的CVD風(fēng)險,盡管他汀類藥物能減少普通人群和非透析CKD患者的CVD終點(diǎn)事件,但關(guān)于他汀類藥物在ESRD患者中應(yīng)用的臨床研究報道有限且矛盾。加上前文提到的“反相關(guān)關(guān)系”,導(dǎo)致他汀類藥物在該類人群中的使用存在爭議。近期有研究對他汀類藥物在該類人群中的使用提出質(zhì)疑,指出其不能有效的降低ESRD患者的CVD終點(diǎn)事件,且有可能導(dǎo)致腦血管事件的發(fā)生。生存率與心血管事件評估研究(An Assessment of Survival and Cardiovascular Events,A URORA)將 2 775名血液透析(HD)患者隨機(jī)分配到瑞舒伐他汀10 mg/d組和安慰劑組。結(jié)果他汀組LDL有43%的下降,但其總死亡率和心血管事件相關(guān)死亡率與安慰劑組相比無明顯下降,而出血性卒中發(fā)生率較對照組有上升[19]。德國糖尿病透析模型研究(the Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie,4D trial)以 1 200名糖尿病血液透析患者為研究對象,將其隨機(jī)分配到阿托伐他汀20 mg/d組和安慰劑組進(jìn)行為期4年的觀察研究。結(jié)果,他汀組在心血管相關(guān)死亡率方面無明顯下降(8%RR),而在致死性卒中和腦血管事件發(fā)生率方面較對照組有明顯上升[20]。這些研究結(jié)果對當(dāng)前他汀類藥物在ESRD患者中的使用提出了質(zhì)疑,即在CKD5期患者中使用他汀類藥物不能有效的降低心血管終點(diǎn)事件死亡率,可能不會獲得預(yù)期的收益。同時由于他汀類藥物的不良反應(yīng),可能導(dǎo)致一些新的并發(fā)癥。

與上述臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果相反的是,有部分臨床研究結(jié)果顯示他汀類藥物能降低ESRD患者的CVD風(fēng)險和死亡率。透析實(shí)踐模式成果研究(The Dialysis Outcomes Practice Patterns Study,DOPPS)以9 800名HD患者進(jìn)行5年的觀察研究。其結(jié)果指出,相對于安慰劑對照組,他汀類藥物治療組在死亡率上有31%RR的下降,在心血管事件風(fēng)險上有 23%的下降[21]。

綜上所述,他汀類藥物在非透析CKD患者中的使用可降低CVD終點(diǎn)事件,但對于其在ESRD患者中的使用存在爭議。這可能與他汀類藥物在慢性炎癥和氧化應(yīng)激環(huán)境中治療作用受到抑制有關(guān)。Ruan等[22]在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中比較了在炎癥和非炎癥狀態(tài)下美伐他汀(compactin)對肝細(xì)胞HMG-CoA還原酶活性的抑制率。結(jié)果在炎癥因子存在的情況下,compactin對肝細(xì)胞HMGCoA還原酶活性的抑制率顯著低于非炎癥狀態(tài)下的情況。Stenvinkel等[23]的研究也指出,在炎癥和氧化應(yīng)激情況下,他汀類藥物的治療作用受到抵抗。因此有假說提出CKD早期的患者由于體內(nèi)炎癥水平較ESRD患者低,使用他汀類藥物治療能獲得更大的益處。

關(guān)于在CKD5期患者中他汀類藥物治療收益的臨床實(shí)驗(yàn)還比較缺乏。而恰恰是這類患者具有最高的CVD風(fēng)險。目前部分臨床研究提示他汀類藥物在降低CVD風(fēng)險和死亡率方面有潛在作用,因此迫切需要更多的大型臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確他汀類藥物在ESRD患者中的治療作用。

3 結(jié) 語

CKD患者由于GFR下降,內(nèi)環(huán)境紊亂及蛋白尿等因素,使得脂代謝過程中一些關(guān)鍵酶和受體表達(dá)異常,常常伴有脂代謝紊亂。其脂代謝紊亂不僅表現(xiàn)為脂質(zhì)和脂蛋白血漿濃度的改變(HDL降低,TG和VLDL,IDL等小密度脂質(zhì)顆粒升高,TC和 LDL正常或偏低),脂蛋白成分的改變和功能缺陷(HDL成熟障礙和功能缺陷),同時也表現(xiàn)在細(xì)胞水平上的脂代謝紊亂(巨噬細(xì)胞脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)破壞,泡沫細(xì)胞形成)。脂代謝紊亂加重CKD患者的炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài),對CKD患者CVD事件的發(fā)生發(fā)展具有重要作用。他汀類藥物,由于其降脂和抗炎的多效作用能有效的減少非透析CKD患者的CVD終點(diǎn)事件和死亡率,但其在ESRD患者中的使用尚存在爭議。鑒于這類患者具有很高的CVD風(fēng)險,且關(guān)于該類患者中他汀類藥物治療收益的臨床實(shí)驗(yàn)還比較缺乏,臨床迫切需要更多的大型臨床研究來明確他汀類藥物在ESRD患者中的治療作用,從而能更好的指導(dǎo)CKD患者的臨床調(diào)脂治療。

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