周 毅 周 勤 (四川省人民醫(yī)院乳腺科，四川 成都 60072)

臨床治療乳腺癌復發(fā)轉移患者預后多不理想，通過合理手段進行干預可明顯提高患者生活質量并延長其生存時間。蒽環(huán)類抗腫瘤藥品為目前治療乳腺癌最佳選擇，但相對具有較高的耐藥性導致一線治療失敗。目前鉑類聯(lián)合二線抗腫瘤藥紫杉醇和諾維本對復發(fā)轉移性乳腺癌患者進行治療取得較好效果。本文觀察一線化療失敗的老年乳腺癌復發(fā)轉移患者進行二線化療的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2005年5月至2011年5月在我院進行二線化療的70例乳腺癌復發(fā)并轉移患者，均為女性，年齡61～81歲，平均(68.84±12.34)歲;其中浸潤性導管癌60例，乳頭狀癌5例，浸潤性中葉癌2例，大葉腺癌1例，髓樣癌1例，黏液腺癌1例;內臟轉移12例，骨轉移7例，軟組織轉移2例。根據乳腺癌TNM分期標準，T1期12例，T2期39例，T3期14例，T4期5例;N0期37例，N1期24例，N2期9例;0期2例，Ⅰ期24例，Ⅱ期33例，Ⅲ期11例。按照隨機、平行、對照原則分為35例順鉑聯(lián)合諾維本(觀察組)，35例順鉑聯(lián)合紫杉醇(對照組)。所有患者經過病理證實為乳腺癌轉移患者，均可檢測到可測量病灶;重大器官心臟、肝臟、腎臟功能正常;距離上次化療停止時間超過1個月以上，初步估計生存時間可超過6個月;使用過蒽環(huán)類藥物進行治療，對鉑制劑無過敏反應;患者無骨髓機能減退;所有患者均知情并同意治療方案。兩組患者年齡、病理類型、轉移部位及轉移器官均無顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 觀察組：諾維本30 mg/m2融入生理鹽水250 ml后15 min靜脈推注(iv)，5 mg地塞米松配合250 ml生理鹽水iv，減少并緩解靜脈炎癥，d1、d8順鉑50 mg/m2生理鹽水稀釋后iv，在給藥前2～16 h與給藥6 h內進行充分水化治療，給藥劑量根據患者個體療效和反應進行適量增減。對照組：紫杉醇注射液100 mg/m2與50 ml生理鹽水混合進行靜脈滴注1 h，d1、d8。于給藥前12 h和6 h分別口服地塞米松10 mg;另于治療前30～60 min肌注苯海拉明40 mg，靜注西咪替丁300 mg。d1、d8順鉑50 mg/m2生理鹽水稀釋后iv，在給藥前2～16 h與給藥6 h內進行充分水化治療，給藥劑量根據患者個體療效和反應進行適量增減。均以3 w作為1個周期。

1.3 療效評定 近期療效以WHO制定的腫瘤療效標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進展(PD)，總有效率=CR+PR，總獲益率=CR+PR+SD;經過6個月至3年隨訪對患者生存時間、死亡原因、失訪情況進行記錄;安全性評定按照WHO抗腫瘤藥物毒性反應和分度評定，定期測試患者肝功能、腎功能、心功能、血細胞及聽力情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數資料采用χ2檢驗，不良反應采用 Fisher精確概率法，Kapla-Meier生存分析Log-Rank檢驗。

2 結果

2.1 近期療效 兩組患者分別出現(xiàn)3例因不能耐受或具有嚴重不良反應退出治療的患者，共6例。實際納入研究64例，經過χ2檢驗，兩組患者 CR、PR、SD和 PD無顯著差異(χ2=1.002 9，P ＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者化療后近期療效比較〔n(%)〕

2.2 安全性分析 兩組患者除具有脫發(fā)、消化道毒性及骨髓抑制等情況外，觀察組患者發(fā)生注射部位紅斑、疼痛發(fā)生頻率明顯高于對照組，聽力障礙、感覺異常、神經炎等神經毒性情況和肌肉關節(jié)疼痛對照組發(fā)生率明顯高于觀察組(P＜0.01)。見表2。

表2 化療后兩組患者不良反應比較〔n(%)〕

2.3 隨訪結果 所有患者經過6個月至3年隨訪。觀察組完成治療患者32例，隨訪28例，有4例患者失訪，目前生存患者5例，死亡23例。對照組患者完成治療32例，隨訪26例，有6例患者失訪，目前生存4例，死亡21例。Log-Rank檢驗后P=0.733 1，近期和遠期生存率無顯著差異。

3 討論

隨著全球老齡化加劇，老年乳腺癌患者的比例逐漸增大，據統(tǒng)計，65歲以上老年乳腺癌患者比例約50%，超過70歲比例為47%〔1〕。由于老年患者器官功能的衰退，對聯(lián)合化療的耐受性較差，必須進行二線或三線藥物作為干預方案來提高患者生活質量，并達到延長生命時間的目的〔2〕。諾維本作為細胞周期特異性藥物通過阻斷微管蛋白形成微管，誘導有絲分裂而發(fā)揮抑制腫瘤細胞的生長和繁殖;與其他藥物在聯(lián)合使用中無交叉耐藥性，本次與鉑類聯(lián)合使用具有一定協(xié)同作用〔3〕。紫杉醇作為新型抗微管藥物可促進微管蛋白聚合抑制解聚，并可保持微管蛋白穩(wěn)定，具有抑制細胞有絲分裂并使細胞終止于G2和M期的作用。腫瘤細胞與紫杉醇接觸時間增加并可有效快速靶向，對不同生長動力學的癌細胞均可抑制，配合順鉑同步給藥可達到協(xié)同增效。諾維本聯(lián)合順鉑進入腫瘤細胞水解后為雙羥雙氨鉑，與DNA交叉連接形成DDP-DNA，可有效抑制其復制。相關報道表明單純DDP治療效果較低，與既往治療中DDP耐藥具有相關性，諾維本與鉑類聯(lián)合用藥時可以對這類耐藥性進行克服。結果與研究對象、給藥方法、途徑、治療周期等具有一定關系，可產生偏倚〔4〕。

在治療期嚴重的毒副作用往往是老年患者無法耐受進而退出治療的重要因素，本次研究中除發(fā)現(xiàn)兩組患者具有骨髓抑制、消化道毒性反應、嚴重脫發(fā)等共同毒副作用外〔5〕，對照組患者神經毒性表現(xiàn)為聽力障礙、感覺異常、神經炎發(fā)生率明顯高于觀察組;給藥后肌肉關節(jié)痛發(fā)生率也高于觀察組;但注射部位紅斑、疼痛發(fā)生率觀察組明顯高于對照組。雖然采取了相對防御性治療，但仍有6例患者無法耐受而未完成本次治療。所以在提高療效同時增加安全性使患者具有良好的耐受性依然是待研究的課題。相關研究正在對提高患者耐受性并使抗腫瘤藥物引起骨髓抑制和免疫抑制快速恢復進一步達到減毒增效的作用〔6〕。諾維本與鉑類聯(lián)合二線化療發(fā)生轉移的乳腺癌治療具有確切療效，但藥物所產生的不良反應及如何提高患者耐受性有待進一步討論。

1 儲大同.老年腫瘤學〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：101-7.

2 李 曼，趙作偉，徐兵等.NP和TP方案治療蒽環(huán)類耐藥晚期乳腺癌的前瞻性研究〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2006;13(1)：55-7.

3 文國娟，梁 彬，鄭玉軍.TA和NP方案治療晚期復發(fā)轉移性乳腺癌近期療效觀察〔J〕.大連醫(yī)科大學學報，2006;28(5)：393-4.

4 Dent S，Mcssersmith H，Trudeau M.Gemcitabine in the management of metastatic breast cancer：a systematic review〔J〕.Breast Cancer Res Treat，2008;108(3)：319-31.

5 王子平，孫 燕，張湘茹，等.多西他賽治療晚期乳腺癌臨床研究〔J〕. 中華腫瘤雜志，2006;28(6)：468.

6 李自康，張 希，劉 濤，等.多西他賽聯(lián)合卡培他濱治療二線復發(fā)轉移乳腺癌36例療效觀察〔J〕.重慶醫(yī)學，2011;40(26)：2678-80.