陳允嘉綜述,王豫蓉審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院正畸科 400015)

在胚胎發(fā)育期間,全身的骨架系統(tǒng)通過膜內(nèi)成骨形成或通過軟骨內(nèi)成骨形成。下頜骨的發(fā)生與其他骨架系統(tǒng)有著明顯的不同,即其下頜體部是通過膜內(nèi)成骨形成,而下頜支及髁突是通過軟骨內(nèi)成骨形成。神經(jīng)脊細(xì)胞增殖、分化、遷移至第一鰓弓形成頜突外胚間充質(zhì)細(xì)胞,此細(xì)胞進(jìn)一步分化為下頜骨-軟骨前體細(xì)胞,通過膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨分別形成下頜體和下頜支。

20世紀(jì)初Weinmann和Siche提出遺傳控制理論,認(rèn)為顱面骨骼的生長(zhǎng)大部分是由骨組織本身的遺傳因素所致。1962年Moss提出功能基質(zhì)假說,認(rèn)為顱面骨骼生長(zhǎng)過程中,頜骨的形態(tài)、大小變化是功能基質(zhì)作用的結(jié)果。Petrovic提出顱面伺服系統(tǒng)假說,認(rèn)為顱面骨骼的生長(zhǎng)改建是一個(gè)復(fù)雜過程,它受局部與全身因素的影響,各種因素相互作用形成一個(gè)伺服系統(tǒng)。2001年,Obwegeser提出雙因素調(diào)節(jié)假說,認(rèn)為下頜髁狀突是下頜生長(zhǎng)發(fā)育的中心,在生長(zhǎng)發(fā)育的過程當(dāng)中存在兩種因素的調(diào)控,一種是刺激下頜骨長(zhǎng)度生長(zhǎng)的L因素,一種是刺激下頜骨體積生長(zhǎng)的M因素。

1 安氏Ⅲ類錯(cuò)畸形致病機(jī)制中環(huán)境因素的研究

環(huán)境因素與頜面部功能密切相關(guān),包括各種全身與局部能夠造成錯(cuò)畸形的因素。遺傳會(huì)產(chǎn)生相似,但對(duì)于一個(gè)群體而言,環(huán)境是變化的、復(fù)雜的,某些個(gè)體會(huì)因?yàn)榄h(huán)境作用更相似。

1.1 有研究表明,某些創(chuàng)傷、疾病除會(huì)對(duì)全身健康和發(fā)育有影響外,還會(huì)對(duì)、頜、面的形態(tài)、功能的發(fā)育帶來(lái)不良影響而形成安氏Ⅲ類錯(cuò)畸形;機(jī)體內(nèi)分泌功能的異常、激素水平失調(diào)會(huì)直接造成對(duì)牙齒及顱面骨骼系統(tǒng)的發(fā)育障礙引起安氏Ⅲ類錯(cuò)畸形;扁桃體增大導(dǎo)致口腔功能異常則會(huì)成為安氏Ⅲ類錯(cuò)畸形形成的局部因素[4]。國(guó)內(nèi)學(xué)者劉來(lái)奎等[5]對(duì)50例安氏Ⅲ類錯(cuò)畸形患者和50例正常者作病因問卷調(diào)查,將結(jié)果用Logistic法分析,提取有效病因,研究結(jié)果表明長(zhǎng)期慢性扁桃體炎和經(jīng)常咬上唇是導(dǎo)致安氏Ⅲ類錯(cuò)畸形的危險(xiǎn)因素。

2 安氏Ⅲ類錯(cuò)畸形致病機(jī)制中遺傳因素的研究

所謂遺傳因素是指精細(xì)胞和卵細(xì)胞在結(jié)合時(shí)就已經(jīng)具有的由遺傳基因決定的性狀。早在19世紀(jì)初Stock和Johnson進(jìn)行的狗雜交實(shí)驗(yàn)就證實(shí)面部特征的獨(dú)立遺傳是錯(cuò)畸形的主要原因,從而印證了遺傳因素在錯(cuò)畸形發(fā)生中的作用[4]。由于受到當(dāng)時(shí)遺傳學(xué)理論、方法的限制,此后一百多年間并無(wú)更多的發(fā)現(xiàn)。直到20世紀(jì)中期,通過人類學(xué)測(cè)量、X線頭影測(cè)量等定量技術(shù),人們對(duì)遺傳在錯(cuò)畸形發(fā)病中的作用才有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。遺傳性疾病一般分為兩種類型,即單基因遺傳病和多基因遺傳病。前者是指受一對(duì)等位基因控制的遺傳病。根據(jù)致病基因所在染色體的種類,通常又可分為4類:(1)常染色體顯性遺傳病,致病基因?yàn)轱@性并且位于常染色體上,等位基因之一突變,雜合狀態(tài)下即可發(fā)病;(2)常染色體隱性遺傳病,致病基因?yàn)殡[性并且位于常染色體上,基因性狀是隱性的,即只有純合子時(shí)才顯示病狀;(3)X連鎖顯性遺傳病;(4)X連鎖隱性遺傳病。該類疾病按孟德爾遺傳規(guī)律傳遞。而多基因遺傳病是指遺傳信息通過兩對(duì)以上致病基因的累積效應(yīng)所致的遺傳病,該類疾病的易患性是屬于數(shù)量性狀,它們之間的變異是連續(xù)的,其作用是累加的,當(dāng)累積超過一定閾值時(shí),即可出現(xiàn)疾病引起畸形。目前一般觀點(diǎn)認(rèn)為安氏Ⅲ類錯(cuò)畸形是一種多基因遺傳疾病[9]。

2.2 利用流行病學(xué)調(diào)查方法,評(píng)價(jià)其家庭聚集性、遺傳度,僅能夠?qū)Π彩息箢愬e(cuò)畸形遺傳模式作出猜測(cè)判斷,分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、組織工程學(xué)的飛速發(fā)展提供了從分子水平研究遺傳病致病機(jī)制的新方法。

國(guó)內(nèi)學(xué)者周征和羅頌椒[16]應(yīng)用原位雜交技術(shù)研究大鼠下頜功能前伸后髁突軟骨中內(nèi)源性胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)mRNA的表達(dá)變化。首次在下頜髁突軟骨細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)有IGF-1 mRNA表達(dá)。研究表明,作為下頜骨生長(zhǎng)中心的髁突的軟骨細(xì)胞中不僅存在著IGF-1 mRNA表達(dá),而且其強(qiáng)弱與前伸下頜所引起的髁突軟骨細(xì)胞增生和改建有關(guān),提示IGF-1可能與下頜骨生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)。2008年日本東京醫(yī)科大學(xué)Yokota[17]通過細(xì)胞體外培養(yǎng)與RT-PCR技術(shù),同樣證實(shí)IGF-1可以調(diào)節(jié)髁突軟骨細(xì)胞的生存,下頜髁突軟骨未分化的間質(zhì)細(xì)胞需要IGF-1才能存活。有研究證明,FGFR1、FGFR2基因突變可能導(dǎo)致上頜發(fā)育不足及下頜前突畸形的Pfeiffer綜合征、Apert綜合征和Crouzon綜合征;PTC基因突變可能引起下頜前突畸形的基底細(xì)胞痣綜合征(Basal cell nevus syndrome)[18]。周晶等[19]對(duì)我國(guó)漢族人生長(zhǎng)激素受體基因(GHR)單核苷酸多態(tài)性(SNP)進(jìn)行分析,認(rèn)為其可能與骨性安氏Ⅲ類錯(cuò)畸形相關(guān)。王豫蓉等[20]研究GHR的SNP在下頜前突與下頜正常人群中的分布,實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示GHR的SNP在下頜正常與下頜前突人群中的分布可能存在差異。

Yamaguchi等[21]從42個(gè)家庭中選擇了90例下頜前突患者同胞,其中40例來(lái)自韓國(guó),50例來(lái)自日本。應(yīng)用GENEHUNTER-PLUS和SIBPAL兩種非參數(shù)連鎖分析,檢測(cè)到染色體1p36、6q25、19p13.2與下頜前突連鎖差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這種連鎖的最好證據(jù)是檢測(cè)到D1S234(最大Zlr=2.51,P=0.001 2)。此外,還檢測(cè)到 D6S305(最大Zlr=2.23,P=0.025)和D19S884(最大Zlr=1.93,P=0.008 9)。該研究識(shí)別的敏感基因連鎖區(qū)域?yàn)橄骂M前突分子機(jī)制的研究奠定了基礎(chǔ)。Frazier-Bowers等[22]利用連鎖分析技術(shù),分析4個(gè)Ⅲ類錯(cuò)畸形的西班牙家庭,認(rèn)為其Ⅲ類的表現(xiàn)型與染色體5個(gè)區(qū)域(1p22.1、3q26.2、11q22、12q13.13 和 12q23)有相關(guān)性,在12q23區(qū)域中,可疑基因包括 IGF1、HOXC和 COL2A1。Cho等[23]從代表成骨細(xì)胞活躍的頂骨以及代表骨細(xì)胞活躍的骨縫骨質(zhì)分離總RNA,并使用包含22 690探針的微陣列芯片(Affymetrix),全面分析了它們的基因表達(dá)。這些基因當(dāng)中有一些是已知與骨相關(guān)的,如維生素D受體、骨涎蛋白、骨鈣素、MMP13等。還有一些基因從前并沒有發(fā)現(xiàn)其與骨發(fā)育的相關(guān)性,包括BMP和 FGF家族中的大多數(shù)基因以及Runx和Dlx家族的基因。杜娟等[24]利用基因芯片技術(shù)探討Smoothened(Smo)基因在小鼠胚胎頜面部正常發(fā)育中的表達(dá),認(rèn)為Smo基因可能參與頜面部的生長(zhǎng)發(fā)育。以上研究提示這些基因可能參與下頜骨的生長(zhǎng)發(fā)育。

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