楊 濤 綜述,程宇琪,王繼才,許秀峰 審校

昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院精神科(云南 昆明 650031)

強(qiáng)迫癥(obsessive-compulsive disorder，OCD)是以反復(fù)闖入性的不自主地出現(xiàn)負(fù)性思維、影像或觀念(強(qiáng)迫思維)，同時(shí)伴有重復(fù)的、刻板的或儀式化的動(dòng)作(強(qiáng)迫行為)為特征的一種焦慮障礙。其終生患病率達(dá)到2%～3%，是一種具有較高的致殘性的精神疾病[1]。但是目前對(duì)OCD的病因和發(fā)病機(jī)制還不十分清楚。影像學(xué)的發(fā)展為直觀探討其發(fā)病機(jī)理提供了可能。本文就近年來神經(jīng)影像學(xué)應(yīng)用于OCD發(fā)病機(jī)理的一些研究綜述如下。

1 OCD的神經(jīng)病理環(huán)路

1.1皮質(zhì)-皮層下環(huán)路與OCD發(fā)病機(jī)理大量結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像與功能神經(jīng)影像學(xué)的研究表明皮質(zhì)-皮層下環(huán)路在OCD的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用[2,3]。其中以認(rèn)知抑制和行為抑制為任務(wù)設(shè)計(jì)的功能影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)-皮層下環(huán)路存在過度激活現(xiàn)象,在這兩種抑制過程中，患者普遍存在功能障礙，而這些功能障礙不僅導(dǎo)致了患者出現(xiàn)強(qiáng)迫思維與強(qiáng)迫行為,而且還與注意力、記憶、計(jì)劃和決策的制定有關(guān)。其中額葉紋狀體環(huán)路(背外側(cè)-尾狀核-紋狀體-丘腦)與行為抑制的失敗有關(guān)，眶額環(huán)路(眶額葉、額中回和扣帶回)與認(rèn)知抑制過程的失敗有關(guān)。正電子發(fā)射型斷層成像(positron emission tomography,PET)研究表明在OCD的發(fā)作期和緩解期，其眶額回皮質(zhì)、扣帶回、尾狀核和丘腦均處于高代謝狀態(tài)，經(jīng)過有效的治療(包括藥物治療、心理治療和手術(shù)治療)后，這些腦區(qū)的高代謝狀態(tài)均獲得降低，在使用OCD相關(guān)癥狀激發(fā)實(shí)驗(yàn)時(shí)，也發(fā)現(xiàn)前/外側(cè)眶額葉皮質(zhì)、前扣帶回、尾狀核這些腦區(qū)的活動(dòng)是增加的[4]。Alptekin等[5]的一項(xiàng)單光子發(fā)射型斷層成像 (signal photon emission computed tomography, SPECT)研究表明OCD患者雙側(cè)前額葉皮層腦血流較健康對(duì)照者明顯增加，類似研究也表明額葉在OCD的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用，尤其是額上回，在扣帶回、眶額葉、紋狀體也發(fā)現(xiàn)局部腦血流的增加。Rauch還報(bào)道扣帶回區(qū)域腦代謝的異常和OCD明顯相關(guān)，與正常對(duì)照組相比，OCD患者扣帶回前部、中部和后部的葡萄糖代謝明顯增加[4]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果也顯示：在PET研究中，患者左側(cè)眶回，雙側(cè)尾狀核的代謝明顯增加。利用功能磁共振觀察深部腦電刺激治療OCD的研究中發(fā)現(xiàn)，右側(cè)電刺激更能引起皮質(zhì)-皮層下區(qū)域的代謝改變，提示右側(cè)皮質(zhì)-皮層下環(huán)路可能在OCD的發(fā)病機(jī)理中起著重要作用[6],這也從另外一個(gè)方面說明了皮層-皮層下環(huán)路的存在及其在OCD的病理生理學(xué)中的重要意義。在以強(qiáng)迫相關(guān)的任務(wù)為癥狀激發(fā)的功能影像學(xué)研究中也證實(shí)了皮質(zhì)-皮層下環(huán)路的重要組成部分眶額葉和前扣帶回存在過度激活[7]。目前大多功能影像研究結(jié)果傾向表明OCD患者皮質(zhì)-皮層下環(huán)路存在高代謝或高激活。

結(jié)構(gòu)磁共振研究也表明在皮質(zhì)-皮層下網(wǎng)絡(luò)中的腦區(qū)存在體積的改變。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明，和健康對(duì)照者相比，OCD患者左前扣帶回、雙側(cè)眶額皮質(zhì)體積明顯降低，而雙側(cè)丘腦體積是增加[7]。這些結(jié)構(gòu)的改變可能是額葉-皮層下環(huán)路高代謝的結(jié)果,也可能是疾病慢性化所致神經(jīng)結(jié)構(gòu)改變。其中灰質(zhì)體積的增加可能是該腦區(qū)高激活的物質(zhì)基礎(chǔ)。結(jié)構(gòu)影像的有些結(jié)果還不能很好地解釋功能影像的報(bào)道，如前扣帶回和眶額葉皮質(zhì)體積的降低與該區(qū)的高代謝和高激活之間的關(guān)系尚無一致性的報(bào)道。由于OCD是一種異質(zhì)性的疾病，不同的樣本特點(diǎn)會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果存在差異，故而OCD的結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像不一致的報(bào)道較多，這有待于更多的研究來探討OCD結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像的特點(diǎn)。

總之，神經(jīng)影像和神經(jīng)心理學(xué)研究提供了相當(dāng)多的證據(jù)表明OCD患者前額葉-皮層下環(huán)路存在功能異常及其在OCD的發(fā)病機(jī)理中起著重要的作用。

1.2皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路與OCD發(fā)病機(jī)理早在1986年，Alexander就提出不同的OCD癥狀和皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)(Cortico-striatal-thalamic-cortical，CSTC)環(huán)路密切相關(guān)[8]。此后的眾多研究也證實(shí)了CSTC環(huán)路的存在，并認(rèn)為該環(huán)路存在的直接通路(即皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球內(nèi)側(cè)部-丘腦-皮質(zhì))有易化運(yùn)動(dòng)的功能，間接通路(即皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球外側(cè)部-丘腦底核-丘腦-皮質(zhì))可抑制不想要的運(yùn)動(dòng)，OCD狀和直接通路的過度興奮與間接通路的相對(duì)抑制密切相關(guān)。在對(duì)難治性O(shè)CD患者CSTC環(huán)路的直接通路進(jìn)行手術(shù)毀損后，其直接通路和間接通路的功能達(dá)到平衡，OCD癥狀因此能得到緩解，同時(shí)發(fā)現(xiàn)OCD患者CSTC環(huán)路的高代謝狀態(tài)也得到緩解。在OCD的CSTC環(huán)路中，紋狀體(尤其是尾狀核)是原發(fā)的病理部位，丘腦起著對(duì)信息的輸入輸出的門控作用，紋狀體功能的異常導(dǎo)致其對(duì)丘腦的抑制作用減弱，這樣導(dǎo)致了丘腦門控功能缺陷，從而導(dǎo)致眶額皮層(與強(qiáng)迫性思維有關(guān))和前扣帶回(與非特異性焦慮有關(guān))的高度激活而出現(xiàn)強(qiáng)迫思維和行為。強(qiáng)迫動(dòng)作是一種儀式行為，可以用來代償紋狀體的功能，使丘腦繼續(xù)發(fā)揮門控功能，從而緩解焦慮和減輕強(qiáng)迫性思維，由此可以推測(cè)丘腦區(qū)域可能是構(gòu)成OCD病理生理學(xué)的基礎(chǔ)[9]。以O(shè)CD相關(guān)圖片做癥狀誘發(fā)試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者組雙側(cè)額葉皮質(zhì)、左側(cè)島回、右側(cè)邊緣上回、左側(cè)尾狀核和右側(cè)丘腦區(qū)域激活增加，即激活了患者的CSTC環(huán)路[10]，功能神經(jīng)影像研究也報(bào)道CSTC環(huán)路存在高代謝與高激活，經(jīng)過有效治療后，其高激活狀態(tài)能得到降低[11,12]。

結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像的研究發(fā)現(xiàn)CSTC環(huán)路所在的腦區(qū)有更多的灰質(zhì)[11]；但Yoo等[13]的71例大樣本研究發(fā)現(xiàn)，和健康對(duì)照組相比，OCD患者額下回、額內(nèi)側(cè)回、島葉、扣帶回和顳上回的灰質(zhì)密度明顯減少，在中央后回、丘腦和殼核的灰質(zhì)密度明顯增加，這與功能影像的研究報(bào)道存在不一致。雖然結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像本身的研究結(jié)果也存在不一致的報(bào)道，但從宏觀的角度均說明OCD患者CSTC存在功能障礙。

綜上，我們可以發(fā)現(xiàn)OCD的兩條神經(jīng)環(huán)路所在的腦區(qū)主要涉及額葉、紋狀體、丘腦與扣帶回等前腦區(qū)。眾多研究均一致性認(rèn)為這些腦區(qū)存在高代謝和高激活，經(jīng)過有效治療后高代謝和高激活狀態(tài)可以緩解。結(jié)構(gòu)神經(jīng)影像的研究尚存在一些不一致的報(bào)道，但是均發(fā)現(xiàn)這些腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)改變。

2 行為監(jiān)控學(xué)說

早在1987年，Pitman提出了OCD行為監(jiān)控理論，他認(rèn)為邊緣系統(tǒng)和基底神經(jīng)節(jié)共同形成了行為控制系統(tǒng)，前扣帶回是錯(cuò)誤活動(dòng)的源頭，前扣帶回產(chǎn)生的過多的錯(cuò)誤信號(hào)是OCD患者的一個(gè)病理特征，紋狀體則為各種復(fù)雜行為輸出的腦區(qū)，邊緣系統(tǒng)把錯(cuò)誤信號(hào)傳遞給基底神經(jīng)節(jié)，基底神經(jīng)節(jié)把這個(gè)信號(hào)翻譯成行為輸出信號(hào)[14]。它們的功能紊亂可能解釋患者持續(xù)地感覺到行為的結(jié)果和行為的目標(biāo)之間的沖突。行為監(jiān)控系統(tǒng)的功能紊亂而產(chǎn)生的假錯(cuò)信號(hào)導(dǎo)致患者持續(xù)感覺到自己的錯(cuò)誤或行為沒有執(zhí)行完成，因而使患者有需要不停地進(jìn)行檢查校正的臨床特征[14]。行為監(jiān)控系統(tǒng)的過度活躍和患者的強(qiáng)迫思維和強(qiáng)迫行為直接相關(guān)，其中前扣帶回的過度激活在OCD的病理生理學(xué)中扮演了重要角色，在執(zhí)行沖突性任務(wù)時(shí)，其大腦行為監(jiān)控區(qū)域(前扣帶回和前額葉)、額葉紋狀體區(qū)域(眶額葉皮質(zhì)外側(cè)和尾狀核和丘腦)表現(xiàn)出過度激活[15]。后續(xù)相關(guān)研究也表明前扣帶回的過度活動(dòng)在行為監(jiān)控系統(tǒng)中起著實(shí)質(zhì)性的作用[3,15-17]。這些研究均支持OCD患者行為監(jiān)控系統(tǒng)過度活躍的理論，且這一理論與大多數(shù)PET和SPECT報(bào)道的這些腦區(qū)的局部腦血流和腦代謝率增加相一致。Nakao等[17]采用氟伏沙明和行為治療使OCD狀明顯改善后，高度激活的眶額葉、前額葉背外側(cè)和前扣帶回皮質(zhì)區(qū)域的激活程度均降低，但是和行為監(jiān)控功能相關(guān)的頂葉、小腦的激活反而增加，這與行為監(jiān)控相有關(guān)腦區(qū)治療前激活增加不一致，究其原因可能與Nakao等的樣本少(10個(gè)OCD患者)、不同樣本異質(zhì)程度大、論證強(qiáng)度不夠有關(guān)。

3 后腦區(qū)在OCD發(fā)病機(jī)理中的作用

盡管很多研究一致性認(rèn)為皮質(zhì)-皮層下環(huán)路及CSTC環(huán)路相關(guān)腦區(qū)在OCD發(fā)病機(jī)理中起著重要作用，最近的一些研究也表明在這些腦區(qū)以外的區(qū)域的功能障礙對(duì)理解OCD的認(rèn)知和情感缺陷同樣有不容忽視的作用。一項(xiàng)薈萃分析就指出在研究OCD的發(fā)病機(jī)理時(shí)，后腦區(qū)的作用不容忽視[18]。結(jié)構(gòu)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)OCD的多種臨床癥狀和特定的腦區(qū)相關(guān)，后腦區(qū)對(duì)解釋其發(fā)病機(jī)理也有貢獻(xiàn)；研究表明OCD患者枕-頂區(qū)域的腦區(qū)存在低代謝，而在眶額葉、前額葉和前扣帶代謝是增加的[19]。Kwon等[20]也發(fā)現(xiàn)患者左頂下葉和頂枕結(jié)合區(qū)域代謝活性降低，而眶額區(qū)域的代謝活性增加。這些研究報(bào)道的異常腦區(qū)，均涉及到后腦區(qū)，雖然其具體部位不同，但這些結(jié)果說明相對(duì)于額葉、紋狀體、丘腦、扣帶回這些公認(rèn)的與OCD的病理生理學(xué)密切相關(guān)的腦區(qū)外，后部腦區(qū)在OCD的發(fā)病機(jī)理中也可能起到一定的作用。

小腦區(qū)傳統(tǒng)上被認(rèn)為與運(yùn)動(dòng)和肌張力調(diào)節(jié)相關(guān)。但是近年解剖和功能的研究表明小腦和各種認(rèn)知功能有關(guān)，如注意、語(yǔ)音學(xué)習(xí)和記憶以及認(rèn)知規(guī)劃，小腦功能損害影響認(rèn)知功能可能是與前額葉、顳葉、后頂葉、邊緣皮質(zhì)之間的神經(jīng)環(huán)路的中斷所致[21]。在“焦點(diǎn)”注意任務(wù)中，小腦區(qū)功能磁共振是激活的，而不依賴于運(yùn)動(dòng)的激活。和Stroop任務(wù)類似，這個(gè)任務(wù)需要認(rèn)知的控制以便忽略不相關(guān)的信息。Nabeyama等人[22]的研究結(jié)果顯示OCD患者前扣帶回和右小腦的血氧依賴水平活性低于正常對(duì)照組，也表明后腦區(qū)，特別是小腦在OCD的發(fā)病機(jī)理中起著一定作用，其功能隨著OCD癥狀的改善而恢復(fù)。但也有報(bào)道顯示OCD患者小腦的神經(jīng)活性是明顯增加的。Kang等[23]報(bào)道了經(jīng)過治療后的OCD患者，在靜息狀態(tài)下，在額葉-皮層下環(huán)路和頂葉-小腦環(huán)路代謝明顯改善。目前關(guān)于小腦在OCD中的研究尚不多，結(jié)果也存在差異，但小腦功能在OCD的病理生理學(xué)中起不可忽視的作用。

OCD患者存在視覺處理缺陷[24]，而枕葉是大腦視覺中樞所在。雖然有證據(jù)表明OCD的那些和視覺處理有關(guān)的區(qū)域可能會(huì)受損，然而也有不同觀點(diǎn)，一些作者認(rèn)為OCD患者存在視覺功能的障礙，而其他人認(rèn)為OCD患者視覺處理過程可能被夸大了。這些不一致的觀點(diǎn)也許是因?yàn)樗麄兪褂玫那榫按碳さ膬?nèi)容不同。 Jung等通過生物運(yùn)動(dòng)這個(gè)更加社會(huì)化的刺激情景發(fā)現(xiàn)OCD患者在顳上回、顳中回、顳下回和梭狀回和小腦表現(xiàn)出激活的增加，在中央后回表現(xiàn)出活動(dòng)的減退[25]。顳下回在負(fù)性情感的視覺加工中也起著重要作用，它在接受外界的視覺信息、加工和傳送視覺信號(hào)中起著一定的作用；在OCD相關(guān)的情感刺激的早期和后期，視覺注意會(huì)受到影響[24]。Kang[23]等也發(fā)現(xiàn)經(jīng)過SSRI類藥物治療后，其癥狀的改善和執(zhí)行復(fù)雜圖片測(cè)驗(yàn)的提高相關(guān)，這也說明視覺工作記憶在OCD中也是起著重要作用。

雖然后腦區(qū)在OCD發(fā)病機(jī)理中的相關(guān)研究尚不多，但是現(xiàn)有研究已說明后腦區(qū)的功能同樣應(yīng)該引起重視。

4 小結(jié)

盡管OCD的發(fā)病機(jī)理目前尚未明確，但神經(jīng)影像學(xué)的研究已一致性地表明皮質(zhì)-皮層下環(huán)路、CSTC環(huán)路及行為監(jiān)控系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)的高激活狀態(tài)與OCD的病理生理有關(guān)。這些腦區(qū)的功能異常是疾病的病因還是疾病慢性化產(chǎn)生的神經(jīng)毒性作用的結(jié)果尚有待于更多的研究加以驗(yàn)證。同時(shí)，由于OCD是一種異質(zhì)性疾病，故目前有些研究尚存在完全不一致的報(bào)道。后續(xù)研究可以根據(jù)疾病的亞型選擇同質(zhì)的樣本，從功能影像與結(jié)構(gòu)影像這兩方面進(jìn)一步探討OCD的病理生理學(xué)特點(diǎn)。后腦區(qū)在OCD發(fā)病機(jī)理中的作用也還有待于深入研究。

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