楊桂伏 楊 坤

星形膠質(zhì)源性蛋白（S100B）在精神障礙中的研究進(jìn)展

楊桂伏 楊 坤

星形膠質(zhì)源性蛋白(S100B）是一種鈣結(jié)合蛋白，大量的體內(nèi)、體外研究表明S100B具有重要的生物學(xué)作用。其可能與某些精神障礙存在一定的關(guān)聯(lián)。本文就S100B在精神障礙中的水平變化以及可能與疾病相關(guān)的機(jī)制做一綜述。

1 S100B概述

1965年Moore等［1］首先在牛腦組織中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)蛋白(S100），因其能溶解在100%的硫酸銨飽和溶液中而得名。S100B蛋白是一種酸性的能與鈣和鋅結(jié)合的可溶性蛋白，屬于鈣結(jié)合蛋白家族，分子量為21 KD。在細(xì)胞內(nèi)，大多數(shù)以同源二聚體形式存在，目前認(rèn)為二聚體是S100發(fā)揮生物學(xué)功能的重要形式。它廣泛表達(dá)于神經(jīng)外胚葉、中胚層、外胚層來(lái)源的組織，在哺乳動(dòng)物中主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞［2］。因此有人稱S100B為神經(jīng)膠質(zhì)源性蛋白。正常情況下發(fā)揮重要的生理功能，但含量過(guò)高則具有神經(jīng)毒性。經(jīng)研究證實(shí)S100B存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有的膠質(zhì)細(xì)胞和不同區(qū)域的神經(jīng)元中。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害時(shí)，它可能通過(guò)兩種途徑進(jìn)入血液循環(huán)：第一，腦損傷后，S100B進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)，再經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)；第二，S100B從胞液中滲出進(jìn)入腦脊液，再經(jīng)受損的血腦屏障進(jìn)入血液。

S100B的主要作用是抑制蛋白磷酸化、調(diào)節(jié)能量和調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)等，并具有下述功能。①S100B對(duì)認(rèn)知行為的影響：細(xì)胞外S100B涉及調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶，但作用機(jī)制尚不清楚。研究發(fā)現(xiàn)，S100B過(guò)度表達(dá)，使解決空間問(wèn)題的能力損傷［3］。②S100B對(duì)遞質(zhì)系統(tǒng)的影響：主要是通過(guò)提高一氧化氮(NO）濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)，能促進(jìn)5-羥色胺(5-HT）神經(jīng)元的生長(zhǎng)和發(fā)育。③S100B對(duì)突觸可塑性的影響：在成年腦內(nèi)，S100B在神經(jīng)可塑性中起重要作用。它與主要的突觸結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)合，并抑制它們的磷酸化，影響神經(jīng)生長(zhǎng)和神經(jīng)可塑性，尤其是調(diào)節(jié)蛋白激酶C對(duì)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白GAP-43 (growth associated protein-43）的磷酸化作用，促進(jìn)軸突生長(zhǎng)和突觸再塑［4］。④S100B對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響：膠質(zhì)細(xì)胞分泌S100B，其濃度不同對(duì)神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)作用或毒性作用不同。納摩爾濃度的S100B刺激神經(jīng)元過(guò)度生長(zhǎng)、增強(qiáng)神經(jīng)元在發(fā)育期間和損傷后的存活、阻止新生鼠切開的坐骨神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性，局部給予S100B刺激體內(nèi)損傷的大鼠坐骨神經(jīng)的再生，所有這些觀察表明S100B對(duì)神經(jīng)發(fā)育和再生是重要的。有學(xué)者認(rèn)為，S100B可能具有直接神經(jīng)毒性作用，或者同糖基化終末產(chǎn)物的受體相互作用而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡［5］?？傊@些數(shù)據(jù)表明，S100B濃度過(guò)高將對(duì)鄰近的易感神經(jīng)元產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。

2 S100B在精神障礙中研究進(jìn)展

S100B實(shí)際上是由星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，最近開始應(yīng)用于對(duì)精神障礙的研究。更有意思的研究是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，盡管以前將組織學(xué)神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)作為神經(jīng)變性的一個(gè)指標(biāo)，但是在精神分裂癥和情感障礙中的研究結(jié)果大多不一致。

2.1 精神分裂癥

已有對(duì)精神分裂癥S100B的研究，主要從蛋白水平、免疫組化、基因水平及與精神分裂癥臨床特征的關(guān)系等方面進(jìn)行。

有報(bào)道精神分裂癥中S100B水平升高。Rothermund等［6］報(bào)道了26例精神分裂癥患者治療前后血清S100B蛋白水平的變化。治療前26例患者血清S100B蛋白水平明顯高于正常對(duì)照組，治療6周后11例恢復(fù)正常，15例無(wú)明顯降低。S100B持續(xù)升高的患者治療前后其陽(yáng)性與陰性綜合征量表(PANSS）陰性癥狀得分均較高。該研究說(shuō)明，S100B在疾病急性期明顯升高，且持續(xù)升高的S100B蛋白與陰性癥狀有關(guān)。凌四海等［7，8］研究精神分裂癥中S100B的結(jié)果與Wiesmann等［9］報(bào)道的結(jié)果比較一致，分裂癥患者血中S100B濃度水平均高于正常人。Lara等［10］也報(bào)道過(guò)相似的結(jié)果，并提示S100B蛋白可能是一種狀態(tài)標(biāo)志而非素質(zhì)性標(biāo)志。Schroeter等［11］又報(bào)道，以陰性癥狀為主的分裂癥患者血漿S100B濃度高于正常組，且該濃度與簡(jiǎn)明精神病量表(BPRS）中的思維紊亂因子分呈正相關(guān)。可見，精神癥狀越嚴(yán)重，S100B濃度越高。血清S100B水平演變可能有助于監(jiān)測(cè)精神分裂癥的病情變化。也有不一致的結(jié)果，可能是因?yàn)榫穹至寻Y的異質(zhì)性［12］。在精神分裂癥疾病活躍期(病程少于10年），患者血清S100B水平增加明顯。與經(jīng)典的神經(jīng)變性障礙相比，嚴(yán)重精神障礙中S100B水平增加表明功能性的神經(jīng)膠質(zhì)反應(yīng)出現(xiàn)。精神分裂癥中S100B潛在的調(diào)節(jié)機(jī)制可能通過(guò)可溶性的糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE）發(fā)揮作用［13］。Machado-Vieira［14］也發(fā)現(xiàn)在未服藥的躁狂患者中有類似的結(jié)果，表明S100B神經(jīng)膠質(zhì)過(guò)量對(duì)精神分裂癥不是獨(dú)特的。

在人類，編碼S100B的基因定位在21q22.3，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，僅檢索到一篇關(guān)于精神分裂癥S100B基因多態(tài)性的報(bào)道，研究者通過(guò)病例對(duì)照發(fā)現(xiàn)，S100B基因多態(tài)性的單倍型與精神分裂癥的易感性相關(guān)［15］。

死后尸體研究和體外研究支持這樣的假說(shuō)：星形膠質(zhì)細(xì)胞可能參與精神分裂癥的病理生理機(jī)制［16］。精神分裂癥患者的S100B濃度降低，并且該發(fā)現(xiàn)不與臨床變量或者服用的抗精神病藥物有關(guān)，可能是因?yàn)榫穹至寻Y的異質(zhì)性，降低的S100B可能與增加的PLA2激活有關(guān)，與精神分裂癥的腦不良發(fā)育有關(guān)［12］。

2.2 心境障礙

在嚴(yán)重精神障礙中，S100B是腦功能紊亂的候選指標(biāo)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞可能參與精神障礙的病理生理過(guò)程，因而可能成為治療干預(yù)的目標(biāo)。Machado-Vieira等［14］研究指出，雙相障礙躁狂發(fā)作期血清S100B水平升高。

數(shù)個(gè)研究表明在心境障礙中(不管是抑郁狀態(tài)或是躁狂狀態(tài)）S100B水平是升高的，抗抑郁劑治療后S100B水平趨于正?；?。Schroeter等［17］用免疫熒光法檢測(cè)20例心境障礙患者及12名健康正常人血清S100B水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重性抑郁和躁狂患者血清S100B水平升高，抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與S100B正相關(guān)，抗抑郁劑治療降低S100B水平和抑郁癥狀嚴(yán)重程度。抑郁和躁狂發(fā)作患者血清S100B水平升高可能表明星性細(xì)胞的改變，這可由抗抑郁劑逆轉(zhuǎn)。他們也發(fā)現(xiàn)在未服藥的躁狂患者中有相似的結(jié)果，表明S100B過(guò)量不是抑郁癥所特有的［14］。Schroeter等［18］又對(duì)193例心境障礙和132名正常對(duì)照組的S100B水平進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)重癥抑郁癥患者入院和出院時(shí)S100B水平升高，分析表明在躁狂或抑郁時(shí)S100B水平始終升高，這表明S100B可能代表了心境障礙尤其是抑郁癥的生化指標(biāo)。

Hetzel［19］檢測(cè)18例抑郁癥患者在抗抑郁劑治療前和治療4周后的S100B和事件相關(guān)電位(ERP）。結(jié)果與正常對(duì)照相比，入組時(shí)及治療4周后患者的S100B水平是升高的，治療4周后原本延長(zhǎng)的P3潛伏期正常化，P2潛伏期顯著地縮短。

S100B可能不直接與負(fù)性癥狀相關(guān)，躁狂患者S100B水平在有效治療后是否降低尚在研究中，但是據(jù)前期研究推測(cè)S100B是狀態(tài)指標(biāo)，而不是素質(zhì)指標(biāo)。Dietrich［20］研究緩解期抑郁癥患者ERPS(Go/Nogo）與S100B的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)S100B血清水平正?；颊叩腘2和P3波幅降低，S100B血清水平升高患者的N2和P3波幅正常，這些發(fā)現(xiàn)提供了緩解期抑郁癥患者S100B水平和注意過(guò)程的關(guān)系，進(jìn)一步表明S100B可作為情感障礙的一個(gè)指標(biāo)。

國(guó)內(nèi)外的研究結(jié)果相似，抑郁癥患者S100B水平升高，不同發(fā)作次數(shù)不同性別的患者其血清S100B水平不同，不同發(fā)病次數(shù)患者的S100B基因型也存在差異［21，22］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)S100B基因多態(tài)性與雙相障礙有關(guān)聯(lián)［23］。這些都表明S100B在情感障礙的病理生理機(jī)制中起重要作用。

2.3 應(yīng)激障礙

Scaccianocea［24］指出，應(yīng)激提高正常者和腎上腺切除的鼠中S100B水平，而不提高皮質(zhì)醇注射鼠中的S100B水平。對(duì)于所報(bào)道的應(yīng)激誘導(dǎo)的血清S100B水平提高的一個(gè)解釋，可能存在于應(yīng)激、S100B和5-HT之間的關(guān)系。微量滲透研究顯示，應(yīng)激能夠改變活體內(nèi)數(shù)個(gè)腦區(qū)細(xì)胞外5-HT水平，所有的星形膠質(zhì)細(xì)胞和一些神經(jīng)元亞群合成的S100B水平，能夠通過(guò)5-HT1A激動(dòng)劑所提高。如果S100B具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用，那么應(yīng)激期S100B的釋放歸因于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的生理作用。另一個(gè)解釋是，應(yīng)激誘導(dǎo)的血清S100B水平提高，代表從腦到外周組織S100B蛋白的重新分布。事實(shí)上，已有報(bào)道急性固定化的應(yīng)激，通過(guò)激活腦肥大細(xì)胞增加血腦屏障的滲透性。

2.4 社交恐怖癥

研究發(fā)現(xiàn)，社交恐怖癥中血清S100B水平降低［25］，S100B表達(dá)受5-HT的調(diào)節(jié)，主要經(jīng)5-HT1A受體起作用［26］。

3 結(jié)語(yǔ)

盡管研究顯示S100B具有重要的生物學(xué)意義，但是，其具體的作用機(jī)制尚不明了。在不同精神障礙中S100B水平的變化也沒有很強(qiáng)的特異性，與臨床癥狀或某些生物學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)程度也不是很強(qiáng)。由于精神疾病的病因復(fù)雜性和異質(zhì)性，組織樣本的難得性，對(duì)星形膠質(zhì)源性蛋白的研究局限于血清ELISA和基因?qū)W分析，因此，就S100B在精神障礙中的作用尚需要結(jié)合功能影像學(xué)及分子生物學(xué)方法進(jìn)行大量的研究來(lái)探索。

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2009-05-14）

(本文編輯：張文霞）

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