黃 楠陸 崢，2

精神分裂癥緩解標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用

黃 楠1陸 崢1，2

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的病程遷延的精神障礙，全球約有1%的人罹患此病。隨著對(duì)精神分裂癥及其治療的新認(rèn)識(shí)和精神藥理學(xué)的不斷發(fā)展，相當(dāng)部分精神分裂癥患者獲得臨床緩解成為可能。

1 精神分裂癥的“緩解”標(biāo)準(zhǔn)

Andreasen等［1］在2005年提出精神分裂癥的“緩解”標(biāo)準(zhǔn)，即在陽(yáng)性與陰性綜合征量表(PANSS）中，妄想、概念紊亂、幻覺行為、情感遲鈍、被動(dòng)/淡漠社交退縮、交談缺乏自發(fā)性和流暢性、裝相和作態(tài)、不尋常思維內(nèi)容等8項(xiàng)條目的評(píng)分在輕度或輕度以下(≤3分）并且至少持續(xù)6個(gè)月，其中，癥狀嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)也可通過(guò)簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(BPRS）或者陽(yáng)性癥狀量表/陰性癥狀量表(SAPS/SANS）進(jìn)行評(píng)定。提出這一標(biāo)準(zhǔn)有利于明確治療目標(biāo)，同時(shí)也為設(shè)計(jì)研究，比較以及評(píng)估干預(yù)效果提供了較好的框架。以下就該標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用綜述如下。

2 精神分裂癥緩解標(biāo)準(zhǔn)的有效性

2.1 PANSS中8項(xiàng)條目的選取

Weiden等［2］指出功能恢復(fù)不能獨(dú)立于精神病理，認(rèn)為癥狀穩(wěn)定是認(rèn)知、生活質(zhì)量及相關(guān)領(lǐng)域改善的前提。事實(shí)上，很多工具考慮了癥狀對(duì)功能的影響，PANSS具有很好的代表性。在選擇PANSS條目作為精神分裂癥緩解標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要權(quán)衡因子負(fù)荷。運(yùn)用White等［3］提出的PANSS“五邊形模式”負(fù)荷("Pentagonal Model"loadings）及van den Oord等通過(guò)六因子分析，引用的8項(xiàng)PANSS條目在陽(yáng)性、陰性癥狀及紊亂因子方面因子負(fù)荷最高。

Opler等［4］使用1項(xiàng)臨床研究的數(shù)據(jù)(n=675），比較該緩解標(biāo)準(zhǔn)與以PANSS總分為指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)的一致程度。與PANSS總分減至60分這一標(biāo)準(zhǔn)比，在＞6個(gè)月的時(shí)間點(diǎn)，該緩解標(biāo)準(zhǔn)的特異性為85%，即PANSS總分＞60分的患者，有85%經(jīng)緩解標(biāo)準(zhǔn)判斷為“未獲緩解”；其敏感性為75%，即PANSS總分＜60分的患者，有75%經(jīng)緩解標(biāo)準(zhǔn)判斷為“緩解”。也有人評(píng)估該緩解標(biāo)準(zhǔn)的合適度，Santor等［5］認(rèn)為“≤3分”這個(gè)界值的設(shè)定存在一些問(wèn)題：與其他條目相比，“裝相和作態(tài)”這個(gè)條目中“3分”所代表的嚴(yán)重程度可能略微偏重，故他們認(rèn)為在緩解標(biāo)準(zhǔn)中，該條目界值定為1分或2分可能更合適。

2.2 癥狀嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)

van Os等［6］研究癥狀緩解標(biāo)準(zhǔn)的效度。研究對(duì)象為基線時(shí)滿足癥狀緩解標(biāo)準(zhǔn)的145例患者和未滿足癥狀緩解標(biāo)準(zhǔn)的172例患者(平均隨訪1 132 d），研究目的是了解其緩解狀態(tài)與各種功能結(jié)果變化之間的關(guān)系，結(jié)果顯示癥狀緩解程度與患者自評(píng)的功能改善具有相關(guān)性。進(jìn)一步的觀察表明隨著時(shí)間的變化，癥狀緩解約達(dá)30%。Bodén等［7］也發(fā)現(xiàn)，相比之下，癥狀緩解者與良好的功能具有強(qiáng)相關(guān)性，優(yōu)勢(shì)比為13.2。該研究運(yùn)用緩解標(biāo)準(zhǔn)的癥狀嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)分析76例首發(fā)精神分裂癥患者，探討首次治療后5年患者癥狀緩解程度與功能結(jié)局間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)緩解和未緩解患者中，功能較好者的比例分別為73%和17%，緩解者主觀生活滿意度較高。

以上研究提示，該緩解標(biāo)準(zhǔn)具有較好臨床有效性，在簡(jiǎn)約性和包含性上達(dá)到平衡，恰當(dāng)使用可能會(huì)提高治療及科研質(zhì)量，尤其可有效運(yùn)用于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中。

2.3 時(shí)程標(biāo)準(zhǔn)

Dunayevich等［8］對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了二次分析，將2005年Andreasen等提出的緩解標(biāo)準(zhǔn)與2003年Lieberman等提出的緩解標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，并探究?jī)烧吲c生存質(zhì)量(QoL）結(jié)果的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)就癥狀嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)而言，2003年的緩解標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)謹(jǐn)。在PANSS和生存質(zhì)量量表(QLS）總分改善較好的患者中，達(dá)到2003年嚴(yán)重度緩解標(biāo)準(zhǔn)者在數(shù)量上不及達(dá)到05年嚴(yán)重度緩解標(biāo)準(zhǔn)者。如果加以時(shí)程標(biāo)準(zhǔn)，癥狀緩解嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)差異所產(chǎn)生的臨床意義將會(huì)更加顯著。

有關(guān)精神分裂癥緩解率及其相關(guān)的數(shù)據(jù)相對(duì)較少，針對(duì)非選擇性自然樣本的研究更有限。Wunderink等［9］研究精神分裂癥緩解標(biāo)準(zhǔn)預(yù)期的有效性，隨訪接受抗精神病藥物治療的首發(fā)精神分裂癥患者18個(gè)月，與未達(dá)緩解者相比，達(dá)到緩解的患者PANSS評(píng)分改善顯著，且社會(huì)功能顯著提高。比利時(shí)的1項(xiàng)研究也提示緩解的精神分裂癥患者在功能顯著改善［10］。該研究評(píng)估自然狀態(tài)下較大樣本的精神分裂癥患者，內(nèi)容包括緩解標(biāo)準(zhǔn)在整體功能及日常功能評(píng)估的作用。結(jié)果顯示，達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)不僅僅代表癥狀康復(fù)，這些患者自知力也較好，整體功能水平較高。研究數(shù)據(jù)還顯示，約1/3的精神分裂癥患者達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)，基線時(shí)未達(dá)到癥狀嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)的患者中，有21%在研究終點(diǎn)完全緩解；完全緩解的患者較單純滿足癥狀嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)的患者功能水平高，這提示緩解標(biāo)準(zhǔn)中時(shí)程標(biāo)準(zhǔn)的有效性。

由此可見，在精神分裂癥患者治療中多維度的緩解標(biāo)準(zhǔn)包含重要的信息，對(duì)于精神癥狀及社會(huì)功能改善均有預(yù)測(cè)作用，該標(biāo)準(zhǔn)具有臨床實(shí)用性，可以應(yīng)用于研究、臨床或常規(guī)的結(jié)局評(píng)估。

3 精神分裂癥緩解標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用

達(dá)成共識(shí)的精神分裂癥緩解操作性標(biāo)準(zhǔn)使治療間及治療模式間的比較趨于標(biāo)準(zhǔn)化，同時(shí)也使患者、監(jiān)護(hù)者和精神科專業(yè)人士對(duì)于精神分裂癥治療結(jié)局有更加明確的認(rèn)識(shí)。

3.1 急性期精神分裂癥

在急性期精神分裂癥臨床研究中，使用明確的分界值替代改善率，更能體現(xiàn)臨床癥狀，且方便研究及治療間的比較。Peuskens等［11］進(jìn)行1項(xiàng)6周開放性研究，研究對(duì)象為306例奧氮平5～20 mg/d治療急性重癥患者，評(píng)價(jià)緩解標(biāo)準(zhǔn)中的癥狀嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)采用分界值方式，顯得更加穩(wěn)定；另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是對(duì)精神分裂癥的核心癥狀評(píng)估。該標(biāo)準(zhǔn)在治療結(jié)局預(yù)測(cè)中的作用體現(xiàn)在：治療1周內(nèi)有5.6%的患者可達(dá)到緩解的癥狀嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)；2周時(shí)達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)者，6周時(shí)仍有85%的患者保持不變；達(dá)到癥狀嚴(yán)重度標(biāo)準(zhǔn)的患者在前3周癥狀獲得最大程度的減輕，并持續(xù)改善；總體上講，在6周時(shí)未達(dá)到癥狀標(biāo)準(zhǔn)的患者在前4周對(duì)于藥物的反應(yīng)慢且療效差，由于患者間可能存在對(duì)藥物反應(yīng)的差異，此時(shí)則可考慮更換治療。此研究提示緩解標(biāo)準(zhǔn)是用于急性期精神分裂癥臨床試驗(yàn)療效評(píng)估簡(jiǎn)易、有效的指標(biāo)，對(duì)疾病治療具有臨床指導(dǎo)意義。

Beitinger等［12］對(duì)6項(xiàng)抗精神病藥物試驗(yàn)進(jìn)行分析，從不同緩解標(biāo)準(zhǔn)角度比較精神分裂癥患者的緩解率，發(fā)現(xiàn)與“BPRS評(píng)分減少≥50%”或“CGI-S等分不超過(guò)輕度”兩標(biāo)準(zhǔn)相比，新提出的緩解標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)謹(jǐn)；與“PANSS減分≥50%”這一標(biāo)準(zhǔn)相比，新標(biāo)準(zhǔn)僅在長(zhǎng)期結(jié)果分析中顯得較為嚴(yán)謹(jǐn)。故進(jìn)一步明確了新標(biāo)準(zhǔn)中癥狀嚴(yán)重度成分在臨床試驗(yàn)中的適用性，但其時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估較難。

Kane等［13］對(duì)來(lái)自兩個(gè)關(guān)于急性起病的精神分裂癥患者應(yīng)用阿立哌唑和氟哌啶醇治療52周的隨機(jī)、雙盲、多中心對(duì)照試驗(yàn)研究，52周藥物治療后，阿立哌唑治療急性起病精神分裂癥患者達(dá)到癥狀緩解的比率較氟哌啶醇組高且差別具有顯著性，而在緩解患者中，阿立哌唑治療患者達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間較短，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿立哌唑治療組中，與不良反應(yīng)相關(guān)的停藥數(shù)較少，抗錐體外系反應(yīng)用藥較少，表明患者對(duì)阿立哌唑較好的耐受性可能有利于提高整體緩解率；達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)的患者在1年間有9個(gè)月能保持此狀態(tài)，且在CGI-I整體臨床評(píng)分方面較之未獲緩解者能夠獲得顯著改善。由此可見，該標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)在臨床治療過(guò)程中可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)，提示患者功能水平方面也具有一定的臨床價(jià)值。

3.2 首發(fā)及穩(wěn)定期精神分裂癥

在疾病的任何階段，癥狀控制都是一個(gè)重要的治療指標(biāo)，精神分裂癥患者治療初期更是如此。但是，很多關(guān)于首發(fā)患者及疾病初級(jí)階段患者的前瞻性研究并沒有分析藥物治療對(duì)于該結(jié)局的影響?；诰穹至寻Y治療結(jié)局(SOHO）研究，Novick等［14］對(duì)未經(jīng)治療精神分裂癥患者2年抗精神病藥物治療后的癥狀緩解率及與癥狀緩解相關(guān)的因素進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)70%的患者經(jīng)過(guò)2年的治療達(dá)到癥狀緩解。癥狀緩解的預(yù)測(cè)因素包括基線時(shí)較低的體重指數(shù)、較低的CGI陰性癥狀嚴(yán)重度、較低的認(rèn)知癥狀分以及敵對(duì)行為。另外，抗精神病藥物治療的選擇也與之有關(guān)，較之其他非抗精神病藥物相比，奧氮平治療在獲得癥狀緩解方面可能具有一定優(yōu)勢(shì)，這也與抗精神病藥物治療效應(yīng)臨床研究(CATIE）的結(jié)果相一致。

Lasser等［15］對(duì)于穩(wěn)定期精神分裂癥患者應(yīng)用長(zhǎng)效利培酮針劑治療的評(píng)估研究也有同樣的結(jié)論，在臨床研究中運(yùn)用新的精神分裂癥緩解標(biāo)準(zhǔn)有利于結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化及解釋。

4 精神分裂癥的緩解與神經(jīng)認(rèn)知功能

既往研究顯示精神分裂癥患者存在認(rèn)知障礙。認(rèn)知功能研究的增多使人們的注意力不單放在陽(yáng)性、陰性癥狀方面，而且也轉(zhuǎn)至認(rèn)知能力方面。神經(jīng)認(rèn)知模型提示該病患者功能結(jié)局中存在有一系列長(zhǎng)期記憶、工作記憶、執(zhí)行功能和警覺性的損傷。相比之下，認(rèn)知對(duì)預(yù)后來(lái)說(shuō)最為重要，以陰性癥狀為主的且對(duì)自身疾病認(rèn)識(shí)少的患者存在有更為廣泛的神經(jīng)認(rèn)知功能降低。劉娜等［16］對(duì)127例穩(wěn)定期精神分裂癥患者認(rèn)知功能的相關(guān)臨床因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能受臨床癥狀、發(fā)病年齡、受教育程度及服用不同種類抗精神病藥的影響。

Helldin等［17］研究認(rèn)知功能的重要性以確定認(rèn)知功能是否為達(dá)到緩解的一個(gè)影響因素，在對(duì)211例同質(zhì)性患者進(jìn)行研究中，76例達(dá)到緩解(36%），135例患者未達(dá)到緩解(64%）。患者在接受綜合認(rèn)知測(cè)試(警覺性、操作記憶、長(zhǎng)期記憶、執(zhí)行功能等）后，發(fā)現(xiàn)，緩解的患者與未緩解患者相比在認(rèn)知能力各方面都有明顯差異，證明認(rèn)知功能作為緩解的一個(gè)可能預(yù)測(cè)指標(biāo)的重要性；由于未緩解患者認(rèn)知功能較低，較難依從治療，故多種形式的支持性療法可增加緩解的可能性。在研究認(rèn)知對(duì)于近期發(fā)病精神分裂癥患者結(jié)局不同方面的預(yù)期價(jià)值時(shí)，Holthausen等［18］也發(fā)現(xiàn)特定的認(rèn)知測(cè)驗(yàn)結(jié)果可以部分預(yù)測(cè)疾病持續(xù)時(shí)間或完全緩解時(shí)間，以及對(duì)照顧的需要量，但與臨床結(jié)果相關(guān)的認(rèn)知預(yù)測(cè)價(jià)值有限，對(duì)工作表現(xiàn)的預(yù)測(cè)價(jià)值最大。

較之與精神病理的關(guān)系，精神分裂癥的認(rèn)知損傷與功能損傷關(guān)系更為穩(wěn)定。人們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)心理(neuropsychology，NP）能力的廣泛領(lǐng)域及生活適應(yīng)能力方面，NP表現(xiàn)損傷和日常生活技能損傷之間存在有相關(guān)性。橫斷面及縱向研究一致顯示較之臨床癥狀而言，精神分裂癥認(rèn)知損傷與功能損傷的相關(guān)性更為穩(wěn)定和明確。

Leung等［19］對(duì)老年精神分裂癥或情感性精神障礙患者的神經(jīng)心理橫斷面功能指標(biāo)和癥狀緩解進(jìn)行調(diào)查，NP正常患者的功能和社會(huì)能力較好并且真實(shí)社會(huì)功能評(píng)分較好。與基線相比，NP正?；颊咴诂F(xiàn)實(shí)生活的很多方面表現(xiàn)出損傷。這些結(jié)果表明較之癥狀狀態(tài)或兩因素相互作用，NP狀態(tài)是一個(gè)更好的功能結(jié)果指標(biāo)；而NP正常病例中的損傷提示精神分裂癥日常結(jié)局可能受到認(rèn)知損傷以外的因素影響。

Buckley等［20］調(diào)查184例更換為齊拉西酮治療的精神分裂癥患者臨床緩解及神經(jīng)心理改善，發(fā)現(xiàn)新的抗精神病藥物持續(xù)治療6個(gè)月后，約一半的的患者達(dá)到了臨床緩解；在6個(gè)月終點(diǎn)時(shí)，一半的精神分裂癥患者獲得持久的臨床緩解，其中32%的患者同時(shí)獲得NP的改善?？梢?，臨床緩解與NP改善之間可能存在有相關(guān)性。

5 結(jié)語(yǔ)

總之，針對(duì)這一公認(rèn)的精神分裂癥緩解操作性標(biāo)準(zhǔn)，已有研究對(duì)其有效性進(jìn)行檢驗(yàn)，在臨床試驗(yàn)中將其加以應(yīng)用，并對(duì)其與神經(jīng)認(rèn)知之間的相互影響進(jìn)行探究，在一定程度上證明了該標(biāo)準(zhǔn)在臨床方面具有可行性；同時(shí)，也提示我們需要對(duì)其有效性和實(shí)用性做進(jìn)一步的研究，特別要在心理社會(huì)和認(rèn)知功能及功能障礙方面做進(jìn)一步的完善。

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2009-06-19）

(本文編輯：張文霞）

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心 200030；2.同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院 200065。通信作者：陸崢，電子信箱luzheng@ #edu.cn