祝筱姬，韓 凱

咳嗽變異性哮喘（CVA）與典型哮喘不同，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，咳嗽是其惟一或主要臨床表現(xiàn)，是一種特殊類型的哮喘，但有氣道高反應(yīng)性（AHR）[1]。Stanescu等[2]首次報(bào)道以咳嗽為主訴的哮喘。Glauser等[3]發(fā)現(xiàn)成年患者的特點(diǎn)為發(fā)作性夜間干咳，無喘息，短期應(yīng)用激素可緩解癥狀，命名為“變異型哮喘”。Corrao等[4]報(bào)道了以慢性咳嗽為惟一表現(xiàn)的患者，肺通氣功能正常，乙酰甲膽堿支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，用支氣管舒張劑后咳嗽消失，停藥后咳嗽再次出現(xiàn)。1981年Irwin等[5]正式提出CVA的名稱。我國鐘南山于20世紀(jì)80年代中期提出了“隱匿型哮喘”的概念，2005年我國頒布的《咳嗽的診斷與治療指南（草案）》[6]中統(tǒng)稱為“咳嗽變異性哮喘”，實(shí)現(xiàn)了與國際命名的接軌。CVA是成人慢性咳嗽的最常見的病因之一，其比例為10%～50%[7]。因癥狀不典型，易被誤診，早期得不到有效治療，以致病情延誤、加重。約有30%的CVA患者最終出現(xiàn)喘息，成為典型哮喘。為進(jìn)一步提高對CVA的認(rèn)識，本文著重就CVA的診治現(xiàn)狀與展望作一綜述。

1 CVA的診斷

1．1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1．1．1 我國的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]①慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；②支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或呼氣峰流速日間變異率≥20%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；③支氣管舒張劑治療有效。

1．1．2 日本的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]①咳嗽持續(xù)8周以上，不伴喘鳴和呼吸困難；②既往無喘鳴、呼吸困難等癥狀；③在8周內(nèi)無上呼吸道感染史；④氣道高反應(yīng)性；⑤支氣管擴(kuò)張藥有效；⑥咳嗽敏感性不增高；⑦胸部X線檢查無異常。

1．1．3 歐美國家指南 無具體診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)氣道高反應(yīng)性陽性不一定就是CVA，只有經(jīng)過抗哮喘治療后咳嗽緩解才能診斷CVA。氣道高反應(yīng)性陰性者基本上可排除哮喘[9，10]。1．2 臨床表現(xiàn) CVA患者以持續(xù)或反復(fù)、頑固的咳嗽為主，時(shí)間>8周?？人暂^劇，主要為干咳，偶有少量白痰，多在夜間或清晨發(fā)病、加重，感冒、冷空氣、灰塵、油煙等易誘發(fā)，不伴喘息。常有過敏性疾病史。對一般的止咳藥及抗生素?zé)o效，對糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑效果較好。

1．3 輔助檢查

1．3．1 血常規(guī) 發(fā)作時(shí)外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高。

1．3．2 影像學(xué) 多無異常，CT有助于排除早期間質(zhì)性肺疾病和非典型支氣管擴(kuò)張。

1．3．3 呼吸功能 ①肺通氣功能檢查+支氣管激發(fā)試驗(yàn)：是診斷CVA和判斷療效的重要指標(biāo)[11]，肺通氣功能在正常預(yù)計(jì)值70%以上的患者，支氣管激發(fā)試驗(yàn)后FEV1下降≥20%，為激發(fā)試驗(yàn)陽性，AHR在許多疾病中都可出現(xiàn)，如：慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥、過敏性肺炎等，吸煙者甚至正常人也可有程度不同的變化[12]，因此，AHR不一定都是CVA或哮喘；②支氣管舒張?jiān)囼?yàn)：如在肺通氣功能檢查或支氣管激發(fā)試驗(yàn)的過程中，患者出現(xiàn)喘息發(fā)作、FEV1<70%的正常預(yù)計(jì)值，則改行支氣管舒張?jiān)囼?yàn)，F(xiàn)EV1增加≥12%，絕對值增加≥200 ml為陽性，陽性者可基本確定哮喘的診斷，但陰性者不能排除哮喘；③最大呼氣流量：一種簡易、便攜式的肺功能動(dòng)態(tài)監(jiān)測方法，陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)是日內(nèi)（或2周）變異率≥20%，提示存在可逆的氣道阻塞。

1.3.4 氣道炎癥的評估 CVA的支氣管存在黏膜炎癥和平滑肌痙攣，較典型哮喘要輕，檢測氣道炎癥指標(biāo)有助于判斷病情的嚴(yán)重程度[13]；①誘導(dǎo)痰（IS）：可行痰細(xì)胞分類和痰內(nèi)可溶性物質(zhì)檢測，反映氣道分泌物的情況，誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞的變化可預(yù)測CVA發(fā)展成典型哮喘[14]；②纖維支氣管鏡：支氣管沖洗和肺泡灌洗主要反映肺亞段以下的外周氣道炎癥情況，支氣管黏膜活檢可直接獲得氣道炎癥的病理學(xué)證據(jù)；③呼出氣中一氧化氮（FENO）：FENO與嗜酸性細(xì)胞的氣道炎癥及AHR存在相關(guān)性，CVA及哮喘患者的FENO水平明顯高于其它原因引起的慢性咳嗽，可用于哮喘的診斷與鑒別[13]；④呼出氣冷凝液（EBC）：無創(chuàng)檢測技術(shù)，與誘導(dǎo)痰、支氣管肺泡灌洗液等相比，具有實(shí)時(shí)、簡單、重復(fù)等特點(diǎn)，可動(dòng)態(tài)檢測氣道炎癥，評估藥效。

1.3.5 其它檢查 變應(yīng)原皮試和血清特異性IgE測定有助于診斷變應(yīng)性疾病和確定變應(yīng)原類型。

1.4 診斷性治療的效果 當(dāng)客觀條件有限或患者拒絕檢查時(shí)，診斷性治療可作為一種替代措施，但無效者應(yīng)及時(shí)到有條件的醫(yī)院進(jìn)行檢查確診。

1.5 鑒別診斷 CVA作為所有慢性咳嗽患者高度懷疑的潛在病因，其診斷同哮喘一樣屬于排除性診斷[10]。應(yīng)與其它常見慢性咳嗽疾病鑒別，如上氣道咳嗽綜合征、胃食管反流性咳嗽、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、變應(yīng)性咳嗽、感染后咳嗽、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑誘發(fā)的咳嗽、心理性咳嗽以及支氣管肺癌等。

1.1 一般資料 選取上海市浦東新區(qū)肺科醫(yī)院結(jié)核科收治的84例重癥肺結(jié)核患者，收集時(shí)間2015年1月-2017年1月，采用信封法隨機(jī)分為病例組和對照組各42例。

1.6 中醫(yī)學(xué)對CVA的認(rèn)識 近年來，中醫(yī)學(xué)對CVA已有一定程度的認(rèn)識，但尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)[15]。許多中醫(yī)藥學(xué)者對其病因病機(jī)、證治規(guī)律方面進(jìn)行了諸多探索，將CVA歸屬于“咳嗽”、“喘證”、““肺痹”、“肺癆”、“百日咳”等范疇[16]。 按照中醫(yī)理論，CVA病因多為外感六淫邪氣，情志內(nèi)傷、飲食不慎及勞倦過度。外邪襲肺，肺氣壅遏不宣，清肅之令失常，氣道不利，肺氣上逆則為咳[17]。咳嗽是內(nèi)外病邪犯肺，肺臟祛邪外達(dá)的一種病理反應(yīng)。李友林等[18]強(qiáng)調(diào)“風(fēng)邪”在發(fā)病中的作用。從臨床表現(xiàn)來看，陣咳、以干咳為主，具有陣發(fā)性、痙攣性的特點(diǎn)，常突然發(fā)作，驟然而止，體現(xiàn)了“風(fēng)邪之為病，善行而數(shù)變”、“風(fēng)盛則攣急”的特點(diǎn)。CVA病因病機(jī)的本質(zhì)當(dāng)屬外感失治，邪內(nèi)伏于肺絡(luò)，肺氣失宣，氣機(jī)不利，氣道攣急所致。吳眉等[19]認(rèn)為，在CVA病因病機(jī)上應(yīng)重視“風(fēng)邪為患”，即內(nèi)風(fēng)和外風(fēng)。

2 CVA的治療

2.1 哮喘教育和管理[20]約有30%的患者，可在3～4年發(fā)展成為典型哮喘，故早期的教育和管理尤顯重要。內(nèi)容包括哮喘的本質(zhì)、對有效控制哮喘的認(rèn)識、怎樣避免誘發(fā)因素、藥物吸入方法、先兆發(fā)作征象、何時(shí)就醫(yī)及相應(yīng)自我處理方法、防治哮喘藥物知識等。醫(yī)師指導(dǎo)患者進(jìn)行自我監(jiān)測、記錄咳嗽（哮喘）日記，根據(jù)結(jié)果判定控制水平，調(diào)整相應(yīng)的治療，增加患者的依從性和自信心。吸煙可降低患者對吸入激素的敏感性，要?jiǎng)駥?dǎo)吸煙者戒煙[21]。觀察發(fā)病前存在什么變應(yīng)原如花粉、屋塵、動(dòng)物皮屑、魚、蝦或接觸油漆等，避免與之接觸。

2.2 治療藥物 CVA的發(fā)病機(jī)制不甚清楚，但其病理生理基礎(chǔ)是氣道慢性炎癥，治療上應(yīng)與典型哮喘相似，即控制氣道炎癥、緩解支氣管痙攣等。常采用糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、茶堿類藥物、白三烯調(diào)節(jié)劑、抗膽堿藥物、抗組胺藥等，也可聯(lián)合用藥。

2.2.1 糖皮質(zhì)激素 是最有效的控制氣道炎癥藥物，可抑制炎性因子的生成和釋放，減少微血管滲漏，提高氣道β受體的反應(yīng)性，進(jìn)而預(yù)防氣道重塑。激素吸入劑（ICS）是長期控制哮喘的首選藥物。ICS雖不能治愈CVA，但可以減輕癥狀，改善肺功能，降低其發(fā)展為典型哮喘的風(fēng)險(xiǎn)[22]。國外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，20例CVA患者中，8例未長期吸入ICS，有3例發(fā)展為典型哮喘,而堅(jiān)持吸入ICS的無一例發(fā)展為典型哮喘[23]。主要品種有倍氯米松、氟替卡松、布地奈德和環(huán)索奈德等，療程不少于8周。病情較重者，初始可短期口服小劑量激素。

2.2.2 β2受體激動(dòng)劑 通過激動(dòng)氣道的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP含量增加，游離鈣減少，松弛支氣管平滑肌而發(fā)揮平喘作用?，F(xiàn)多主張按需吸入或口服β2受體激動(dòng)劑。常用的短效β2受體激動(dòng)劑（SABA）如沙丁胺醇、特布他林等，起效快，是緩解癥狀的首選藥物。長效β2受體激動(dòng)劑（LABA）有速效的福莫特羅和緩效的沙美特羅，作用時(shí)間多在8 h以上。因不能減輕氣道炎癥，故不推薦長期單獨(dú)使用，與適量ICS聯(lián)用療效最佳，如沙美特羅/氟替卡松，布地奈德/福莫特羅的療效優(yōu)于2倍劑量的激素，可用于嚴(yán)重的CVA患者。

2.2.3 茶堿 小劑量有一定抗炎作用，作為控制藥物療效有限，可作為單獨(dú)應(yīng)用ICS未達(dá)到控制時(shí)的附加藥物。其通過松弛支氣管平滑肌，興奮呼吸中樞、增強(qiáng)膈肌運(yùn)動(dòng)、抗炎等而發(fā)揮作用。

2.2.4 白三烯調(diào)節(jié)劑 白三烯是引發(fā)哮喘的炎性介質(zhì)，能導(dǎo)致氣道平滑肌收縮、黏液分泌和血管通透性增高，在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。白三烯調(diào)節(jié)劑有輕度支氣管擴(kuò)張作用，能緩解癥狀，減少急性發(fā)作，改善肺功能。包括白三烯受體拮抗劑（孟魯司特、扎魯司特）和5-脂氧酶抑制劑（齊留通），為輕度哮喘替代藥物。

2.2..5 吸入抗膽堿藥物 舒張支氣管的作用比β2受體激動(dòng)劑弱，起效也慢，但長期應(yīng)用不易產(chǎn)生耐藥。包括噻托溴銨、異丙托溴銨等。

2.2.7 色酮類藥物 如色甘酸鈉，對肥大細(xì)胞膜有穩(wěn)定作用，可抑制組胺、5-羥色胺、白三烯、前列腺素等遞質(zhì)的釋放，防止或減輕支氣管平滑肌痙攣。

2.2.8 變應(yīng)原特異性免疫治療 對哮喘療效有限，只有在嚴(yán)格環(huán)境控制和藥物治療后哮喘仍未控制時(shí)才考慮應(yīng)用。

2.3 經(jīng)驗(yàn)治療 依據(jù)我國國情，2009版《咳嗽的診斷與治療指南》增加了經(jīng)驗(yàn)治療部分，懷疑CVA者，可先口服3～5 d激素，癥狀緩解后改用吸入激素或聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑治療。多數(shù)慢性咳嗽病因與感染無關(guān)，經(jīng)驗(yàn)治療時(shí)應(yīng)避免濫用抗生素。經(jīng)驗(yàn)治療1～2周，有效者繼續(xù)按CVA的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案進(jìn)行；無效者則及時(shí)行相關(guān)檢查明確病因，以免延誤。

2.4 中醫(yī)藥治療 CVA的中醫(yī)辨證論治尚未形成統(tǒng)一理論，醫(yī)家多根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)論治，專方非常多見，如清哮湯、止咳脫敏湯、小青龍湯等，并隨證加減，療效較滿意。晁恩祥[24]認(rèn)為CVA患者表現(xiàn)相似，主癥單一，病因病機(jī)相同，可一方統(tǒng)治，隨癥加減。專方為：炙麻黃、杏仁、紫菀、枇杷葉、前胡、蘇子、紫蘇、地龍、蟬蛻、牛蒡子、五味子。兼熱者，加入清肺化痰之藥，如黃芩、瓜蔞、魚腥草等；兼寒者，辛溫散寒，酌情加荊芥、防風(fēng)、桂枝等；兼燥者，養(yǎng)陰潤燥，加麥冬、沙參、川貝母等；咽癢咳嗽劇烈者，斂肺止咳，加罌粟殼、白芍藥等。侍鑫杰等[25]則主張分型辨治：①風(fēng)寒束肺型：癥見咳嗆聲重，氣促咽癢，咯痰稀薄色白，午夜陣發(fā)，舌苔薄白，脈浮緊，治擬疏風(fēng)散寒、宣肺止咳；②風(fēng)熱襲肺型：癥見咳嗽頻劇，深夜尤甚，咳聲嘶啞，喉燥咽紅痛，咯痰色黃質(zhì)稠，苔薄白或黃，脈浮滑小數(shù)；治以疏風(fēng)清熱化痰、宣肺解痙止咳；可進(jìn)藥食同源的食物，如百合、白果、杏仁、羅漢果、核桃、陳皮、佛手、丁香、人參、茯苓、山藥、當(dāng)歸、黃芪、麥冬、沙參、蓮子、冬蟲夏草等，配合豬瘦肉、雞、龜鱉、燕窩等。飲食不宜甘肥、辛辣及過咸。

3 展望

目前CVA與哮喘之間的關(guān)系仍沒有完全闡明。研究發(fā)現(xiàn)復(fù)合基因是導(dǎo)致哮喘發(fā)生和發(fā)展的原因，有些基因已經(jīng)證實(shí)與哮喘、過敏性疾病、氣道高反應(yīng)性和肺功能變化相關(guān)，但確切的復(fù)合基因尚未發(fā)現(xiàn)。通過這些研究可以揭示影響哮喘發(fā)病的具體途徑和環(huán)節(jié)，確定哮喘易感個(gè)體，盡早進(jìn)行預(yù)防和干預(yù)；確定遺傳因素對藥物作用的影響和不同個(gè)體對藥物反應(yīng)的差異，為臨床合理用藥、基因治療提供理論依據(jù)。隨著基因的克隆化、重組DNA技術(shù)、基因轉(zhuǎn)移和基因表達(dá)技術(shù)的發(fā)展，基因療法將成為哮喘前景最樂觀的一種治療方法[26]。

對CVA病情嚴(yán)重程度的判斷以及咳嗽的量化還有待近一步研究，只有對其病情及嚴(yán)重程度進(jìn)行分級才能更好的進(jìn)行規(guī)范化治療。在我國近3千萬哮喘患者中，只有約5%的患者接受過全球哮喘防治指南（GINA）教育并進(jìn)行正規(guī)防治。因此，擺在我們面前的任務(wù)依然很艱巨，希望通過有效地教育和溝通，讓更多患者在哮喘的早期得到及時(shí)診斷和治療。

安全有效的復(fù)方止咳藥物研制、中醫(yī)特色治療、食療等方面有待進(jìn)一步探討。目前西藥治療療程長，易復(fù)發(fā)，且可產(chǎn)生耐藥性，有一定不良反應(yīng)，尤其是激素的應(yīng)用受患者依從性及接受程度的影響，特別是對兒童生長發(fā)育的不利因素，均使得我們更應(yīng)注重運(yùn)用中醫(yī)藥“治病求本”、“整體觀念”和“辨證論治”的獨(dú)特治病體系完善CVA的防治。

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