高 敏綜述 胡新榮審校

真核細(xì)胞中,翻譯的調(diào)節(jié)在基因表達的調(diào)控方面有非常重要的作用,而翻譯的調(diào)節(jié)首先出現(xiàn)在翻譯的起始階段。真核細(xì)胞翻譯起始因子 4E(eukaryotic translation initiation factor 4E,eIF4E)是胞質(zhì)中 mRNA翻譯的最有效的限速調(diào)節(jié)因子[1],在蛋白質(zhì)合成的起始階段起重要的調(diào)控作用。在細(xì)胞核中,eIF4E的功能是使特定的生長調(diào)節(jié)mRNA完成核質(zhì)轉(zhuǎn)運。eIF4E不僅對于細(xì)胞的蛋白合成、增殖和惡性轉(zhuǎn)化具有重要作用,而且還涉及到細(xì)胞周期的進行、細(xì)胞凋亡的抑制及癌的生成、浸潤和轉(zhuǎn)移[2,3]。本文就 eIF4E與細(xì)胞周期相關(guān)基因的關(guān)系給予綜述。

1 eIF4E

1.1 eIF4E的基因定位與結(jié)構(gòu)特點

eIF4E是新近發(fā)現(xiàn)的 1個原癌基因,人eIF4E基因定位于染色體 4q21-q25,其堿基序列 ＞50 kb,包括 7個外顯子,6個內(nèi)含子。eIF4E基因編碼 24 kD的多肽,以游離或復(fù)合物的形式存在于胞質(zhì)中,部分位于細(xì)胞核。真核 mRNA 5'帽子結(jié)構(gòu)(m7GpppN)與 eIF4E空間表面凹陷的疏水口袋中 2條 8個色氨酸組成的保守殘基結(jié)合,形成三明治夾心結(jié)構(gòu)。eIF4E背面空間凸起與真核細(xì)胞翻譯起始因子4G(eukaryotic translation initiation factor 4G,eIF4G)或其翻譯的抑制蛋白特異結(jié)合。eIF4E在細(xì)胞質(zhì)中參與mRNA向 43s起始復(fù)合物的轉(zhuǎn)運以形成48 s復(fù)合物,并幫助解開 mRNA 5'非翻譯區(qū)(5-untranslated terminal regions,5'UTRs)的二級結(jié)構(gòu),這些是起動 mRNA翻譯的關(guān)鍵步驟。大約 68%的eIF4E以離散的球形結(jié)構(gòu)存在于細(xì)胞核中,稱之為 eIF4E核體。近來發(fā)現(xiàn) 1種新的核漿穿梭蛋白 4E-T[4](eIF4E-Transportor),可以介導(dǎo) eIF4E進入核內(nèi)。在核內(nèi) eIF4E則選擇性轉(zhuǎn)運特殊 mRNA,如 VEGF、cyclinD1和 ODC(鳥氨酸脫羧酶)到細(xì)胞質(zhì)而不影響看家基因mRNA如 GAPDH和actin的轉(zhuǎn)運或改變其轉(zhuǎn)錄水平。

1.2 eIF4E的生物學(xué)作用

mRNAs在其帽子結(jié)構(gòu)和啟始密碼子(AUG)之間存在未結(jié)構(gòu)化的 5'UTRs。90%的 mRNA的 5'UTRs少于 200個核苷酸序列并缺少上游的 AUG,這類mRNA容易競爭到翻譯啟始因子而被有效翻譯,故被稱為強m RNA,主要編碼管家蛋白質(zhì);相反弱的mRNA包含長的 GC豐富 5'UTRs,具有起穩(wěn)定作用的二級結(jié)構(gòu)而通常不被翻譯。這些弱 mRNA編碼的往往是一些與癌密切相關(guān)的調(diào)節(jié)蛋白,例如細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白 c-myc、ODC和cyclinD1;促進細(xì)胞生長和血管生成的蛋白 FGF-2和 VEGF;以及促進腫瘤細(xì)胞浸潤和存活的蛋白 MMP9和 Bcl-2等。在腫瘤細(xì)胞中,eIF4E的過表達能打開這種長而高度結(jié)構(gòu)化的 5'UTRs序列,大大提高了弱 mRNA的表達而僅輕微提高強 mRNA的表達,產(chǎn)生一些促進細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)化及血管生成的調(diào)節(jié)蛋白來參與癌的形成和轉(zhuǎn)移[5,6]。研究發(fā)現(xiàn),eIF4E在乳腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞中普遍過表達,其表達與多種實體腫瘤的發(fā)生、浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)[7]。

1.3 eIF4E活性的調(diào)節(jié)機制

1.3.1 eIF4E自身磷酸化作用 eIF4E的活性受多種因素的調(diào)控,自身的磷酸化是其激活的 1種調(diào)節(jié)方式。eIF4E主要的磷酸化位點是 Ser53,Ser209位點的磷酸化也可提高 eIF4E的活性,eIF4E磷酸化后與 mRNA的親和力明顯增加。此外,eIF4E的磷酸化水平受一系列細(xì)胞外信號刺激的影響:激素,生長因子,細(xì)胞因子,有絲分裂原等均可以導(dǎo)致eIF4E磷酸化。

1.3.2 eIF4E結(jié)合蛋白 4E-BPs的調(diào)節(jié)作用 eIF4E能否成為有功能的翻譯因子還受到 eIF4E結(jié)合蛋白(eIF4E binging proteins,4E-BPs)調(diào)節(jié)。4E-BPs有保守的 eIF4E結(jié)合位點TyrXXXXLeuφ(x代表任意氨基酸,φ代表任意疏水氨基酸)[8],4E-BPs通過這個位點與 eIF4E背面結(jié)合。目前研究最清楚的是 4E-BP1,主要通過磷酸化來調(diào)節(jié) eIF4E的活性。當(dāng) 4E-BP1磷酸化時釋放 eIF4E,使之與 eIF4G、eIF4A形成翻譯起始復(fù)合物,提高蛋白質(zhì)的翻譯效率。當(dāng) 4E-BP1低磷酸化時與 eIF4E結(jié)合,從而限制了帽依賴翻譯的起始[9]。一般來說,作為競爭性抑制者并不干涉eIF4E與 5'帽子結(jié)構(gòu)結(jié)合,而是與eIF4G競爭eIF4E識別位點,這種競爭作用是通過 4E-BP1的分級多位點的磷酸化來調(diào)節(jié)的。

1.3.3 細(xì)胞核蛋白的調(diào)節(jié)作用 細(xì)胞核內(nèi)eIF4E的活性調(diào)節(jié)已經(jīng)越來越清楚了。迄今為止,有 2個負(fù)調(diào)節(jié)蛋白PML(promyelocytic leukem ia protein)和PRH(proline-rich homeodomain protein)已經(jīng)確定。PML主要定位在多蛋白核底物復(fù)合體中,被稱為 PML核體[10],在細(xì)胞核中與 eIF4E核體共存。通過 RING結(jié)構(gòu)域與 eIF4E的背部結(jié)合,誘導(dǎo)其產(chǎn)生構(gòu)象變化而發(fā)揮作用[11]。PML抑制 eIF4E活性,降低 eIF4E與 mRNA 5'帽的親和性。PRH是 1個同源結(jié)構(gòu)域蛋白,在其氨基末端有 1個與eIF4E作用的保守結(jié)合位點[12]。PRH過表達可以引起大部分eIF4E核體的破壞,阻礙 eIF4E依賴的 mRNA核質(zhì)轉(zhuǎn)運功能。而PML過表達不會破壞eIF4E核體,只會導(dǎo)致更大的核體定位于原處,且 PML并沒有保守的 eIF4E結(jié)合位點。另外,Topisirovic等[13]研究發(fā)現(xiàn)同源結(jié)構(gòu)域蛋白 HOXA 9是 eIF4E依賴的核質(zhì)轉(zhuǎn)運的 1個正調(diào)控因子,它也是通過保守的 eIF4E結(jié)合位點直接與eIF4E背側(cè)結(jié)合,上調(diào)細(xì)胞增殖相關(guān)的cyclinD 1mRNA的核質(zhì)轉(zhuǎn)運。

1.3.4 降解 eIF4E主要是 159-賴氨酸殘基易泛素化,并通過蛋白酶體依賴的途徑蛋白水解泛素化的 eIF4E。泛素化的eIF4E保存有帽結(jié)合能力,但eIF4E的磷酸化以及與 eIF4G的結(jié)合能力明顯降低[14]。

2 eIF4E與細(xì)胞周期相關(guān)基因的關(guān)系

eIF4E的活性在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)過程中起重要作用,特別是G1/S期,蛋白合成是進入細(xì)胞周期和細(xì)胞周期過渡所必需的。eIF4E處于該關(guān)卡的中心環(huán)節(jié),與cyclinD 1,c-myc,p53等形成復(fù)雜的反饋調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。

2.1 eIF4E與 cyclinD1

真核細(xì)胞分裂增殖必須通過 2個關(guān)鍵的細(xì)胞周期調(diào)控點:G1/S和 G2/M關(guān)卡調(diào)控點,由 cyclins-CDKs激酶復(fù)合物的有序激活和失活進行調(diào)控。cyclins-CDKs激酶活性受多種因素調(diào)節(jié),cyclin為其正向調(diào)節(jié)因子。cyclinD 1與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4和 6(CDK4 and CDK6)結(jié)合形成活化的復(fù)合物,通過磷酸化和失活 pRb來啟動細(xì)胞周期進程[15]。cyclinD1水平在G1期開始升高直到 G1/S期交界迅速下降,在G1/S轉(zhuǎn)換過程中起重要的調(diào)控作用[16]。cyclinD1是生長因子的感受器,其基因表達受生長因子通過絲裂原刺激等誘導(dǎo)。

Rosenwald等利用 Northern和westernblot發(fā)現(xiàn)在纖維母細(xì)胞中過度表達 cyclinD 1mRNA,并沒有增加 cyclinD1蛋白的表達。相反過度表達的 eIF4E導(dǎo)致 cyclinD1蛋白水平的顯著增加,而其 mRNA水平無明顯改變。與 pRb,actin以及 eIF-2a相比這種增加是 cyclinD1特有的,提示cyclinD 1的調(diào)控可能存在轉(zhuǎn)錄后的機制。Rosenwald等隨后的研究發(fā)現(xiàn):外生性過表達的cyclinD 1mRNA積聚在細(xì)胞核。在 eIF4E過表達的細(xì)胞,cyclinD 1mRNA胞質(zhì)/胞核率增加。表明 eIF4E所肩負(fù)的轉(zhuǎn)錄后角色,是轉(zhuǎn)運cyclinD 1mRNA從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的多聚核糖體。GC豐富的 5'UTRs和可能的二級結(jié)構(gòu)在此調(diào)節(jié)過程中似乎并沒有起到關(guān)鍵作用。因為 eIF4E突變型W 73A不能與eIF4G結(jié)合,因此不能作用于翻譯卻保留mRNA的輸出活性,說明翻譯和核質(zhì)轉(zhuǎn)運功能是解偶聯(lián)的[17]。Culjkovic等[18]發(fā)現(xiàn) eIF4E在調(diào)控細(xì)胞核 mRNA與細(xì)胞質(zhì)mRNA存在本質(zhì)的不同。在細(xì)胞質(zhì),識別 5'm7G帽結(jié)構(gòu)足夠 eIF4E與 mRNA的相互作用;相反的,在細(xì)胞核 eIF4E促進 cyclinD 1的 mRNA核輸出,而不是GAPDH或者 actin。這種相互作用的差別基礎(chǔ)是在 cyclinD 1 mRNA 3'UTRs約 100個核苷酸序列,稱為 eIF4E敏感元件。cyclinD 1mRNA富集于eIF4E核體,在 eIF4E核體內(nèi)及其周圍組裝運輸?shù)蕉嗑酆颂求w。

2.2 eIF4E與 c-myc

c-myc基因編碼 49 KD蛋白質(zhì),位于細(xì)胞核內(nèi),是 1種轉(zhuǎn)錄因子。c-myc蛋白與 Max形成異源二聚體后,再與特異的 DNA序列(CACGTG)結(jié)合,從而活化靶基因轉(zhuǎn)錄。試驗表明[19]向mycer細(xì)胞(它能表達c-myc與雌激素受體相融合形成的嵌合蛋白質(zhì)),添加雌激素 4～8 h后,蛋白質(zhì)的合成開始增加,24 h后DNA開始復(fù)制。這與進入S期需要蛋白質(zhì)的合成增加的要求相一致。當(dāng)c-myc等位基因雜合性缺失時,c-myc表達減半,細(xì)胞延遲3 h進入S期,DNA復(fù)制時間也同樣延長。c-myc是細(xì)胞周期機制的直接調(diào)控者,它處在生長和細(xì)胞周期控制的交匯點。

c-myc能夠控制 DNA復(fù)制,當(dāng)失控時,同一機制還能引起DNA損傷和促進細(xì)胞增殖,從而引起腫瘤發(fā)生。eIF4E是c-myc轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的僅有的幾個靶點之一,c-myc直接活化 eIF4E的轉(zhuǎn)錄,這種轉(zhuǎn)錄作用是由在啟動子區(qū)域存在保守的 E-boxes(5'CACGTG 3')介導(dǎo)的[20]。此外,c-myc阻止 Mad1下調(diào) eIF4E的表達;增加 eIF4E的水平,可以刺激 c-mycmRNA的核輸出及翻譯。c-myc與 eIF4E之間存在正反饋環(huán)起到連接轉(zhuǎn)錄與翻譯的作用,并有利于c-myc在細(xì)胞增殖和腫瘤生長過程中的作用。Ruggero等[21]認(rèn)為 eIF4E和 c-myc在 B細(xì)胞淋巴瘤的形成過程中有協(xié)同作用,共同促進 B細(xì)胞淋巴瘤的增殖。

2.3 eIF4E與 p53

腫瘤抑制因子p53蛋白可以使受損的哺乳動物細(xì)胞停滯在G1期,在 G2期停滯中也起作用。p53在正常情況下,由蛋白酶體持續(xù)降解維持低濃度[22]。損傷的 DNA等刺激使p53蛋白穩(wěn)定,導(dǎo)致其濃度的升高。p 21是細(xì)胞周期蛋白-激酶抑制因子(CKIs)屬于CIP/KIP家族。p21啟動子上有 p53的結(jié)合位點,是p53刺激轉(zhuǎn)錄的基因之一。

盡管eIF4E在控制細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化的蛋白翻譯的作用已經(jīng)確定,但是 eIF4E的表達調(diào)控還沒有完全搞清。雖然先前的研究表明c-myc激活 eIF4E的轉(zhuǎn)錄表達,Zhu等[23]首次表明 p53抑制eIF4E的轉(zhuǎn)錄。eIF4E的啟動子不包含 p53的效應(yīng)元件。CHIP分析檢測到p53抑制eIF4E的啟動子的活性,與先前的觀察,p53負(fù)調(diào)節(jié)缺乏直接的 DNA綁定序列基因啟動子相一致。可能機制p53與c-myc基因相結(jié)合,使之與真核翻譯起始因子eIF4E結(jié)合減少,從而抑制了 eIF4E基因轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯。此外,活化的 p53能夠引起 4E-BP1去磷酸化,從而使 eIF4F復(fù)合物的形成減少抑制蛋白合成[24]?；蛲蛔兓蛘哌^表達 MDM 2失活p53,導(dǎo)致eIF4E介導(dǎo)的腫瘤相關(guān)基因翻譯增強。因此,失活p53轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo) eIF4E可能是新的通路有助于腫瘤形成和發(fā)展。

2.4 eIF4E與 ODC

ODC是 2個相同的亞基聚合而成有活性的寡聚酶,每個亞基由 461個氨基酸組成。ODC廣泛分布在人體內(nèi),其功能是催化鳥氨酸脫羧生成腐胺,是多胺代謝的限速酶。細(xì)胞內(nèi)多胺的濃度可上調(diào)或下調(diào)細(xì)胞周期的重要檢驗點,所以在整個細(xì)胞周期過程中存在 ODC和多胺濃度的變化。ODC第 1個高峰期發(fā)生在G1期,隨后伴隨多胺濃度的升高,在 G2期有絲分裂前ODC出現(xiàn)第 2個高峰。ODC活性升高是細(xì)胞刺激生長后觀察到的早期變化之一,這種升高是發(fā)生在DNA合成前幾個小時,這使得 ODC成為“早反應(yīng)基因”。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn) ODC mRNA的核質(zhì)轉(zhuǎn)運以及翻譯起始均依賴eIF4E。在細(xì)胞中,eIF4E過表達導(dǎo)致ODC在蛋白水平表達升高30倍,同樣的,用反義 RNA減少 eIF4E的表達可以抑制 ODC mRNA翻譯[25]。Shantz[26]研究表明 Raf/MEK/ERK和 PI3K信號通路是誘導(dǎo) ODC活化所必需的。ODC的轉(zhuǎn)錄由 Raf/MEK/ERK通路的活化控制,對于 ODC翻譯的調(diào)控,則是由 Raf/MEK/ERK和 PI3K通路共同調(diào)節(jié)。ODC的合成增加伴隨eIF4E和 4E-BP1的磷酸化改變,PI3K通路磷酸化 2種蛋白,而 Raf/MEK/ERK通路僅影響eIF4E的磷酸化。磷酸化的 eIF4E可能對新合成的 RNAs的翻譯是重要的,如 ODC。其磷酸化的數(shù)量主要影響 ODC的翻譯效率。人ODC基因含有 3個CACGTG區(qū)域:1個在 5'啟動子區(qū)域,另兩個在第一內(nèi)含子區(qū),他們可以與癌基因c-myc的蛋白產(chǎn)物相結(jié)合。過表達c-myc導(dǎo)致ODC活性和凋亡升高,C-m yc是ODC表達的 1個調(diào)節(jié)因子。

3 eIF4E與腫瘤

近年來研究顯示,eIF4E過表達與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。eIF4E通過多方面調(diào)控惡性腫瘤相關(guān)mRNAs的翻譯,包含細(xì)胞有絲分裂過程、激活原癌基因、血管形成、增強自分泌、細(xì)胞存活、侵襲及與細(xì)胞外環(huán)境的交通[27]。

相對于正常組織而言,eIF4E在大多數(shù)的頭頸部鱗癌標(biāo)本中有 3～24倍的表達升高,這與 eIF4E的基因擴增有關(guān)[28]。Haydon等[29]使用競爭性 PCR和 Western blot方法檢測頭頸部良惡性腫瘤中 eIF4E的表達情況,發(fā)現(xiàn)eIF4E基因的擴增和過表達隨著惡性程度的增加而增加。Flowers等[30]檢測 103個雌激素受體(estrogen receptor ER),孕激素受體(progesterone receptor PR),和 HER 2/neu receptor陰性的乳腺癌患者 eIF4E的表達水平,發(fā)現(xiàn)eIF4E的表達水平越高,腫瘤的復(fù)發(fā)率和腫瘤相關(guān)的死亡率越高。有研究報道[31],隨著宮頸腫瘤(CIN和宮頸癌)惡性程度的增加,eIF4E表達的遞增。在正常宮頸鱗狀上皮組織中未檢測到 eIF4E的表達;隨著宮頸上皮病變級別的升高,從低級別到高級別的CIN,特別是侵襲性的宮頸癌,eIF4E表達逐漸增強。

綜上所述,研究證實eIF4E處于細(xì)胞周期調(diào)控的中心環(huán)節(jié),在細(xì)胞生存和基因表達的調(diào)控中發(fā)揮重要作用,對其調(diào)控途徑的研究成為分子生物學(xué)的活躍領(lǐng)域。eIF4E基因的突變或過表達促進各種癌蛋白和促癌因子的表達增強,與人類多種腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切,是 1種重要的原癌基因 。隨著對 eIF4E基因結(jié)構(gòu)的闡明,其翻譯調(diào)控機制與 eIF4E調(diào)控細(xì)胞的機制均得以初步闡明。人們對 eIF4E調(diào)控細(xì)胞周期的確切機制以及與腫瘤發(fā)生關(guān)系的認(rèn)識,將有助于進一步了解細(xì)胞生長與分化機理,并為最終攻克癌癥奠定基礎(chǔ)。

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