藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Clinical Practice for Drugs，GCP）是關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)全過(guò)程（包括方案設(shè)計(jì)、組織、實(shí)施、監(jiān)察、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告）管理的標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施GCP的目的在于維護(hù)受試者權(quán)益、保障臨床研究的有效性以及確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量能夠達(dá)到藥管權(quán)威機(jī)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)要求。

1964年，第十八屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)建議并通過(guò)的“赫爾辛基宣言”引起了全世界的廣泛關(guān)注?！昂諣栃粱浴鄙婕鞍ㄈ梭w實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的醫(yī)學(xué)研究中的倫理學(xué)原則。1975年，世界衛(wèi)生組織發(fā)表了《評(píng)價(jià)人用藥物的指導(dǎo)原則》，同年《臨床藥理學(xué)》雜志發(fā)表了題為“人體試驗(yàn)中倫理道德的考慮”一文，對(duì)人體試驗(yàn)中的道德標(biāo)準(zhǔn)提出了要求。美國(guó)最早將該《指導(dǎo)原則》納入國(guó)家藥品管理法規(guī)，并于1981年7月率先實(shí)施了《臨床研究者指導(dǎo)原則》，明確了對(duì)受試者權(quán)益的保護(hù)。后來(lái)經(jīng)過(guò)多次修改，逐漸形成了美國(guó)今天的GCP。

我國(guó)引入、推動(dòng)和實(shí)施GCP也經(jīng)歷了約10年時(shí)間。1998年3月，衛(wèi)生部頒布了《藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（試行），而后于1999年9月1日修改后正式頒布實(shí)施。加入WTO后，參照國(guó)際公認(rèn)原則，我國(guó)重新制定了《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》，并于2003年9月1日正式頒布實(shí)施。我國(guó)在GCP的實(shí)施和管理方面起步較晚，因此有必要汲取美國(guó)等國(guó)家先進(jìn)的管理經(jīng)驗(yàn)和模式。本文主要對(duì)美國(guó)藥品監(jiān)督管理局（the Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的GCP現(xiàn)場(chǎng)檢查的法規(guī)和行政措施進(jìn)行介紹，主要內(nèi)容摘自FDA的7348.811項(xiàng)目第5部分。

相關(guān)法規(guī)背景

自從1963 年有關(guān)新藥臨床研究（Investigational New Drug，IND）的法規(guī)頒布實(shí)施以來(lái)，F(xiàn)DA已經(jīng)對(duì)涉及FDA所監(jiān)督的藥品臨床試驗(yàn)研究開(kāi)展了監(jiān)督工作。1977年設(shè)立了包含藥品、生物學(xué)制劑、醫(yī)療器械、動(dòng)物用藥和食品領(lǐng)域?yàn)榇淼闹行纳镅芯勘O(jiān)測(cè)（the Center’s Bioresearch Monitoring,BIMO）項(xiàng)目任務(wù)小組。合規(guī)項(xiàng)目（Compliance Programs，CP）設(shè)立的目的是為臨床研究者（CP 7348.811）、申辦方（CP 7348.810）、體內(nèi)生物等效性設(shè)施（CP 7348.001）、機(jī)構(gòu)審查（CP 7348.809）和非臨床實(shí)驗(yàn)室（CP 7348.808）的檢查提供統(tǒng)一的指南和具體的指導(dǎo)。關(guān)于臨床研究者、申辦方和監(jiān)督人員要求的法規(guī)（21CFR第312、314、511和514部分）于1987年3月19日出版，并于1987年6月17日生效。

法規(guī)指導(dǎo)和行政措施

法規(guī)指導(dǎo)。FDA對(duì)臨床研究者的檢查：NAI——不采取行動(dòng)。在檢查期間，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)引起異議的情況或行為，或者記錄所引起異議的嚴(yán)重性不足以采取進(jìn)一步法規(guī)行動(dòng)。檢查后，F(xiàn)DA檢查機(jī)構(gòu)所發(fā)信函上承認(rèn)研究者是基本遵守相關(guān)法規(guī)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。VAI——自愿行動(dòng)。發(fā)現(xiàn)引起異議的情況或行為，但是FDA檢查機(jī)構(gòu)不準(zhǔn)備采取或推薦任何行政或法規(guī)行動(dòng)，因?yàn)橐甬愖h的情況未達(dá)到采取行動(dòng)的最低要求（即檢查期間發(fā)現(xiàn)很少違背法規(guī)的情況，也未對(duì)受試者的安全或數(shù)據(jù)的完整性造成嚴(yán)重影響）。檢查后，F(xiàn)DA檢查機(jī)構(gòu)所發(fā)信函將指出問(wèn)題，在必要時(shí)還將聲明FDA期望研究者盡快主動(dòng)采取整改行動(dòng)。OAI——官方行動(dòng)。研究期間反復(fù)發(fā)生違背法規(guī)的情況和/或故意向FDA或申辦方提供錯(cuò)誤的信息。發(fā)現(xiàn)的違背法規(guī)情況非常嚴(yán)重和/或非常多，其違規(guī)嚴(yán)重程度已達(dá)到以下情況：研究者負(fù)責(zé)的受試者將會(huì)或者已經(jīng)暴露于無(wú)正當(dāng)理由的重大疾病或傷害；受試者的權(quán)利將會(huì)或者已被嚴(yán)重侵犯；數(shù)據(jù)完整性或可靠性將會(huì)或者已經(jīng)受到損害。檢查后FDA檢查機(jī)構(gòu)所發(fā)信函應(yīng)當(dāng)是警告函或者啟動(dòng)取消臨床試驗(yàn)資格流程和解釋機(jī)會(huì)的通知函。

當(dāng)檢查機(jī)構(gòu)決定一項(xiàng)OAI的時(shí)候，其他信息（例如既往檢查結(jié)果、信函或者其他有關(guān)臨床研究者的信息）可能有助于檢查機(jī)構(gòu)確定應(yīng)該發(fā)放哪種類型的檢查后信函。如果選擇發(fā)出警告函，并允許臨床研究者提交一份詳細(xì)的整改行動(dòng)計(jì)劃或者FDA可接受的其他方法，而如果研究者未給予適當(dāng)?shù)幕貞?yīng)（如未回應(yīng)、未制定適當(dāng)?shù)恼男袆?dòng)計(jì)劃或者在后續(xù)的檢查中發(fā)現(xiàn)未遵循整改計(jì)劃行動(dòng)），那么檢查機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備啟動(dòng)取消臨床試驗(yàn)資格流程。

下列情況可以考慮啟動(dòng)取消資格流程和解釋機(jī)會(huì)的通知（NIDPOE），即研究者（包括申辦方－研究者）反復(fù)或故意違反開(kāi)展臨床研究的法規(guī)要求（21 CFR 312，511，812，50或56）；在臨床報(bào)告中反復(fù)或故意向FDA或申辦方提交錯(cuò)誤信息。

當(dāng)違規(guī)行為可以通過(guò)研究者的具體行動(dòng)加以整改（例如：準(zhǔn)備詳細(xì)合理的整改行動(dòng)計(jì)劃并遵循計(jì)劃整改），而且整改行動(dòng)計(jì)劃可以在很大程度上防止將來(lái)出現(xiàn)類似的或其他的違規(guī)行為。

美國(guó)是最早將GCP原則納入國(guó)家藥品管理法規(guī)中的國(guó)家，在GCP的管理和實(shí)施中已經(jīng)積累了大量的經(jīng)驗(yàn)，其GCP檢查的過(guò)程與結(jié)果評(píng)判都有嚴(yán)格的法規(guī)規(guī)定及指導(dǎo)。加強(qiáng)我國(guó)GCP管理，需要在吸納國(guó)際監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)和模式的同時(shí)，總結(jié)出適合我國(guó)GCP監(jiān)管的模式，縮小我國(guó)臨床試驗(yàn)研究水平與發(fā)達(dá)國(guó)家的差距，提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和可靠性，從而得到國(guó)際同行的認(rèn)可。

行政措施。FDA檢查人員的機(jī)構(gòu)檢查報(bào)告（Establishment Inspection Reports，EIRs）分類：NAI（不采取行動(dòng)）、VAI（自愿行動(dòng)）和OAI（官方行動(dòng)）。行政/民事/刑事行動(dòng)將遵循21CFR第312，511和812部分的規(guī)定。在適當(dāng)?shù)那闆r下，F(xiàn)DA可以依據(jù)FFDCA和/或美國(guó)法典第18條，引入其他法律制裁。

可采取下列行政行動(dòng)：無(wú)標(biāo)題信函；警告信函；復(fù)查經(jīng)核實(shí)采取的整改行動(dòng)；法規(guī)會(huì)議；對(duì)于受21CFR312約束的研究，暫時(shí)停止臨床研究；如果檢查涉及受21CFR812約束的研究，撤回新藥臨床研究申請(qǐng)的批準(zhǔn)；如果檢查涉及受21CFR812約束的研究，終止豁免；拒絕該研究中心的數(shù)據(jù)；啟動(dòng)取消臨床試驗(yàn)資格程序；共識(shí)協(xié)議；扣留器械；在FDA總部的允許下，將此研究機(jī)構(gòu)適當(dāng)研究行動(dòng)的相關(guān)事宜通報(bào)至美國(guó)其他聯(lián)邦、州或地區(qū)機(jī)構(gòu)；對(duì)于申辦方-研究者其他的可能適用的行政/執(zhí)法行動(dòng)在申辦方、合同研究組織和監(jiān)查員項(xiàng)目（7348.810）中進(jìn)行闡述。

可采取下列民事/刑事行動(dòng)：查封試驗(yàn)產(chǎn)品；禁止令；民事罰款；依據(jù)聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案或其他聯(lián)邦法規(guī)進(jìn)行起訴（例如：18 U.S.C.2,371,1001和1341）。