曹雙元 付錦華 于凌波 聶家秋

復發(fā)性流產(chǎn)(Recurrent Spontaneous Abortion，RSA)是指連續(xù)發(fā)生2次或2次以上的流產(chǎn)，約1/3的病例與自身免疫過強或血栓前狀態(tài)有關[1]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，20%～60%流產(chǎn)與自身免疫抗體之一的抗磷脂抗體有關[2]?？沽字贵w(Antiphospholipid Antibodies，APA)是一組自身免疫抗體，此抗體可引起抗磷脂綜合征，其主要的病理改變?yōu)檠苎ㄐ纬桑诋a(chǎn)科表現(xiàn)為胎盤絨毛微血管栓塞、胎盤梗死，進而導致胚胎停育、死胎、死產(chǎn)。APA包括抗心磷脂抗體(Anticardiolipin Antibodies，ACA)、狼瘡抗凝物抗體(Lupus Anticoagulant Antibodies，LA)等。近2年來，我們對55例抗磷脂抗體陽性患者應用阿司匹林、小劑量糖皮質激素、低分子肝素進行治療，效果滿意，現(xiàn)總結如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇自2008年2月～2009年6月來我院就診的重復流產(chǎn)患者，間隔4周連續(xù)2次篩查抗磷脂抗體陽性，排除生殖器官畸形，功能障礙，染色體異常，內分泌異常，感染，家族遺傳病等因素造成的重復流產(chǎn)共55例?；颊吣挲g25～36歲，平均28歲，流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均2.5次，大多流產(chǎn)時間在3個月以內，僅有2例在孕20周以后。其抗體分布及比例異常見表1。

1.2 治療方法 選擇任何之一抗體陽性者作為治療對象。治療方案如下：①在計劃妊娠前一月口服腸溶阿司匹林75mg/d、潑尼松片5～10mg/d、vitE0.1/d。②確定妊娠后，將腸溶阿司匹林改為低分子肝素鈉5000U皮下注射，2次/d，繼續(xù)口服潑尼松及vitE。③妊娠14周后，低分子肝素鈉改為口服腸溶阿司匹林75mg/d。④對于流產(chǎn)次數(shù)多于3次及既往有妊娠合并血栓性疾病者：在上述治療的基礎上低分子肝素鈉皮下注射至34周(亦可至分娩)。治療中除腸溶阿司匹林于分娩前2周停藥外，余均維持至分娩。

1.3 療效評定 妊娠維持至30周后，獲得活產(chǎn)兒為妊娠成功。

2 結果

治療55例APA陽性患者，成功48例，成功率87.3%，其中ACA陽性患者12例，成功10例，成功率83.3%，LA陽性43例，成功38例，成功率88.3%，ACA和LA均為陽性的抗磷脂綜合癥5例，成功4例，成功率80%。APA陽性患者多數(shù)存在胎兒宮內發(fā)育遲緩，胎兒體重較正常新生兒輕。失敗的病例中，1例宮外孕，1例因孕31周并子癇前期(重度)行剖宮產(chǎn)，新生兒出生后死亡，1例于孕6月再次胎死宮內。余4例于孕35～40d開始治療，于妊娠2.5月失敗。治療情況見表2。

表1 55例APA陽性患者抗體分布情況

表2 55例APA陽性所致重復流產(chǎn)治療情況

3 討論

3.1 復發(fā)性流產(chǎn)與免疫 流產(chǎn)是妊娠常見疾病之一，其發(fā)病原因復雜，常見的有感染、生殖器畸形、內分泌等因素。近年來國內外學者做了大量研究發(fā)現(xiàn)，免疫因素是導致流產(chǎn)的重要原因，尤其是反復妊娠丟失。目前比較公認的機理：由于某些自身抗體，特別是抗磷脂抗體的存在，因其為強烈的凝血活性物質，通過與血管內皮細胞膜上的磷脂結合，干擾前列腺素的合成，干擾血栓降解素及纖維蛋白溶解酶系統(tǒng)活性的釋放，影響蛋白C系統(tǒng)的活化等多種病理機制，引起胎盤及全身血管血栓形成和滋養(yǎng)細胞功能改變，致使胎盤血管堵塞；同時自身免疫復合物的沉積，最終導致胎兒缺血、缺氧而至宮內發(fā)育受限甚或死亡。1998年，李翹竹[3]等對69例原因不明習慣性流產(chǎn)患者進行了抗磷脂抗體、抗核抗體等14種自身抗體的檢測，結果發(fā)現(xiàn)51例患者抗體陽性，以ACA最多。以上均顯示，自身抗體的存在是導致重復流產(chǎn)的原因之一。另一方面，由于組織相容性抗原的增多造成胎兒的的純合性不能刺激母體產(chǎn)生相應抗體，而這些抗體又具有抑制配偶間淋巴細胞混合反應的特性，稱謂封抗體。妊娠的正常維持，除了需要母體的免疫耐受外，還要有封閉效應。封閉抗體的缺乏，導致母體的免疫系統(tǒng)把胎兒當做異物加以排斥從而發(fā)生重復流產(chǎn)。

3.2 免疫相關性復發(fā)性流產(chǎn)的治療 鑒于以上闡述，對于自身免疫性復發(fā)性流產(chǎn)主要采用抗凝、抗栓塞和免疫抑制治療：腸溶阿司匹林作為花生四烯酸代謝產(chǎn)物環(huán)氧酶的抑制劑，可阻止血栓形成，增加胎盤血流量，目前國內外推薦劑量為80mg/d可持續(xù)整個孕期服用；但大量應用有引起出血的危險。強的松具有較強的免疫抑制作用，降低患者體內抗體濃度，減少了免疫復合物的形成，從而減少了栓塞的發(fā)生；肝素作為一種抗凝藥因其分子量大不通過胎盤，所以對胎兒安全[4]。越來越多的研究表明，肝素治療復發(fā)性流產(chǎn)的機制不僅是通過其抗凝作用，肝素還直接或間接參與了胚泡對子宮內膜上皮的粘附與侵入，促進滋養(yǎng)細胞增殖和胎盤的形成[5]。此外，肝素還可以通過減輕炎癥、減少抗磷脂抗體間的結合、抑制補體激活等作用治療復發(fā)性流產(chǎn)[6]。早在1985年Lubbed[7]等就利用小劑量阿司匹林和潑尼松治療抗磷脂綜合癥有胎兒存活。1990年Rosove[8]等利用肝素治療15抗磷脂綜合征，14例獲得成功。Franklin和Kutteh[9]的體外研究表明，肝素對APA活性的抑制作用具有劑量依賴性，聯(lián)合應用肝素和小劑量阿司匹林其妊娠成功率高達70%～75%，而單用阿司匹林妊娠成功率只有45%。本研究采用孕前即開始治療，小劑量激素聯(lián)合阿司匹林、低分子肝素等綜合治療的方法，再次妊娠成功率達到87.3%，是一種安全、有效的治療方法，到目前為止未發(fā)現(xiàn)有低分子肝素對胎兒有致畸報道。

[1]劉宗話,王謝桐.低分子肝素治療自身免疫型復發(fā)性流產(chǎn)的作用機制及安全性[J].山東醫(yī)藥,2007,47(20):114.

[2]lvanova 1,Konova E.Popov 1,et al,Role of antiphospholipid antibodies in 147 patients with spontaneous abortions and stillbirths:a retrospe-ctive and prospective analysis[J].Akush Ginekol(Sofiia),2002,41(3):6.

[3]李翹竹,李慧芳,田秀珠,等.原因不明習慣性流產(chǎn)患者自身抗體的研究[J].中華婦產(chǎn)科雜志,1998,1:13-16.

[4]付錦華,王麗,蘇梅.免疫相關性重復流產(chǎn)的治療[J].中國優(yōu)生與遺傳雜志,2008,16(4):53-54.

[5]劉宗花,王謝桐,王燕蕓,等.肝素對復發(fā)性流產(chǎn)患者抗心磷脂抗體陽性血清抑制人絨毛膜癌細胞增殖的調節(jié)作用[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2007,42(11):749-752.

[6]Girardi G.Heparin treatment in pregnancy loss:Potential therapeutic benefits beyond anticoagulation[J].Reprod Immunol.2005,66(1):45-51.

[7]LubbeWF,LigginsGL.Lupus anticoagulant and pregnancy[J].Am J Obset Gynecol,1985,153:322.

[8]Rosove MH,Tabsh K,Wasserstrum N,et al.Heparin therapy for pregnant Woman with anticoagulant or anticardiolip in antibodes[J].Obset Gynecol,1990,75:630.

[9]Franklin RD,Kutteh WH.Effects of unfractionated and low molecular weight heparin on antiphospholipid antibody binding in vitro[J].Obstet Gynecol,2003,101:455-462.