劉 鵬 張囡囡 蘇言輝 趙麗娟 瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)院肝膽科(瀘州 646000)

肝硬化屬中醫(yī) “鼓脹”范疇,具有病史長,病情重,預(yù)后差等臨床特點(diǎn),且病情與證型密切相關(guān)[1,2]。貧血是肝硬化常見的伴隨癥狀[3],病因與多種因素有關(guān),其發(fā)生可致患者免疫力下降,累及多器官功能,并可誘發(fā)感染及門靜脈血栓形成,嚴(yán)重影響肝硬化病情及預(yù)后[4]。故而探討肝硬化貧血的影響因素及其有效的治療措施是治療鼓脹及評(píng)價(jià)預(yù)后的重要手段。本實(shí)驗(yàn)就本院70例Child-PughB級(jí)肝硬化伴中度貧血患者進(jìn)行回顧性研究,為臨床2期實(shí)驗(yàn),旨在觀察肝硬化貧血的影響因素以及維生素 B12治療作用以及證型間的差異,現(xiàn)報(bào)道如下。

臨床資料 75例 Child-PughB級(jí)肝硬化伴中度貧血患者均選自我院2006年 9月～2008年 11月住院病例,符合肝硬化臨床及實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。隨機(jī)將75例患者分為對(duì)照組 25例(脫落3例);平均年齡47.00±9.99歲;男 18例,女 4例;肝炎后肝硬化 19例,酒精性肝硬化 2例,免疫性肝硬化 1例。治療組 50例(脫落 5例),其中實(shí)證治療組23例;平均年齡49.93±9.42歲;男 20例,女 3例;肝炎后肝硬化 20例,酒精性肝硬化 3例;其中水濕困脾 8例,水熱蘊(yùn)結(jié) 7例,氣滯濕阻 5例,瘀結(jié)水留 3例。虛證治療組 25例;平均年齡 46.26±8.07歲;男 20例,女 5例;肝炎后肝硬化 22例,酒精性肝硬化 2例,藥物性肝硬化 1例;陰虛水停 19例,陽虛水盛 6例。

入選標(biāo)準(zhǔn) 所有病例均符合肝硬化臨床及實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。中醫(yī)診斷及辨證分型依據(jù)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[5],中度貧血:HGB 60～90g? L-1,肝功輕度異常:ALT、AST＜5倍正常值,TBIL、DBIL＜3倍正常值,白蛋白≥ 28g? L-1。

排除標(biāo)準(zhǔn) 治療期間并發(fā)消化道出血、肝性腦病、肝癌。治療未達(dá) 3周。因病情需要輸血治療者。

治療方法 樣本設(shè)計(jì)方法:采用隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,分為治療組和基礎(chǔ)保肝治療組(以下稱為對(duì)照組),治療組辨證分成實(shí)證治療組與虛證治療組。

樣本量:設(shè)定對(duì)照組與治療組樣本量為1:2,參考既往研究確定基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)差及擬定升高均數(shù),按公式N= σ2/δ2(Q1-1+ Q2-2)(μα+ μβ)2,確定本試驗(yàn)樣本總量為 75例,即對(duì)照組 25例,治療組 50例。

對(duì)照組:促肝細(xì)胞生長素 120g? d-1,還原性谷胱甘肽 0.6? d-1,丹參粉針 0.4? d-1,均用 10%葡萄糖100mL溶解配液;另予 10%葡萄糖 200mL,VitC2.0g,VitB60.2g,VitK130mg,門冬氨酸鉀鎂 30mL,1d1次;有腹水者,安體舒通40mg,3次 /d,雙氫克脲噻25mg～50mg,3次 /d,必要時(shí)給予速尿20mg～60mg靜脈推注(根據(jù)出入量調(diào)整劑量),大量腹水者行腹腔穿刺抽液術(shù);伴感染者予頭孢他啶2.25? d-1。根據(jù)病情嚴(yán)格控制液體入量,合并糖尿病患者配藥溶液改為0.9%生理鹽水。 3周為1療程。

治療組:在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予維生素 B120.1mg肌肉注射,1d1次。三周為1療程。

療效標(biāo)準(zhǔn) 觀察指標(biāo):RBC、HGB、網(wǎng)織紅細(xì)胞。維生素B12采用放射免疫分析法。試劑盒購自中國同位素公司北方免疫試劑研究所提供,操作按說明書。內(nèi)因子:豬內(nèi)因子制劑 (購自 SIGMA公司),57Co-VitB12溶液(購自 Amersham公司),活性炭液:活性炭系 E.Merck產(chǎn)品(GR2186);采用VitB12不飽和結(jié)合試驗(yàn)以間接反映血清或胃液的內(nèi)因子濃度[6]。

統(tǒng)計(jì)方法 用 SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,該資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)描述為正態(tài)分布資料。組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);兩組間比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn);組間比較采用單因素方差分析,其中對(duì)照組與各處理組的比較采用 LDS法,組間兩兩比較采用 Q檢驗(yàn);數(shù)值以±s表示。

治療結(jié)果 血清維生素 B12及內(nèi)因子分布情況見表1。肝硬化患者血清維生素B12及內(nèi)因子水平與正常對(duì)照組比較,差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(VitB12:t=6.962,P=0.000＜ 0.05;內(nèi)因子:t=7.365,P=0.000＜0.01)證型間分布組間比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(VitB12:t=2.141,P=0.038＜0.05;內(nèi)因子:t=2.73,P=0.009＜ 0.01)。

表1 血清維生素B12及內(nèi)因子分布情況(±s)

表1 血清維生素B12及內(nèi)因子分布情況(±s)

注:Child-PughB級(jí)肝硬化患者與正常對(duì)照組比較:△P＜0.01,虛證治療組與實(shí)證治療組比較◇P＜0.01,▲P＜0.05。

組 別 n VitB12(nmol?L-1)內(nèi)因子(ng?mL-1)正常對(duì)照組 20 343.3± 92.5 217±26 Child-PughB級(jí)肝硬化患者 70 183.8±72.34△ 150± 35△實(shí)證治療組 23 199.3± 79.9 162±32虛證治療組 25 172.4±69.8▲ 138± 28◇

血液指標(biāo)觀察 見表2。

表2 RBC、HGB及網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值比較(±s)

表2 RBC、HGB及網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值比較(±s)

注:組間比較:治療后:對(duì)照組比較△P＜0.01,▲P＜0.05;虛證治療組與實(shí)證治療組比較:◇P＜0.05;組內(nèi)比較:◆P＜0.01,□P ＜ 0.05。

組 別 時(shí)間 n RBC(1012? L-1) HGB(g? L-1) 網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值(109? L-1)22.92±8.39 24.58±7.93實(shí)證治療組 治療前對(duì)照組 治療前治療后 22 2.87± 0.32 2.91±0.29 73.83±6.52 78.03± 5.42△20.41±6.95 32.75± 8.52△◆虛證治療組 治療前治療后 23 2.79± 0.35 3.13± 0.27△◆75.24±7.01 81.98± 4.68▲◆治療后 25 2.82± 0.30 3.31± 0.24△◇□75.79±6.28 85.50± 7.03△◇◆23.16±5.02 37.50± 7.67△◇◆

討 論 肝硬化屬中醫(yī) “鼓脹”、“積聚”等范疇,病機(jī)為肝、脾、腎受損,氣滯、血瘀、水停腹中,本虛標(biāo)實(shí)是其主要病理特性,并且病情反復(fù),療效不佳,易并發(fā)大出血及昏迷,預(yù)后差。鼓脹根據(jù)病機(jī)不同可辨證分為水濕困脾,水熱蘊(yùn)結(jié),氣滯濕阻,瘀結(jié)水留,陰虛水停,陽虛水盛六型。其中水濕困脾,水熱蘊(yùn)結(jié),氣滯濕阻,瘀結(jié)水留為實(shí)證,陰虛水停,陽虛水盛為虛證。研究[7,8]證實(shí)證型與病情、療效及預(yù)后有密切關(guān)系。血虛是鼓脹常見的伴隨癥狀,中醫(yī)強(qiáng)調(diào)“氣為血帥,血為氣母”,故而疾病發(fā)生時(shí)其血虛、氣滯、血瘀并存且形成惡性循環(huán),進(jìn)一步加重病情,因此改善血虛癥狀是治療鼓脹及評(píng)價(jià)預(yù)后的重要手段。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝硬化失代償期患者貧血原因與失血、缺鐵、葉酸缺乏及脾亢等因素相關(guān)。Katsuhiro ISODA[9]試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)維生素 B12對(duì)二甲基亞硝酸誘導(dǎo)肝損傷的小鼠有降低 ALT、AST并抑制膠原肝內(nèi)循環(huán)的作用,可控制肝硬化發(fā)展。另有研究發(fā)現(xiàn)患者血清維生素 B12,TGF-β1(轉(zhuǎn)化生長因子 )和葉酸水平下降[10],并且紅細(xì)胞體積分度寬度增寬,提示貧血原因與維生素B12密切相關(guān)[11]。故而以維生素B12為分析因素及治療方案具有一定臨床研究價(jià)值。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示肝硬化組血清維生素 B12及內(nèi)因子水平較正常對(duì)照組顯著降低,分布與證型相關(guān),虛癥較實(shí)證低;維生素 B12可有效恢復(fù)肝硬化患者血液指標(biāo),療效與證型相關(guān),虛證較實(shí)證效果好。提示維生素B12及內(nèi)因子是肝硬化貧血的重要原因之一,規(guī)范給予維生素B12治療是改善肝硬化貧血的重要治療途徑,其療效與證型相關(guān)。綜合以往研究,其機(jī)制可能有如下幾點(diǎn):①肝硬化失代償期多存在門脈高壓性胃病,胃腸粘膜瘀血水腫,內(nèi)因子分泌減少,維生素 B12結(jié)合及吸收障礙。②門脈高壓時(shí),脾功能亢進(jìn),其繼發(fā)性貧血及血小板減少致血維生素 B12水平降低。③肝臟是維生素 B12重要儲(chǔ)備器官,肝細(xì)胞功能受損時(shí),其代謝功能下降。④從中醫(yī)角度考慮,血虛與肝脾藏血攝血障礙、脾虛生血不足及脾失健運(yùn)等相關(guān),腎損亦有重要影響,故而貧血主以虛證表現(xiàn)(氣虛、血虛),療效以虛證治療組顯著。

本實(shí)驗(yàn)雖然顯示維生素 B12可有效改善肝硬化貧血癥狀,但僅是肝硬化的輔助治療手段之一,臨床尚需綜合分析病情,聯(lián)合多種方案整體治療。此外,本實(shí)驗(yàn)對(duì)證型分布研究較為簡單,在今后的實(shí)驗(yàn)可依據(jù)具體證型深入研究其疾病分布規(guī)律及其治療特點(diǎn),進(jìn)而為臨床提供更為完善的用藥方案。

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