楊 芬

圍絕經(jīng)期婦女性激素補充療法

楊 芬

三明職業(yè)技術(shù)學院

性激素補充療法（hormonereplacementtherapy,HRT）多年來一直是婦科內(nèi)分泌學探討的熱點問題。綜述近年公開發(fā)表的國內(nèi)期刊、文獻，普遍肯定HRT作為緩解癥狀和預防疾病的手段，尤其對提高絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量非常重要。HRT是目前不可替代的治療婦女圍絕經(jīng)期綜合癥的最有效的治療方法，因此HRT的安全性也倍受關注，陰道出血是病人最關心的問題和退出治療的主要原因。HRT更應是一種醫(yī)療措施，而不能作為所有絕經(jīng)后婦女的一種常規(guī)保健措施，應用時嚴格掌握適應證，除外禁忌證，在適宜人群中進行有效評估、全程監(jiān)測是提高HRT安全性的重要手段。

HRT 圍絕經(jīng)期綜合癥 安全性

隨著科學技術(shù)的發(fā)展，人類的生存周期逐漸延長，全球都面臨著人口老齡化的問題。人的機體是一個有機結(jié)合的整體。隨著女性的年齡增長，性腺卵巢也是從激活、旺盛逐漸走向衰退。圍絕經(jīng)期就是指從卵巢的功能衰退至絕經(jīng)后的1年，通常開始于40歲，歷時10年至20年，其間由于卵巢功能的衰退，體內(nèi)雌激素水平逐漸下降，最終導致絕經(jīng)。作為雌激素的靶組織，泌尿生殖系統(tǒng)、心血管以及骨骼（尤其是長骨）會發(fā)生一系列的臨床改變：主要有泌尿系感染、陰道干燥或陰道炎、子宮脫垂、心血管疾病的發(fā)生，以及陣發(fā)潮熱、煩躁、心理異常等，稱之為圍絕經(jīng)期綜合癥[1]。

圍絕經(jīng)期綜合征以往稱更年期綜合征，國內(nèi)外文獻統(tǒng)計報道，在絕經(jīng)前后的一般時間，90%的婦女都有輕重不等的圍絕經(jīng)期綜合征的表現(xiàn)，其癥狀程度不一，有個體差異，受社會環(huán)境及個性特征等因素影響。絕大多數(shù)婦女通過自身調(diào)節(jié)及適宜的保健服務都能適應并順利渡過。但有10%~15%婦女癥狀較嚴重，可能影響正常的生活及工作。性激素補充療法（hormonereplacementtherapy,HRT）作為緩解癥狀和預防疾病的手段，可以治療圍絕經(jīng)期綜合癥，提高絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量[1-2]。

性激素補充療法——給予缺乏卵巢激素的婦女適當?shù)男约に?，以緩解因卵巢功能低下而產(chǎn)生的臨床癥狀，并改善因其帶來的健康問題。所謂的卵巢激素，包含雌激素、孕激素和雄激素。但由于雌、孕激素的下降對人體產(chǎn)生的影響明顯，因此，在治療中主要補充的是雌激素和孕激素，其目的簡單的說有兩個：一是改善目前產(chǎn)生的癥狀，二是預防遠期將要出現(xiàn)的癥狀[3-4]。

1 性激素補充療法的基本情況

自美國惠氏公司在上世紀40年代成功地生產(chǎn)出第一個天然雌激素藥物“倍美力”后，性激素補充療法就在全球被廣泛用于改善婦女圍絕經(jīng)期綜合征，至今已有60多年安全使用的歷史。國內(nèi)應用約20余年，其應用范圍與方法在不斷修正與完善中，為了能科學、合理、規(guī)范地使用激素替代治療，2003年中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科分會絕經(jīng)學組制定了《絕經(jīng)相關的性激素補充療法應用指南》。該《指南》建議，更年期婦女在出現(xiàn)絕經(jīng)相關癥狀時盡早使用激素替代療法，以有效緩解癥狀，預防骨質(zhì)疏松，延緩衰老，提高生活質(zhì)量，同時減少風險。不少國內(nèi)、外專家也指出激素替代療法仍然是目前不可替代的治療婦女圍絕經(jīng)期綜合癥的最有效的治療方法[5]。

HRT應是一種醫(yī)療措施，而不能作為所有絕經(jīng)后婦女的一種常規(guī)保健措施。應用時應該嚴格掌握適應證，除外禁忌證，只有符合適應證的婦女才考慮該療法。目前大多認為HRT對絕經(jīng)婦女保健的有利之處主要有以下幾個方面：對圍絕經(jīng)期的月經(jīng)失調(diào)有調(diào)節(jié)作用；緩解血管運動功能不穩(wěn)定癥狀；減少絕經(jīng)后骨量的迅速丟失；降低缺血性心血管疾病危險性及病死率；減少老年性癡呆發(fā)生率等等[6-8]。

HRT需要持續(xù)多長時間，目前尚無定論。如用于緩解雌激素低下相關癥狀，可短期使用，通常1～2年，但停藥后可能再次出現(xiàn)癥狀，需要重新評估后再決定是否繼續(xù)用藥。如用于退化性疾病的預防，需長期使用，一般應堅持5~10年以上，甚至終生。最近的資料顯示：HRT應用4年以內(nèi)是安全的。隨診是增加HRT依從性與安全性的重要步驟，定期的隨診可及時發(fā)現(xiàn)與藥物相關的副作用，解除患者思想中的顧慮，并且對療效的觀察很重要[9-11]。

2 HRT的臨床應用

2.1 制劑、劑量與給藥途徑

2.1.1雌激素

天然制劑口服給藥的有聯(lián)結(jié)雌激素（倍美力）0.625mg/d，戊酸雌二醇或微?；贫?~2mg/d。乙炔雌二醇5~20μg/d，在體內(nèi)滅活慢，對肝臟影響較大，國外已不用于HRT。國產(chǎn)制劑有尼爾雌醇1~2mg/2周[12-13]。

經(jīng)皮膚制劑有愛斯妥凝膠（含天然Oestroge），每日涂抹1.25~2.50g（含雌二醇0.75~1.50mg）；雌二醇貼劑（國內(nèi)為伊爾貼片）每3.5~7天更換1貼。雌二醇經(jīng)皮透入體內(nèi)，劑量為50~100mg／d。皮下埋植雌二醇：含雌二醇50mg，定期更換。經(jīng)陰道制劑，國外有雌三醇栓劑，每日0.5mg，吸收完全，適用于以陰道癥狀為主訴患者[14-16]。

2.1.2孕激素

天然孕激素，有微?；型ò茬魈梗?，每日劑量為200~300mg，每月10~12天，或100mg連續(xù)服用可有效保護內(nèi)膜。不抑制HDL-C水平，不引起水潴留癥狀。

合成孕激素有19去甲基睪酮衍生物如醋炔諾酮1mg/d，18甲基炔諾酮0.15mg/d；17a羥孕酮衍生物和安宮黃體酮5~10mg/d，環(huán)丙孕酮1mg/d[17-18]。

2.1.3雄激素

甲基睪丸素1.25~2.5mg/d，動物試驗及絕經(jīng)前婦女去勢后用雄激素可能提高性欲。雄激素有肝損、水鈉潴留、男性化及對血脂的不利影響?？尚┝颗c雌激素聯(lián)合應用。

2.1.4其它

利維愛（Livial），結(jié)構(gòu)為7甲異炔諾酮含雌、孕、雄三種激素活性。雌激素活性為炔雌醇的1/5，孕激素活性為炔諾酮的1/8，雄激素活性為炔諾酮的1/3。劑量為2.5mg/d-（-1）[19-21]。

2.2 HRT方案

2.2.1單用雌激素[22]

僅適用于子宮已切除的患者，療程>5年可能增加乳腺癌危險性（RR＝1.56）。

2.2.2雌、孕激素合用[23-25]

主要目的是防止子宮內(nèi)膜增生及內(nèi)膜腺癌，具體方案：

（1）周期序貫法。應用歷史最長。雌激素25天，后期加孕激素10~12天，停藥后有撤退性流血。

（2）連續(xù)序貫法。連續(xù)應用雌激素，每月加孕激素10~12天。大多有撤退性出血。

（3）連續(xù)聯(lián)合法。連續(xù)應用雌、孕激素而不間斷。孕激素劑量可減少。更適用于絕經(jīng)年限較長的婦女。方法簡便，陰道出血率低，依從性較好。

（4）周期聯(lián)合方案。連續(xù)應用雌、孕激素各25天，停藥撤退后再重復。

2.2.3雌、雄激素合用[26]

僅在少數(shù)骨質(zhì)疏松、乏力、性欲減低婦女中選用。

2.2.4雌、孕、雄三種激素合用[19-21]

較適用于絕經(jīng)1年以上婦女。優(yōu)點為使用方便，可能增加骨量，陰道出血率13%，依從性80%（1~8年）。主要副作用，約11%有體重增加和水腫，7.5%有乳房脹痛。對總膽固醇及LDL-C水平無影響，有降低甘油三酯作用。

2.3 最佳HRT方案選擇

理想的HRT應符合4個要求：（1）血中E2達到濾泡早期水平，E2/E1>1；(2) 血中E2水平恒定，接近于卵巢的分泌模式；（3）劑量為臨床效應的最低有效劑量；（4）應用方便，無明顯副作用。激素劑量的多少是HRT的核心環(huán)節(jié)、尋找適合絕經(jīng)婦女既能達到治療目的又能將副作用降至最低的雌、孕激素的有效劑量已成為當前研究的重要課題[27-29]。

2.4 HRT過程中的醫(yī)療監(jiān)護

不論哪種制劑及方案均需進行醫(yī)療監(jiān)護。初劑后6~8周復查，以后3~6月復查。了解療效，順應性及副反應。監(jiān)測指標一般包括血壓、體重、血脂、骨密度、盆腔、肝膽超聲檢查等。

陰道出血是病人最關心的問題和退出治療的第一位原因，應詳細詢問。如果雌、孕激素序貫治療者，出現(xiàn)規(guī)律性出血可不必進行診刮。不規(guī)則陰道流血應進行盆腔檢查，陰道超聲了解子宮內(nèi)膜厚度，必要時行內(nèi)膜活檢及診斷性刮宮排除子宮內(nèi)膜多度增生或子宮內(nèi)膜癌。近年來發(fā)現(xiàn)，陰道超聲有助于子宮內(nèi)膜增厚的判斷[30-31]。

3 HRT的評估[1，4，10]

3.1 適應證

（1） 絕經(jīng)相關癥狀嚴重，影響生活質(zhì)量

（2） 泌尿生殖道萎縮相關的問題

（3） 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

3.2 禁忌證

（1） 已知或懷疑妊娠

（2） 原因不明的陰道出血或子宮內(nèi)膜增生

（3） 已知或懷疑患有乳腺癌

（4） 已知或懷疑患有與性激素相關的惡性腫瘤：這包括卵巢具有內(nèi)分泌功能的腫瘤，如部分生殖細胞瘤、性索間質(zhì)腫瘤、類固醇細胞瘤、性腺母細胞瘤等，子宮內(nèi)膜癌，黑色素瘤等。

（5） 六個月內(nèi)患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病

（6） 嚴重肝腎功能障礙

（7） 血卟啉癥、耳硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡

（8） 與孕激素相關的腦膜瘤

3.3 慎用

（1） 子宮肌瘤：子宮肌瘤不是HRT的禁忌癥，盡管該病與性激素有關，但要根據(jù)肌瘤的數(shù)目和大小。單個肌瘤小于3cm的仍可以使用HRT，期間應加強監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)肌瘤明顯增大則停止用藥。

（2） 子宮內(nèi)膜異位癥：目前認為行根治性手術(shù)后可酌情使用HRT，但意見不統(tǒng)一，個體化治療非常重要。

（3）尚未控制的糖尿病及嚴重高血壓：成人正常血壓18.7/12.0kPa(140/90mmHg)。若多日反復準確測量高于此標準則診斷為高血壓。重度高血壓為收縮壓≥180mmHg,舒張壓≥110mmHg,此時應慎重選用HRT。

（4） 有血栓栓塞性疾病史或血栓形成傾向

（5） 膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高泌乳素血癥

（6） 乳腺良性疾病

（7） 乳腺癌家族史：資料報道有一級乳腺癌家族史的患者患乳腺癌的風險較一般人增加2～3倍。故對有乳腺癌家族史的患者應慎重選用HRT。

3.4 應用HRT前評估

綜合分析個體情況，權(quán)衡利弊，決定是否應用HRT。

（1）評估目的

①是否有應用HRT的適應證

②是否有應用HRT的禁忌證

③是否存在慎用情況：如果患者合并有以上提及疾病，選擇激素治療時應慎重，但不等于不能用，應權(quán)衡利弊酌情決定。

（2）評估項目：主要包括病史、查體、化驗，按婦科內(nèi)分泌常規(guī)進行檢查。

①病史

一般情況：年齡、月經(jīng)狀況、絕經(jīng)過程。

主訴及現(xiàn)病史：癥狀類型，主要累及哪個系統(tǒng)，其程度及病程，既往檢查結(jié)果及治療情況。

既往有關病史：內(nèi)科疾病，外科疾病，婦科疾病，腫瘤史，孕產(chǎn)哺乳避孕史。

個人史：職業(yè)、文化背景、飲食習慣、煙酒嗜好、運動習慣、自我保健意識等。

家族史：骨質(zhì)疏松癥、冠心病、乳癌、老年性癡呆癥等。

②檢查：患者由于激素缺乏引起的相關疾病需要治療和預防時，在排除上述的禁忌證后，應進行用藥前的必要檢查。主要包括：常規(guī)婦科檢查，宮頸刮片；其余檢查項目可根據(jù)需要選擇，其中乳腺和子宮內(nèi)膜厚度應為必查項目。

血FSH、E2測定。

其它酌情查以下項目：骨密度、 血脂 、血糖 、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血因子等。

3.5 應用過程中的監(jiān)測及注意事項[23]

性激素制劑、劑量、方案的選擇因人而異，這是由于個體之間雌激素缺乏的程度，主要癥狀涉及的部位及其嚴重程度，對性激素吸收、利用、代謝能力及靶器官的反應性皆可不同，因此必須隨診療效及副反應，酌情進行調(diào)整。

（1）監(jiān)測目的：

①判斷應用目的是否達到：即療效的判斷。

②個體風險/受益比是否發(fā)生改變：即安全性的評定。指標主要有：血壓、體重、乳房檢查、盆腔檢查、超聲內(nèi)膜厚度、副反應、陰道出血情況、有無新發(fā)疾病等。

③評價是否需要繼續(xù)應用HRT或調(diào)整方案：根據(jù)上述的監(jiān)測評估判斷繼續(xù)用藥的必要性和可行性及方案的調(diào)整。

（2）根據(jù)患者具體情況，確定監(jiān)測的指標和頻度：

由于個體的差異，監(jiān)測的指標和頻度亦應做到個體化，在安全監(jiān)測的基礎上減少患者的經(jīng)濟負擔。一般初劑后4-8周隨診了解癥狀變化和副反應，以后若無特殊情況可每半年至一年1次，慎用病例酌情增加隨診次數(shù)。

（3）注意事項：為預防血栓形成，因疾病或手術(shù)需要長期臥床者酌情停用

4 HRT的安全性

4.1 與HRT有關的疾病[27-28]

4.1.1子宮內(nèi)膜癌

在任何時候單用雌激素，子宮內(nèi)膜癌的相對危險性隨著用藥時間延長，危險性逐漸增加，但這種內(nèi)膜癌多為早期、惡性程度低、預后較好。加用孕激素后，可顯著減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，子宮內(nèi)膜的發(fā)生率與不用HRT的患者相同或更低。

4.1.2乳腺癌

HRT與乳腺癌的關系仍有爭議。目前大多數(shù)的研究結(jié)果顯示，使用雌激素10~15年后可增加患乳腺癌的危險。沒有證據(jù)表明有乳腺癌家族史者接受HRT會增加乳腺癌的發(fā)生，但一般應慎用。接受HRT其間發(fā)生的乳腺癌預后較未接受HRT者好，存活時間長，但已患乳腺癌者接受HRT是有風險的。

4.1.3血栓性疾病

既往認為口服避孕藥會減少抗凝血酶Ⅲ和纖維蛋白溶解酶元而易致血栓，主要見于服用某些合成雌激素時。現(xiàn)在主張最小有效劑量的HRT，迄今尚無研究證實HRT會增加血栓病。亦無證據(jù)顯示天然雌激素與栓塞形式有因果關系。

4.1.4糖尿病

大劑量炔諾酮類孕酮有抗胰島素作用，使糖耐量降低；雌激素替代治療可降低血糖和胰島素水平，增加胰島素的敏感性。

4.1.5高血壓

大多數(shù)研究報告持續(xù)激素替代療法對血壓無明顯變化或有降低趨勢。

4.1.6膽石癥

有研究表明，雌激素可能增加膽石癥形成的機會，因可降低膽汁中鵝脫氧膽酸。

4.2 HRT應用的注意事項

采用HRT與未采用HRT者比較，往往社會文化層次較高、經(jīng)濟條件較好，得到的醫(yī)療監(jiān)護較多，故有人認為研究樣本的選擇有一定偏倚，HRT者冠心病危險度降低組，癌瘤危險度也低，可能與綜合保健措施有關。此外，許多內(nèi)科復雜疾病的患者中如糖尿病、高血脂、冠心病、高雄激素性肥胖等，HRT尚缺乏經(jīng)驗，有待繼續(xù)探討。但總的來講，應用HRT，利大于弊應在掌握指征及醫(yī)生指導下提倡使用[29-30]。

絕經(jīng)后婦女使用激素替代治療確實對緩解圍絕經(jīng)期癥狀有眾多好處，但在使用時還必須注意以下幾個問題[31]：

（1）雌、孕激素要合理搭配，如孕激素劑量不足，則難以達到保護子宮內(nèi)膜的作用。

（2）激素替代治療劑量宜低，以滿足最低生理需要即可。具體處方必須個體化，即專業(yè)醫(yī)生對每個適用婦女進行具體、周詳?shù)闹笇В瑳Q不能盲目濫用。

（3）由于激素替代治療的療程較長，為了避免增加肝臟負擔，減少對血脂的不良影響，國際上均建議采用天然雌、孕激素。

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