趙曉燕， 張艷， 楊培靈， 陳雅麗， 李 凌， 張金盈

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院1心血管內(nèi)科，2超聲診斷科，河南 鄭州 450052)

心功能不全是心肌梗死(myocardial infarction，MI)的主要并發(fā)癥之一，改善左室重構(gòu)是治療心肌梗死、預(yù)防心功能不全發(fā)生的重要環(huán)節(jié)［1］。既往的研究已經(jīng)證明，抑制腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)在改善心肌梗死后左室重構(gòu)方面具有顯著效果［2－5］。近年來，文獻(xiàn)報(bào)道，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)合治療可能較單用其中一種藥物效果更為明顯，但其機(jī)制目前尚不完全明確。研究報(bào)道血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在高血壓患者可以抑制心肌纖維化、改善左室舒張功能，在MI動(dòng)物模型中，坎地沙坦/依那普利可以改善梗死愈合過程中的膠原代謝，從而改善舒張功能［6］。然而，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)急性心肌梗死患者膠原代謝的影響目前尚不明確。

研究證明，神經(jīng)內(nèi)分泌激活和免疫反應(yīng)參與心肌梗死后左室重構(gòu)的發(fā)展，其中，C反應(yīng)蛋白(C－reactive protein，CRP)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)水平與梗死后左室擴(kuò)張的關(guān)系得到了較多的關(guān)注。研究報(bào)道，在進(jìn)行了成功再灌注治療的急性MI患者，CRP峰值與血漿BNP水平相關(guān)，并且是左室重構(gòu)的預(yù)測(cè)因素，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑治療可以降低CRP水平，部分預(yù)防左室重構(gòu)［7］。Ⅲ型前膠原肽(procollagen typeⅢ aminoterminal peptide，PⅢNP)是組織纖維化的一個(gè)生化標(biāo)志。研究報(bào)道，醛固酮拮抗劑治療可降低心肌梗死患者血清PⅢNP、改善心功能。本研究選取心肌梗死患者，觀察血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑培哚普利和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑氯沙坦治療對(duì)左室重構(gòu)、心功能、血漿BNP和血清CRP、PⅢNP水平的影響。

材料和方法

1 研究對(duì)象

患者入選標(biāo)準(zhǔn):初次患急性前壁心肌梗死，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)2004年制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡＞80歲;(2)心源性休克或低血壓;(3)高鉀血癥或腎衰;(4)既往心肌梗死病史;(5)發(fā)病前2周內(nèi)服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑藥物;(6)非梗死相關(guān)血管嚴(yán)重狹窄;(7)合并其它影響膠原代謝的疾病;(8)合并非心臟疾病，預(yù)計(jì)生存期較短。所有患者均簽署知情同意書。

所有入選患者入院后行急診冠脈造影檢查，并對(duì)梗死相關(guān)血管行介入治療［經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張+支架植入術(shù)，percutaneous transluminal coronary angioplasty(PTCA)+stent植入］。手術(shù)不成功、術(shù)后冠脈血流＜TIMI 3級(jí)者排除實(shí)驗(yàn)。術(shù)后隨機(jī)分為以下3組:MI+perindopril(口服培哚普利，2－4 mg/d，法國施維雅藥廠)、MI+losartan(口服氯沙坦，25－50 mg/d，默沙東公司)、MI+perindopril+losartan(口服培哚普利，2－4 mg/d，同時(shí)口服氯沙坦，25－50 mg/d)。治療從入院當(dāng)日開始，持續(xù)3個(gè)月。所有患者常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷、他汀類調(diào)脂藥，依據(jù)臨床情況部分患者給予β－受體阻滯劑、硝酸酯類、替羅非班等藥物。

2 方法

2.1 血液學(xué)指標(biāo)的檢測(cè) 安靜平臥狀態(tài)下抽取肘靜脈血，分離血漿和血清，以檢測(cè)血漿 BNP水平(ELISA;Adlitteram Diagnostic Laboratories)、血清CRP水平 (Diagnostic Products Corporation)和PⅢNP水平(放射免疫分析法，CIS Bio International)。分別于入院后和治療3個(gè)月后抽血化驗(yàn)上述項(xiàng)目。

2.2 超聲心動(dòng)圖檢查 分別于PCI術(shù)后當(dāng)天和治療3個(gè)月后行超聲心動(dòng)圖檢查(Hewlett Packard Sonos 5500，Andover，Massachusetts;S4 探頭)。應(yīng)用雙平面辛普森法計(jì)算左心室舒張末期容積(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)、左心室收縮末期容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)和左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)。LVEDV和LVESV以體表面積校正為舒張末期容積指數(shù)(left ventricular end diastolic volume index，LVEDVI)和收縮末期容積指數(shù)(left ventricular end systolic volume index，LVESVI)。M型超聲圖像上測(cè)量左室舒張末期直徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)和左室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness，PWT)。超聲心動(dòng)圖檢測(cè)由2位不了解患者分組情況的?？漆t(yī)師負(fù)責(zé)。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

以 SPSS 軟件 (Version 13.0，SPSS Inc.)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，多組間均數(shù)的比較采用單因素方差分析(ANOVA)，有顯著差異者采用LSD檢驗(yàn)，同組治療前后的比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn);兩指標(biāo)間的相關(guān)性采用Spearman直線相關(guān)分析進(jìn)行。

結(jié) 果

1 入選患者臨床特征

共有128例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者入選實(shí)驗(yàn)，其中3例因順應(yīng)性差排除。在3個(gè)月隨訪期間，12例患者死亡，原因分別為:頑固性心衰(6例)、致命性心律失常(2例)、猝死(4例)。因此，實(shí)驗(yàn)最終對(duì)113例患者的資料進(jìn)行分析。其臨床特征見表1。3組患者基礎(chǔ)臨床特征、心肌梗死面積和基本治療藥物無顯著差異。

2 血漿BNP和血清CRP、PⅢNP水平

入院血漿BNP水平在3組患者之間無顯著差異。3個(gè)月后，各組患者血漿BNP水平均較治療前顯著升高，見表2。與單獨(dú)治療組相比，聯(lián)合治療顯著抑制了血漿BNP水平的升高(均P＜0.05)。

各組患者CRP水平基礎(chǔ)值無顯著差異。治療3個(gè)月后，各組患者血清CRP水平均顯著下降，見表2，同時(shí)，聯(lián)合治療組CRP水平顯著低于2個(gè)單獨(dú)治療組 (均P＜0.05)。

血清PⅢNP水平基礎(chǔ)值在3組患者無顯著差異。3個(gè)月后，3組患者均表現(xiàn)出PⅢNP水平的升高，見表2。培哚普利和氯沙坦聯(lián)合治療顯著抑制了急性MI恢復(fù)期血清PⅢNP水平的上升 (均P＜0.05)。

3 左室重構(gòu)指標(biāo)和左室射血分?jǐn)?shù)

結(jié)果見表 3，LVEDVI、LVESVI、LVEDD 和 PWT基礎(chǔ)值在3個(gè)組之間無顯著差異。3個(gè)月后，培哚普利治療組和氯沙坦治療組患者均出現(xiàn)左室擴(kuò)張，表現(xiàn)為 LVEDVI、LVESVI、LVEDD 的增加，同時(shí)出現(xiàn)非梗死區(qū)的室壁肥厚，表現(xiàn)為PWT的增加(與同一組的基礎(chǔ)值相比，均P＜0.05)。而在聯(lián)合治療組，超聲心動(dòng)圖指標(biāo)呈現(xiàn)出不同的變化趨勢(shì):與基礎(chǔ)值相比，LVEDVI和LVEDD增加，提示左室擴(kuò)張，但是，LVESVI和PWT無顯著變化。

表1 入選患者臨床特征Table 1.Clinical characteristics of patients at baseline

表2 血漿BNP和血清PⅢNP、CRP水平Table 2.Levels of plasma BNP，serum PⅢNP and CRP(.)

表2 血漿BNP和血清PⅢNP、CRP水平Table 2.Levels of plasma BNP，serum PⅢNP and CRP(.)

▲P＜0.05 vs baseline;*P＜0.05 vs MI+perindopril group;#P＜0.05 vs MI+losartan group.

MI+losartan(n=38 Group MI+perindopril(n=37)months BNP(ng/L) 378.41 ±60.16 675.58 ±119.56▲ 396.63 ±70.30 669.47 ±126.43▲ 406.60 ±68.83475.26 ±112.93*#▲) MI+perindopril+losartan(n=38)Baseline 3 months Baseline 3 months Baseline 3 PⅢNP(mg/L)3.79 ±0.87 6.84 ±1.55▲ 4.10 ±0.69 7.43 ±1.62▲ 3.81 ±0.73 5.05 ±1.33*#▲CRP(mg/L) 13.29 ±7.32 7.94 ±5.18▲ 11.87 ±7.66 7.71 ±4.89▲ 12.23 ±5.79 5.34 ±4.06*#▲

表3 超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)Table 3.Data detected with ultrasonograpy(.)

表3 超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)Table 3.Data detected with ultrasonograpy(.)

▲P＜0.05 vs baseline;*P＜0.05 vs MI+perindopril group;#P＜0.05 vs MI+losartan group.

) MI+perindopril+losartan(n=38)Baseline 3 months Baseline 3 months Baseline 3 Group MI+perindopril(n=37)MI+losartan(n=38 months LVEDVI(mL/m2)58.54 ±9.81 78.73 ±9.70▲ 60.71 ±9.42 81.37 ±8.79▲ 61.24 ±8.58 68.61 ±9.20*#▲LVESVI(mL/m2)35.76 ±5.89 39.57 ±5.20▲ 36.21 ±4.98 40.03 ±5.72▲ 36.47 ±5.78 36.61 ±5.02*#LVEDD(mm) 51.95 ±3.49 57.14 ±5.56▲ 52.13 ±3.12 59.16 ±5.64▲ 51.32 ±3.09 54.61 ±4.68*#▲PWT(mm) 10.21 ±0.80 11.61 ±1.21▲ 10.28 ±1.09 11.41 ±1.25▲ 10.43 ±1.08 10.83 ±1.17*#LVEF(%) 37.49 ±5.25 45.73 ±5.60▲ 38.24 ±5.73 46.00 ±6.01▲ 39.74 ±6.39 53.84 ±8.53*#▲

各組患者的LVEF均顯著低于正常參考值。治療3個(gè)月后，各組LVEF均較基礎(chǔ)值顯著升高，而且，聯(lián)合治療組患者的LVEF顯著高于單獨(dú)治療組。

4 血清CRP和PⅢNP水平的相關(guān)性分析

對(duì)所有入選患者3個(gè)月后的血清CRP和PⅢNP水平進(jìn)行相關(guān)性分析，二者呈顯著的正相關(guān)(r=0.597，P ＜0.01)，見圖1。

5 血清PⅢNP水平與LVEDVI、LVEF的相關(guān)性分析

對(duì)所有入選患者3個(gè)月后的血清PⅢNP水平和LVEDVI、LVEF進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清PⅢNP與LVEDVI呈顯著正相關(guān)(r=0.543，P＜0.01)，與LVEF呈顯著負(fù)相關(guān) (r= －0.565，P＜0.01)，見圖2。

Figure 1.Correlation between serum CRP and PⅢNP levels.n=113.圖1 血清CRP和PⅢNP水平的相關(guān)性分析

討 論

急性心肌梗死患者的長期預(yù)后取決于左室的大小及功能。本研究選取首次急性前壁心肌梗死患者，在成功急診介入治療后立即開始培哚普利、氯沙坦或二者聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)治療組相比，聯(lián)合應(yīng)用培哚普利和氯沙坦能更好地預(yù)防左室擴(kuò)大和非梗死區(qū)肥厚、改善心功能。同時(shí)，聯(lián)合治療更顯著地降低血清CRP、PⅢNP水平。這些結(jié)果提示，聯(lián)合應(yīng)用培哚普利和氯沙坦可以進(jìn)一步改善心梗后左室重構(gòu)，其機(jī)制可能與抑制膠原合成、抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

Figure 2.Correlations between serum PⅢNP level and LVEDVI(A)，serum PⅢNP level and LVEF(B).n=113.圖2 血清PⅢNP水平與LVEDVI(A)和LVEF(B)的相關(guān)性分析

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［6］，成功再灌注后，梗死區(qū)持續(xù)增高的Ⅲ型膠原與梗死區(qū)腫脹、擴(kuò)展和此后的心功能不全呈顯著正相關(guān)。提示Ⅲ型膠原代謝異常促進(jìn)了梗死區(qū)重構(gòu)和左室擴(kuò)張。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有入選患者在3個(gè)月后均出現(xiàn)PⅢNP水平的升高，提示膠原的合成、降解均增加、Ⅲ型膠原向Ⅰ型膠原的轉(zhuǎn)化減少。血清PⅢNP水平與左室舒張末期容積指數(shù)呈正相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，提示急性心梗后膠原代謝異常促進(jìn)了左室擴(kuò)張和收縮功能不全的發(fā)生，與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致［6］。炎癥反應(yīng)參與纖維化的發(fā)生，越來越多的證據(jù)表明，CRP水平升高提示心梗后左室擴(kuò)大和心肌間質(zhì)纖維化，并提示近期預(yù)后不良。本研究發(fā)現(xiàn)，治療3個(gè)月后，CRP與PⅢNP水平呈顯著正相關(guān)，提示CRP參與膠原代謝和心肌纖維化的發(fā)生。聯(lián)合培哚普利和氯沙坦較二者單用更進(jìn)一步地抑制炎癥反應(yīng)，降低血清CRP水平，抑制心肌纖維化，改善左室重構(gòu)和心功能，這可能為臨床治療提供理論基礎(chǔ)。

血管緊張素Ⅱ和醛固酮是膠原合成的重要促進(jìn)因子［8］，聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和醛固酮受體拮抗劑能進(jìn)一步抑制梗死后血清PⅢNP水平的升高，抑制心肌組織膠原合成和心肌纖維化，預(yù)防梗死后心室重構(gòu)［2］。目前已有不少關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑以及聯(lián)合應(yīng)用對(duì)心肌纖維化、左室重構(gòu)影響的報(bào)道，但多數(shù)是在動(dòng)物模型中進(jìn)行，且兩類藥物何者更優(yōu)，或聯(lián)合應(yīng)用效應(yīng)更強(qiáng)，目前尚存在分歧［4，9－11］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用培哚普利和氯沙坦患者血清PⅢNP水平顯著低于單獨(dú)治療組，在抑制心肌纖維化方面顯示了額外的益處。心功能檢測(cè)結(jié)果提示培哚普利和氯沙坦在改善心梗后左室重構(gòu)和預(yù)防心功能不全方面具有相似的效應(yīng)。但是，聯(lián)合治療組患者LVEDVI、LVESVI和LVEDD均顯著低于2個(gè)單獨(dú)治療組，血漿BNP水平亦顯著降低，同時(shí)，LVEF顯著升高。此結(jié)果提示，聯(lián)合應(yīng)用培哚普利和氯沙坦能進(jìn)一步預(yù)防心梗后左室擴(kuò)大，預(yù)防心功能不全的發(fā)生。

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