吳風(fēng)雷,胡 楠,鄭義同

(連云港市第一人民醫(yī)院腫瘤科,江蘇連云港 221002）

腫瘤血管內(nèi)皮標(biāo)志物的研究進(jìn)展

吳風(fēng)雷,胡 楠,鄭義同

(連云港市第一人民醫(yī)院腫瘤科,江蘇連云港 221002）

腫瘤血管內(nèi)皮標(biāo)志物;新生血管;腫瘤

腫瘤血管內(nèi)皮標(biāo)志物(tumor endothelialmarkers,TEMs）是近年來在使用基因微陣列技術(shù)對(duì)腫瘤和非腫瘤的血管內(nèi)皮進(jìn)行比較時(shí)發(fā)現(xiàn)的,其在腫瘤組織中的特異表達(dá)模式及跨細(xì)胞膜定位的獨(dú)特結(jié)構(gòu)對(duì)于腫瘤的診斷、預(yù)后和靶向治療具有重要意義。現(xiàn)對(duì) TEMs的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤血管生成的背景概念

新生血管生成是指從已經(jīng)存在的血管中芽生出新的血管,涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞的活化、遷移,基底膜降解,管腔的形成和重塑等生物學(xué)過程,其在胚胎形成、女性月經(jīng)周期、妊娠、炎癥反應(yīng)和組織損傷修復(fù)中都起著重要作用[1]。Folkman[2]在 1971年確定了腫瘤生長(zhǎng)和血管生成之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)當(dāng)實(shí)體腫瘤的直徑超過 1～2 mm時(shí),新生血管的生成與否決定腫瘤發(fā)生退化還是繼續(xù)生長(zhǎng)、浸潤(rùn),直至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤組織生長(zhǎng)到一定程度后,某個(gè)亞群細(xì)胞可以轉(zhuǎn)化為促血管生成的表型,誘導(dǎo)新生血管生成,為腫瘤組織提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣,同時(shí)也促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移。因此,大多數(shù)實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)具有血管依賴性。

2 抗腫瘤血管治療的策略

基于新生血管對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的重要作用,有學(xué)者提出了抑制腫瘤新生血管理論,認(rèn)為破壞和阻斷腫瘤的血管形成,就可以阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給通路,使其“餓死”。同時(shí),通過對(duì)各種內(nèi)源性或外源性血管生成抑制因子和促進(jìn)因子的調(diào)控,阻斷血管生成過程中的部分環(huán)節(jié),以腫瘤血管內(nèi)皮的分子標(biāo)志或腫瘤的高生長(zhǎng)狀態(tài)作為特異性的靶點(diǎn),抑制腫瘤新生血管生成,可以達(dá)到控制腫瘤生長(zhǎng)甚至使其消退的目的。目前,以腫瘤新生血管為靶點(diǎn)治療實(shí)體腫瘤的療效在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)得到證實(shí)[3-4]。

以腫瘤新生血管為靶點(diǎn)的治療方式較傳統(tǒng)的化療在理論上具有眾多優(yōu)點(diǎn):1）藥物可以直接作用于暴露在循環(huán)血流中的血管內(nèi)皮細(xì)胞,利于其發(fā)揮作用,并且可以避免高分子量的藥物不易透過血管內(nèi)皮而降低治療效價(jià);2）可以發(fā)揮明顯的“旁觀者”效應(yīng),因?yàn)槊扛⒀芏脊?yīng)數(shù)百個(gè)腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng);3）藥物可以直接作用于遺傳穩(wěn)定性較高的血管內(nèi)皮細(xì)胞,從而減少腫瘤耐藥性的發(fā)生[5]。但是,這種治療方式仍然存在諸如特異性較低、全身毒副反應(yīng)較重、見效緩慢等缺點(diǎn)。目前已知的各種腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的標(biāo)志物在人體的其他細(xì)胞類型中也可以被檢測(cè)到,包括正常的血管內(nèi)皮細(xì)胞。這可能會(huì)增加其治療血管疾病的靶向性,但是對(duì)于腫瘤治療而言,需要的是在腫瘤血管中特異而且豐富表達(dá)的分子標(biāo)志物。因此,發(fā)現(xiàn)在正常和腫瘤血管中分子靶點(diǎn)的區(qū)別,對(duì)于更好的了解抗腫瘤血管治療的機(jī)制和臨床應(yīng)用具有重要意義。

3 腫瘤血管內(nèi)皮的分子標(biāo)志

大多數(shù)的血管內(nèi)皮標(biāo)志物在腫瘤組織和正常組織中都有表達(dá),這使得腫瘤血管靶向治療缺乏較高的特異性,并導(dǎo)致一系列的毒副反應(yīng)。最近,有學(xué)者使用基因表達(dá)串聯(lián)分析方法分析從大腸癌和正常大腸組織中分離出來的血管內(nèi)皮細(xì)胞的分子標(biāo)志表達(dá)差異時(shí),發(fā)現(xiàn)了 TEM1～9[7]。

3.1 TEMs的基本結(jié)構(gòu) TEMs是由新的血管內(nèi)皮細(xì)胞標(biāo)志基因編碼的跨膜蛋白。主要有以下幾種。TEM 1又叫 endosialin,是一種糖蛋白,在各種 TEMs中,其 mRNA的表達(dá)在腫瘤血管內(nèi)皮和正常血管內(nèi)皮中的差異最大[8]。有關(guān)研究結(jié)果顯示 TEM1在正常組織中也有表達(dá),但其在一些腫瘤組織中的表達(dá)明顯升高[9-10]。TEM1是具有 757個(gè)氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白,能夠被 FB5抗體所識(shí)別,其跨膜蛋白的主體部分在細(xì)胞膜外,約為 685個(gè)氨基酸,而胞內(nèi)只有 1個(gè)短小的 COOH端尾巴;在 TEM 1的胞外段有 3個(gè) EGF樣區(qū)域,1個(gè) C-lectin樣糖酶識(shí)別區(qū)域,類似于凝血酶調(diào)節(jié)蛋白的結(jié)構(gòu)[7,11]。TEM 5共 7次跨過細(xì)胞膜,擁有1 331個(gè)氨基酸,其疏水區(qū)域大約位于第 300個(gè)氨基酸處,在胞外的氨基端,TEM5擁有 4個(gè)簡(jiǎn)單的 LRRs和1個(gè) IgG區(qū)域,這樣的結(jié)構(gòu)與膜糖蛋白之間具有同源性,在介導(dǎo)蛋白之間相互作用時(shí)經(jīng)常出現(xiàn);同時(shí),TEM5與屬于 GPCR家族的 7次跨膜的分泌素家族蛋白具有較高的同源性,眾所周知,臨床所用的藥物大概有一半是以 GPCR為治療目標(biāo)的[12]。與 TEM1相似,TEM7也屬于Ⅰ型跨膜蛋白,具有很長(zhǎng)的胞外區(qū)域,1個(gè)疏水的跨膜區(qū)域和 1個(gè)短的細(xì)胞漿內(nèi)尾巴。人類大腸癌血管內(nèi)皮細(xì)胞中 TEM 7的表達(dá)顯著高于其他 TEMs?？贵w染色顯示在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中同樣存在 TEM7的高表達(dá)。TEM8也屬于Ⅰ型跨膜蛋白,約 564個(gè)氨基酸,其胞內(nèi)段約有 220個(gè)氨基酸,遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其他細(xì)胞表面的 TEMs,而且擁有至少 7個(gè)潛在的磷酸化位點(diǎn),這表明 TEM8可能在胞膜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中起作用。TEM 8胞外段有 1個(gè) vWFA區(qū)段,包含 1個(gè)金屬離子依賴的黏附序列;而 vWFA區(qū)段也經(jīng)常出現(xiàn)在整合素的胞外段[13-14],并對(duì)整合素生理功能的發(fā)揮起著重要的作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),TEM8區(qū)段和整合素 αD最相似[15],而整合素 αD能夠通過其Ⅰ區(qū)段與脈管細(xì)胞黏附分子相互作用。體外實(shí)驗(yàn)研究表明 TEM 8在血管內(nèi)皮細(xì)胞促血管生成作用中起重要作用[16-18]。

3.2 TEMs表達(dá)的特異性 TEMs在大腸癌組織中的表達(dá)較高,而在正常大腸組織中表達(dá)較少或無表達(dá),進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),TEMs的表達(dá)嚴(yán)格定位在腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞中,這表明 TEMs在非血管內(nèi)皮細(xì)胞和正常血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)較少或無表達(dá),而在腫瘤組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性高表達(dá),而且在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)比非血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)要高 20倍[8]。其中 TEM 1、TEM5、TEM 7、TEM8定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞表面,可能在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)節(jié)血管生成過程中起一定作用,這有利于其作為藥理作用的靶點(diǎn)。

3.3 TEMs在腫瘤中表達(dá)的廣泛性 TEMs最早是在大腸癌的血管內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的,進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)其廣泛表達(dá)于腫瘤的血管內(nèi)皮細(xì)胞,例如 TEM 7還表達(dá)于直腸癌肝轉(zhuǎn)移、肉瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和腦腫瘤等;另外,在肺癌、腦腫瘤組織中還發(fā)現(xiàn) TEM1、TEM 3、TEM4、TEM 5、TEM 8、TEM9也存在相似的表達(dá)模式[8]。

4 TEMs在腫瘤組織中的表達(dá)及意義

Davies等[19]檢測(cè)了 120例乳腺癌組織和 33例癌旁正常組織中 TEMs的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn) TEM 8在乳腺癌組織中的表達(dá)顯著高于癌旁正常組織,TEM4、TEM 5、TEM6、TEM 7等在腫瘤組織中的表達(dá)也有不同程度的升高;具有較高復(fù)發(fā)率和病死率的患者的TEM 1的表達(dá)顯著高于無病生存的患者,具有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者 TEM1的水平要明顯高于淋巴結(jié)陰性的患者。總之,TEMs在腫瘤組織中的表達(dá)較豐富,而且與腫瘤患者的預(yù)后有關(guān),但其在各種實(shí)體腫瘤中的表達(dá)情況尚需進(jìn)一步研究。

5 結(jié)語(yǔ)

TEMs作為新發(fā)現(xiàn)的腫瘤新生血管標(biāo)志物,因其在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的特異性及其跨細(xì)胞膜的獨(dú)特結(jié)構(gòu)而備受關(guān)注。但 TEMs的具體功能及其在腫瘤的診斷、治療和預(yù)后檢測(cè)方面的應(yīng)用尚需進(jìn)一步的研究。

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R 730.23

A

1673-5412(2010）05-0454-03

吳風(fēng)雷(1981-）,男,碩士,主要從事腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail:wfl_2002_2008@yahoo.com.cn

鄭義同(1957-）,男,學(xué)士,主要從事腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究。

2010-07-18）