馮 莉，王 龍，劉 巍

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北石家莊 050011）

卡培他濱在進(jìn)展期胃癌的治療新進(jìn)展

馮 莉，王 龍，劉 巍*

（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北石家莊 050011）

胃癌是目前世界上危害人類(lèi)健康的主要疾病之一，不能手術(shù)切除的進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后較差，全身化療具有重要意義。在進(jìn)展期胃癌的治療中，卡培他濱單藥或與其他藥物聯(lián)合在療效、毒副作用方面均顯示出優(yōu)于氟尿嘧啶持續(xù)滴注的效果，同時(shí)具有更好的便利性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

卡培他濱；進(jìn)展期胃癌；化學(xué)治療

胃癌是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全世界每年胃癌發(fā)病率約為18.0/10萬(wàn)。近年來(lái)，早期患者的增多及近年手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步，使胃癌的生存率有一定程度的提高，但單純手術(shù)治療對(duì)患者術(shù)后無(wú)病生存期的提高仍無(wú)顯著改善。即使有超過(guò)50%的患者接受手術(shù)治療，其中60%仍會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。

對(duì)于部分術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，其治療原則是以化療為主的綜合治療。ESMO胃癌臨床治療指南認(rèn)為，無(wú)手術(shù)指征的進(jìn)展期胃癌患者應(yīng)采用化學(xué)治療，常用氟尿嘧啶類(lèi)藥物聯(lián)合鉑類(lèi)的方案。指南同時(shí)指出口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物——卡培他濱可以取代氟尿嘧啶（FU）持續(xù)滴注應(yīng)用于進(jìn)展期胃癌的治療。

1 卡培他濱的藥理學(xué)特點(diǎn)

卡培他濱是一種對(duì)腫瘤細(xì)胞有選擇性活力的口服抗癌藥，口服后先被小腸黏膜以原形吸收，在肝內(nèi)被肝羧酸脂酶水解為中間產(chǎn)物5-DFCR，在肝或腫瘤組織中經(jīng)胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化為次級(jí)中間產(chǎn)物5-DFUR，最后在腫瘤組織中具有活性的胸苷磷酸化酶（TP）作用下轉(zhuǎn)化為具有細(xì)胞毒性的FU。腫瘤組織內(nèi)高表達(dá)TP導(dǎo)致腫瘤組織與正常組織的藥物差梯度而達(dá)到相對(duì)選擇性腫瘤殺傷效應(yīng)，給予卡培他濱后腫瘤組織內(nèi)FU濃度是血漿濃度的127倍，單藥化療時(shí)，卡培他濱比FU靜脈給藥更為有效?？ㄅ嗨麨I獨(dú)特的“選擇性腫瘤內(nèi)活化”特點(diǎn)使其具有高度的靶向性，不僅增強(qiáng)了療效，而且減輕了不良反應(yīng)，通過(guò)體內(nèi)三步酶鏈反應(yīng)轉(zhuǎn)換為FU而作用于腫瘤細(xì)胞，具有模擬FU持續(xù)靜脈注射的藥動(dòng)學(xué)特性。Van Cutsem E等[2]在2001年便已證實(shí)卡培他濱在進(jìn)展期結(jié)腸癌治療有效率、疾病進(jìn)展時(shí)間以及安全性等方面均優(yōu)于持續(xù)靜點(diǎn)FU/亞葉酸鈣（LV）的方案。

2 卡培他濱單藥化療

早在21世紀(jì)初，日本W(wǎng)asaburo K等[3]便報(bào)道了卡培他濱單藥治療進(jìn)展期胃癌的Ⅱ期臨床研究，其客觀有效率(RR)達(dá)到 19.4%(95%CI：7.5%～37.5%)，中位生存期(MST)和中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)分別為 248 d(95%CI：193～313 d)和 85 d(95%CI：44～129 d)。 2007年，韓國(guó) Kang Y 等[4]報(bào)道卡培他濱對(duì)比替吉奧（S-1）治療老年進(jìn)展期胃癌Ⅱ期臨床研究，卡培他濱組PR為29.5%，SD為38.6%；S-1組CR為2.2%，PR為26.7%，SD為 40.0%，兩者TTP分別為 4.8 m vs 4.2 m，總生存期(OS)分別為10.0 m vs 7.9 m，而毒副反應(yīng)均較輕，該試驗(yàn)初步表明老年晚期胃癌患者一線(xiàn)治療，卡培他濱和S-1單藥口服化療均具有良好療效及耐受性，卡培他濱在療效上似乎更具優(yōu)勢(shì)。綜上，單藥卡培他濱一線(xiàn)治療進(jìn)展期胃癌有效率高，耐受良好，值得深入研究。

3 卡培他濱聯(lián)合鉑類(lèi)化療

2006年ASCO會(huì)議宣布一項(xiàng)包括中國(guó)在內(nèi)的13個(gè)國(guó)家、46個(gè)中心注冊(cè)參與的開(kāi)放、隨機(jī)、國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)——ML17032試驗(yàn)[5]的結(jié)果，對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者，XP方案較FP方案在RR、PFS和OS方面均達(dá)到非劣性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，再次證實(shí)卡培他濱與FU等效并可能具有一定優(yōu)勢(shì)。

Sumpter K等[6]公布了目前規(guī)模最大的晚期胃癌多中心Ⅲ期臨床研究(REAL-2實(shí)驗(yàn))，對(duì)比ECF方案及其3種替代方案的療效，該實(shí)驗(yàn)為非劣效試驗(yàn)，結(jié)論為卡培他濱不劣于FU，奧沙利鉑不劣于順鉑。其中EOX組OS最長(zhǎng)（11.2 m），并顯著優(yōu)于ECF方案OS（9.9 m）。不良反應(yīng)方面，EOX組血液學(xué)毒性及非血液學(xué)毒性均較低。可見(jiàn)EOX方案比其他方案特別是傳統(tǒng)的ECF方案有更好的生存優(yōu)勢(shì)和更低副反應(yīng)。

2009年Okines AF等[7]匯總ML-17032和REAL-2以上兩項(xiàng)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，卡培他濱聯(lián)合方案組中位生存為322 d(95%CI：300～343 d)，相對(duì)FU組285 d(95%CI：265～305 d)顯著延長(zhǎng)，兩組間 PFS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但卡培他濱組有延長(zhǎng)趨勢(shì)（199 d vs 182 d）?？陀^反應(yīng)率方面，卡培他濱組為45.6%，F(xiàn)U組為38.4%，前者更具有優(yōu)勢(shì)。回歸分析表明，對(duì)于具有可測(cè)量病灶患者，卡培他濱組較FU組更易產(chǎn)生客觀療效臨床反應(yīng)，比值為1.38（95%CI：1.10～1.73，P＝0.006）。 安全性方面，除手足綜合癥外，卡培他濱組均優(yōu)于FU組。這是迄今為止國(guó)際多中心Ⅲ期研究結(jié)果中唯一證明氟尿嘧啶類(lèi)口服藥物優(yōu)于靜脈FU的研究，該結(jié)果為卡培他濱在進(jìn)展期胃癌聯(lián)合化療方案中替代FU提供了循證醫(yī)學(xué)的支持。

4 卡培他濱與其他化療藥物的聯(lián)合

近年來(lái)，常有報(bào)道卡培他濱與除順鉑外其他藥物聯(lián)合較小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，結(jié)果卡培他濱也較FU存在優(yōu)勢(shì)?？ㄅ嗨麨I分別與奧沙利鉑、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇聯(lián)合，卡培他濱組在RR、PFS以及OS方面均存在優(yōu)勢(shì)。同時(shí)卡培他濱安全性也較高，XELOX方案3級(jí)腹瀉及中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均為5%，無(wú)4級(jí)不良反應(yīng)[8]；XELIRI方案3/4度腹瀉及中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為15%和10%[9]；PX方案的3/4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為46.5%，但無(wú)中性粒細(xì)胞減少所致發(fā)熱[10]。盡管TX方案手足綜合征的發(fā)生率較高 (15/42)[11]，但不會(huì)危及患者生命且易處理。

5 卡培他濱與靶向藥物的聯(lián)合

在2008年ASCO會(huì)議上，我國(guó)學(xué)者報(bào)道了一項(xiàng)西妥昔單抗聯(lián)合XP方案一線(xiàn)治療進(jìn)展期胃癌的療效和安全性的單組、開(kāi)放、多中心Ⅱ期研究[12]。結(jié)果顯示：RR 40.0%，疾病控制率為92%，卡培他濱聯(lián)合靶向藥物顯現(xiàn)出初步優(yōu)勢(shì)。

2009年的ToGA試驗(yàn)[13]把來(lái)自歐洲、拉丁美洲、亞洲的594例HER2陽(yáng)性患者1∶1隨機(jī)分為CT組及H+CT組。結(jié)果H+CT組的 mOS明顯高于 CT組 （13.5 m vs 11.1 m）；H-CT組ORR為47.3%，高于CT組的34.5%(P=0.001 7)。H-CT組未出現(xiàn)預(yù)期外不良事件，4.6%出現(xiàn)無(wú)癥狀左室射血分?jǐn)?shù)減低，CT組為1.1%。但在有癥狀充血性心力衰竭發(fā)生率上，兩者并無(wú)不同。由此，H+CT組較CT組有較明顯優(yōu)勢(shì)，對(duì)HER2陽(yáng)性胃癌患者，應(yīng)用曲妥珠單抗（赫賽?。┞?lián)合卡培他濱及順鉑是一種有效的、耐受性好的新的治療方法。

目前更多關(guān)于進(jìn)展期胃癌靶向藥物的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，如REAL3試驗(yàn)、AVAGAST試驗(yàn)、EXPAND試驗(yàn)等，幾乎都不約而同選用以卡培他濱為基礎(chǔ)化療方案作為聯(lián)合、對(duì)照組，可見(jiàn)全世界絕大多數(shù)學(xué)者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)已經(jīng)認(rèn)同卡培他濱可替代FU持續(xù)靜脈滴注治療進(jìn)展期胃癌。

綜上所述，卡培他濱突破以往氟脲嘧啶類(lèi)藥物設(shè)計(jì)模式，使藥物在腫瘤組織內(nèi)特異性活化，直接提高腫瘤內(nèi)FU的濃度，達(dá)到“半靶向”的效果。在進(jìn)展期胃癌的治療中，卡培他濱單藥或聯(lián)合化療在療效、毒副作用等方面均顯示出優(yōu)于傳統(tǒng)FU持續(xù)靜脈滴注效果，卡培他濱已成為進(jìn)展期胃癌化療新的標(biāo)準(zhǔn)，新的基石。

[1]Ajani JA.Evolving chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Oncologist,2005,10(Suppl 3):49-58.

[2]Van Cutsem E,Twelves C,Cassidy J,et al.Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer：results of a large phase Ⅲ study[J].Clin Oncol,2001,19(18):4097-4106.

[3]Wasaburo K,Tetsuo Taguchi.A phaseⅡstudy of capecitabine(XelodaTM)in patients with advanced/metastatic gastric carcinoma[J].Proc Am Soc Clin Oncol,2001,20:a2320.

[4]Kang Y,Lee J,Min Y,et al.A randomized multi-center phaseⅡtrial of capecitabine(X)versus S-1(S)as first-line treatment in elderly patients with metastatic or recurrent unresectable gastric cancer[J].J Clin Oncol,2007,25(18S):4546.

[5]KangY,KangWK,ShinDB,etal.RandomizedphaseIIItrialof capecitabine/cisplatin (XP)vs.continuous infusion of 5-FU/cisplatin (FP)as firstline therapy in patients(pts)with advanced gastric cancer(AGC):Efficacy and safety results[J].J Clin Oncol(MeetingAbstracts).2006,24(suppl 18):LBA4018.

[6]Sumpter K,Harper-Wynne C,Cunningham D,et al.Report of two protocol planned interim analyses in a randomised multicentre phase III study comparing capecitabine with fluorouracil and oxaliplatin with cisplatin in patients with advanced oesophagogastric cancer receiving ECF[J].Br J Cancer,2005,92(11):1976-1983.

[7]Okines AF,Norman AR,McCloud P,et al.Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials:evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer[J]Ann Oncol,2009,20(9):1529-1534.

[8]Park YH,Kim BS,Ryoo BY,et al.A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer[J].Br J Cancer,2006,94:959-963.

[9]Baek JH,Kim JG,Jeon SB et al.Phase II study of capecitabine and irinotecan combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer[J].Br J Cancer,2006,94(10):1407-1411.

[10]Kang HJ,Chang HM,Kim TW,et al.A phase II study of paclitaxel and capecitabine as a first-line combination chemotherapy for advanced gastric cancer[J].Br J Cancer,2008,98(2):316-322.

[11]Park YH,Ryoo BY,Choi SJ,et al.A phase II study of capecitabine and docetaxel combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer[J].Br J Cancer，2004,90(7):1329-1333

[12]張小田,沈琳,張曉東,等.西妥昔單抗聯(lián)合化療在消化系統(tǒng)腫瘤中的臨床應(yīng)用[J].中華腫瘤雜志,2008,30(5):385-388.

[13]Cutsem EV,Kang Y，Chung H，et al.Efficacy results from the ToGA trial:A phaseⅢstudy of trastuzumab added to standard chemotherapy(CT)in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer(GC)[J].J Clin Oncol(Meeting Abstracts),2009,27(18S):LBA4509.

The progress of Capecitabine in the treatment of advanced gastric cancer

FENG Li，WANG Long，LIU Wei*(Department of Oncology,the Forth Hospital of Hebei Medical University,Hebei Province,Shijiazhuang 050011,China)

Gastric cancer is currently a major diseases that endanger human health in the world.The prognosis of unresectable advanced gastric cancer is poor and chemotherapy has an important significance.In the treatment of advanced gastric cancer,Capecitabine monotherapy or combined with other drugs are better than 5-Fu continuous infusion in efficacy and adverse effect.At the same time,it has better convenience and pharmacoeconomic advantage.

Capecitabine；Advanced gastric cancer；Chemotherapy

R735.2

A

1674-4721（2010）11（c）-019－02

*通訊作者

2010-09-26）