趙輝 谷俊東 許洪瑞 楊炳軍 韓友奎 李莉 劉樹(shù)忠 姚紅

當(dāng)前在世界范圍內(nèi)，每年大約有超過(guò)一百萬(wàn)人死于肺癌，肺癌已成為腫瘤中導(dǎo)致男性死亡的第一殺手，在女性則為第二位[1]。肺癌已經(jīng)成為一個(gè)重要的健康問(wèn)題，它與吸煙有很重要關(guān)系，大約90%的肺癌均與煙草的暴露有關(guān)[2]。發(fā)達(dá)國(guó)家吸煙的人數(shù)比例正在下降，然而在發(fā)展中國(guó)家吸煙的比例卻在上升，加之肺癌的發(fā)生率在非吸煙人群中也在增加，這就使肺癌成為一個(gè)重要的健康問(wèn)題[1]。肺癌死亡率高、病因復(fù)雜，非吸煙人群被動(dòng)吸煙與肺癌發(fā)生關(guān)系是目前研究的焦點(diǎn)之一。自20世紀(jì)80年代以來(lái)，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行了大量關(guān)于被動(dòng)吸煙與肺癌關(guān)系的研究，但研究結(jié)果并不完全一致。為此，本研究選擇1987年-2007年公開(kāi)發(fā)表的資料進(jìn)行meta分析，從循證醫(yī)學(xué)的角度探討非吸煙人群被動(dòng)吸煙與肺癌發(fā)生的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索Medline、PubMed、CENTRAL、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)（CBM）、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）等，收集國(guó)內(nèi)外1987年-2007年間公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于中國(guó)非吸煙人群被動(dòng)吸煙與肺癌關(guān)系的研究文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 病例對(duì)照研究。

1.2.2 研究對(duì)象 病理證實(shí)或臨床診斷為肺癌的中國(guó)非吸煙患者。

1.2.3 研究方法 各文獻(xiàn)研究假設(shè)及研究方法相似。

1.2.4 原始數(shù)據(jù) 原文獻(xiàn)提供的原始數(shù)據(jù)能夠進(jìn)行OR值及95%CI計(jì)算。

1.2.5 劃分標(biāo)準(zhǔn) 暴露及各因素分層劃分標(biāo)準(zhǔn)基本相似。

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)質(zhì)量較差；未能提供原始數(shù)據(jù)用以計(jì)算OR值及95%CI值或非病例對(duì)照研究；研究人群為非中國(guó)肺癌患者等。

1.4 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)“觀察性流行病學(xué)研究報(bào)告規(guī)范（STROBE）——病例-對(duì)照研究”進(jìn)行了量化評(píng)價(jià)（http://strobe-statement.org/index.php?id=availablechecklists）。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 閱讀文獻(xiàn)，按照meta分析要求整理數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并核校數(shù)據(jù)。用優(yōu)勢(shì)比（odds ratio, OR）反映被動(dòng)吸煙與肺癌發(fā)生關(guān)系的效應(yīng)大小。所有數(shù)據(jù)分析采用Stata 11.0統(tǒng)計(jì)軟件完成，每個(gè)分析采用I2統(tǒng)計(jì)量、Galbraith及L'Abbe作圖法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果是同質(zhì)的則采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）分析，反之，則用DerSimonian Laird法隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model）分析，并對(duì)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析。采用Begg和Egger法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行量化檢測(cè)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況 納入本次meta分析的16篇文獻(xiàn)的基本情況見(jiàn)表1。其中病例組3 583例，對(duì)照組5 570例，納入研究的每篇文獻(xiàn)均提供了病例組和對(duì)照組的原始數(shù)據(jù)。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)“觀察性流行病學(xué)研究報(bào)告規(guī)范（strengthening the reporting of observational studies in epidemiolog, STROBE）——病例-對(duì)照研究”進(jìn)行了量化評(píng)價(jià)，總體上英文文獻(xiàn)質(zhì)量好于中文文獻(xiàn)（表2）。

2.3 各獨(dú)立研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn) 針對(duì)被動(dòng)吸煙這一因素對(duì)納入研究的16篇文獻(xiàn)分別采用I2統(tǒng)計(jì)量、Galbraith及L'Abbe作圖法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)結(jié)果I2=27.3%＜50%；Galbraith圖中各個(gè)研究均位于95%CI內(nèi)（圖1）；L'Abbe圖中各研究呈線性分布且均在該線周?chē)▓D2）?？梢哉J(rèn)為各獨(dú)立研究結(jié)果之間不存在明顯的異質(zhì)性，合并分析采用固定效應(yīng)模型。

2.4 計(jì)算合并后綜合效應(yīng)的大小 結(jié)果顯示非吸煙人群被動(dòng)吸煙與肺癌存在一定的關(guān)系，合并OR值為1.13（95%CI: 1.05-1.21）?？傮w效應(yīng)檢驗(yàn)結(jié)果，Z=3.32，P=0.001（圖3）。

2.5 發(fā)表性偏倚的識(shí)別及敏感性分析 Begg和Egger法量化檢測(cè)發(fā)表偏倚以及繪制的漏斗圖顯示，Begg' test中Pr＞|z|=0.300＞0.05，圖中各點(diǎn)沿中間水平線均勻分布，基本位于預(yù)計(jì)95%CI內(nèi)；Egger' test中t=1.42，P=0.178＞0.05，95%CI為-0.63-3.11，包括0在內(nèi)（圖4）。對(duì)納入研究的16篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，剔除任意一篇文獻(xiàn)后meta分析的OR均位于1.06-1.08之間，剔除前后未發(fā)生明顯變化（圖5）。

2.6 分層分析（表3）

2.6.1 每日被動(dòng)吸煙量與肺癌關(guān)系的綜合效應(yīng)大小 將每日被動(dòng)吸煙量按＜20支/日、≥20支/日進(jìn)行分層，納入分析的文獻(xiàn)有4篇[3,5,12,13]，經(jīng)合并后OR值分別為1.49（95%CI: 0.88-2.51, P=0.14）和1.78（95%CI: 1.30-2.43,P=0.000 3）。

2.6.2 不同生長(zhǎng)時(shí)期被動(dòng)吸煙與肺癌關(guān)系的綜合效應(yīng)大小將被動(dòng)吸煙人群按兒童時(shí)期、成年時(shí)期分層，納入分析的文獻(xiàn)有3篇[5,9,15]，經(jīng)meta分析后得到其合并OR值分別為1.42（95%CI: 0.97-2.08, P=0.08）和1.50（95%CI: 1.23-1.83,P=0.000 1）。

2.6.3 不同性別被動(dòng)吸煙與肺癌關(guān)系的綜合效應(yīng)大小 將被動(dòng)吸煙人群按男性、女性分層，納入分析的文獻(xiàn)有12篇[4-10,12,14-17]，經(jīng)meta分析后得到其合并OR值分別為1.36（95%CI: 0.93-2.00, P=0.11）和1.50（95%CI: 1.19-1.90,P=0.000 7）。

2.6.4 不同暴露來(lái)源非吸煙人群被動(dòng)吸煙與肺癌關(guān)系的綜合效應(yīng)大小 將被動(dòng)吸煙人群按暴露于丈夫、父母、工作環(huán)境分層，納入分析的文獻(xiàn)有6篇[6-8,14-16]，經(jīng)meta分析后得到其合并OR值分別為1.18（95%CI: 0.80-1.74,P=0.41）、1.04（95%CI: 0.86-1.27, P=0.67）和1.41（95%CI: 1.19-1.66, P＜0.000 1）。

表 1 納入研究的基本特征Tab 1 General characteristics of included trials

3 討論

環(huán)境煙草煙霧（environment tobacco smoke, ETS）是從燃燒的煙草釋放出的側(cè)煙流和吸煙者呼出的煙霧所構(gòu)成，二者分別占80%和20%。吸煙者吸入的煙霧稱之為主流煙霧。環(huán)境煙草煙霧的其它成分包括在噴煙時(shí)從燃燒的煙頭逸出的煙霧和通過(guò)卷煙紙所彌散出的氣體成分。這些成分被周?chē)諝庀♂專坏┍晃?，尤其是被非吸煙者吸入時(shí)，即稱為被動(dòng)吸煙。被動(dòng)吸煙可能導(dǎo)致肺癌的基本原理與吸煙相似，ETS中含有各種有毒物質(zhì)，包括誘變劑和致癌源如亞硝酸、4-氨基聯(lián)苯、苯丙芘等。這些有害化學(xué)物質(zhì)在ETS中比在煙草燃燒釋放的主流煙霧中還要高。

非吸煙者肺癌在流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素及預(yù)后方面有其獨(dú)特的生物學(xué)特征，已經(jīng)成為肺癌獨(dú)立的亞型，受到越來(lái)越多的關(guān)注[19]。既往的一些meta分析[20-22]結(jié)果表明，非吸煙人群被動(dòng)吸煙與肺癌的發(fā)生有一定的關(guān)系。本次meta分析也證實(shí)非吸煙人群的被動(dòng)吸煙是肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素（合并OR值=1.13，95%CI：1.05-1.21）。分別根據(jù)每日被動(dòng)吸煙量、不同生長(zhǎng)時(shí)期、不同性別以及不同暴露來(lái)源非吸煙人群被動(dòng)吸煙進(jìn)行分層分析后發(fā)現(xiàn)，每日被動(dòng)吸煙量≥20支/日、成年期被動(dòng)吸煙、非吸煙女性、工作環(huán)境的被動(dòng)吸煙與肺癌的發(fā)生關(guān)系密切。

圖 1 被動(dòng)吸煙與肺癌關(guān)系的Galbraith圖Fig 1 Galbraith plot for lung cancer among non-smokers associated with passive smoking

圖 2 被動(dòng)吸煙與肺癌關(guān)系的L’Abbe圖Fig 2 The L’Abbe plot for lung cancer among non-smokers associated with passive smoking

圖 3 中國(guó)非吸煙人群被動(dòng)吸煙與肺癌關(guān)系的森林圖Fig 3 Forest plot of odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) of lung cancer among non-smokers exposed to passive smoking

圖 4 Begg和Egger法檢測(cè)被動(dòng)吸煙與肺癌關(guān)系的漏斗圖Fig 4 The funnel plot for lung cancer among non-smokers associated with passive smoking through begg’s and Egger’s test

圖 5 各篇文獻(xiàn)對(duì)meta分析結(jié)果的影響Fig 5 The influence of each document for the outcome of the metaanalysis

表 2 納入研究16篇文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)（STROBE聲明）Tab 2 STROBE Statement-checklist criteria included in 16 reports of passive smoking and lung cancer risk

對(duì)納入meta分析的16篇文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，納入研究的文獻(xiàn)無(wú)論是I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)或Galbraith及L'Abbe作圖法檢驗(yàn)均不存在明顯的異質(zhì)性，說(shuō)明文獻(xiàn)的一致性較好，meta分析的結(jié)果更為可靠。敏感性分析也顯示，剔除納入研究的任一篇文獻(xiàn)后合并效應(yīng)量（OR）仍未發(fā)生明顯變化（范圍為1.06-1.08），提示該meta分析所得結(jié)論的穩(wěn)定性較好。Begg和Egger兩種檢驗(yàn)方法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行檢測(cè)的結(jié)果也提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。本次meta分析納入研究的人群均為中國(guó)的非吸煙者，這在一定程度上減小了由于人種、生活方式及飲食習(xí)慣不同造成的選擇性偏倚，使得meta分析的研究結(jié)果更為可靠。但由于病例對(duì)照研究的特點(diǎn)，研究對(duì)象對(duì)煙草的被動(dòng)暴露情況的回憶可能存在一定的不準(zhǔn)確，故難以避免由此造成的回憶偏倚。

表 3 不同類別分層非吸煙人群被動(dòng)吸煙與肺癌的關(guān)系Tab 3 Odds ratios (OR) and 95% confidence intervals (CI) of lung cancer among non-smokers associated with different categories

盡管該meta分析結(jié)果顯示被動(dòng)吸煙只是輕微增加非吸煙人群患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.13），但由于中國(guó)吸煙人群數(shù)量巨大，在很多公共場(chǎng)所造成煙草環(huán)境污染，致使許多非吸煙者成為被動(dòng)吸煙的受害者，因此在中國(guó)被動(dòng)吸煙已成為肺癌發(fā)生的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也提示有關(guān)部門(mén)有必要進(jìn)一步采取措施對(duì)公共場(chǎng)所的煙草環(huán)境進(jìn)行干預(yù)。