胡應(yīng)亮等

[摘要] 目的 探討常規(guī)放射治療配合鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的姑息性止痛治療效果，減輕疼痛，提高患者的生存質(zhì)量。 方法 47例骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛患者，放療配合口服藥物，共治療觀察5周。第1周，單獨口服鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定），起始劑量10mg，每12小時1次，根據(jù)疼痛情況調(diào)整用量。第2周開始常規(guī)放療（DT 2Gy/次，5次/周，總劑量DT 40Gy/20f）配合口服藥物。觀察給藥后0.5h、1h、12h、24h、72h、每周末（DT 0Gy、DT 10Gy/5f、DT 20 Gy/10f、DT 30Gy/15f、DT 40Gy/20f）以及第3、5周末（放療劑量至DT20Gy/10f、DT40Gy/20f）暫停應(yīng)用鹽酸羥考酮控釋片24h后VAS、KPS評分及不良反應(yīng)情況，計算中度以上疼痛緩解率。 結(jié)果 第1周內(nèi)單獨應(yīng)用鹽酸羥考酮控釋片，中度以上緩解率達95.7%（45/47）；第2周、第3周、第4周末，中度以上疼痛緩解率均在91.5%以上，疼痛控制滿意，可部分停藥或減少藥物應(yīng)用及相關(guān)不良反應(yīng)；放療結(jié)束（停藥）后止痛總有效率 91.5%（43/47）；整個配合治療過程中，患者疼痛控制滿意，生存質(zhì)量改善明顯。 結(jié)論 放療配合鹽酸羥考酮控釋片治療對骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛控制效果好，標本兼治，療效長短結(jié)合，無嚴重不良反應(yīng)，是一種安全、有效的止痛治療組合方法。

[關(guān)鍵詞] 放射治療；鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）；骨轉(zhuǎn)移癌；中重度疼痛

[中圖分類號] R738.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）01-27-05

[Abstract] Objective To evaluate the curing efficacy of radiotherapy combined with controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） in malignant tumor with skeletal metastases， relieve pain， improve the quality of life of patients. Methods A total of 47 patients suffering from moderate- severe pain caused by skeletal metastases carcinoma，combined radiotherapy with oral drugs for 5weeks.In the first week， controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） alone were taken orally at an initial dose of 10mg q 12h and the dosage was adjusted according to the pain. The second week， conventional radiotherapy（DT 2Gy/f，5f/W） was done and continued to medications（oxycontin） taken continued. VAS， KPS score， and adverse reactions were observed within 1 week（0.5h、1h、12h、24h、72h），and every weekend （DT0Gy， DT 10Gy/5f， 20Gy/10f， DT 30Gy/15f， DT 40Gy/20f）. Observed the VAS， KPS score， and the same index was observed at the end of the third and 5th week （DT 20Gy/10f，DT 40Gy/20f） withdrawal controlled-release oxycodone hydrochloride tablets 24hours later. Figured the pain relief rate （moderate or above）. Results The first weeks， application of controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） alone， remission rate of moderate or above was 95.7% （45/47）； the second ， third ，and the forth weekend， pain relief rate of moderate or above reached over 91.5%， and pain control was effective， so stop drugs partly or lessen the amount of drugs to reduce the side effects ； After Radiation therapy （withdrawal） remission rate of moderate or above was 91.5% （43/47）； In the whole treatment process， pain control in patients was satisfactory， the quality of patients life improved obviously. Conclusion Radiotherapy with controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） has good effects to moderate- severe pain caused by control tumor skeletal metastases， treating both symptoms and root causes and has little serious adverse reactions， is a safe and effective analgesic treatment method.

[Key words] Radiationtherapy； Controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin）；Cancer skeletal metastases； Moderate- severe pain

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率逐漸上升，隨著病情進展，出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，約占所有遠處轉(zhuǎn)移瘤的近一半[1]。據(jù)資料顯示癌癥患者可在腫瘤的不同階段發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，發(fā)生率約占30%～85%[2]。疼痛通常成為骨轉(zhuǎn)移癌的首發(fā)癥狀，從間歇性的輕度疼痛，逐漸演變?yōu)楸l(fā)性的、持續(xù)性、中重度的疼痛。骨轉(zhuǎn)移癌的疼痛和功能障礙，給患者及其家屬都帶來了極大的生理和心理的痛苦和壓力，使生活質(zhì)量受到了嚴重影響。因此，減輕骨轉(zhuǎn)移癌患者的痛苦、提高生存質(zhì)量，是治療晚期惡性腫瘤的主要內(nèi)容之一。

放射治療起效快，作用持久，成為骨轉(zhuǎn)移癌的首選治療方法[3]。據(jù)文獻報道放射治療對骨轉(zhuǎn)移癌80%～90%的患者可以獲得較持久的止痛效果，同時也有延長生存期的作用[4]。

鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）為半合成的純阿片受體激動劑，即釋成分占38%，控釋成分占62%，具有雙相釋放雙相吸收的特點，血藥濃度穩(wěn)定。整片吞服后出現(xiàn)雙吸收時相，1h以內(nèi)起效，12h持續(xù)鎮(zhèn)痛，其生物利用度比嗎啡更高，藥效是嗎啡的兩倍[5]。根據(jù)WHO三階梯癌痛治療方案，阿片類鎮(zhèn)痛藥是癌癥疼痛治療的主要藥物[6]。鹽酸羥考酮控釋片屬于第三階梯用藥，是治療中重度癌痛的主要方法之一。

本研究對河南省腫瘤醫(yī)院放療中心2013年1月～2014年6月收集的47例骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛患者進行了放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服取得較好的止痛療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

47例骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛而行放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服的患者，年齡36～74歲，中位年齡55歲，男26例，女21例。全部患者原發(fā)病灶均經(jīng)病理或細胞學確診，其中肺癌28例，乳腺癌4例，鼻咽癌、食管癌各3例，肝癌5例，直腸癌、胰腺癌各2例。骨轉(zhuǎn)移灶均經(jīng)ECT、MRI、CT、或PET/CT檢查確診。分別有頭顱骨、脊椎、肋骨、髂骨、坐骨、四肢骨轉(zhuǎn)移。所有病例均有骨轉(zhuǎn)移伴有中重度疼痛，預(yù)計生存時間超過3個月，均在化療結(jié)束后1個月以上，血常規(guī)、肝腎功能均無異常，無放療禁忌，所有患者（或家屬）均簽訂放療知情同意書。根據(jù)疼痛程度分級法（VAS）進行疼痛評分，47例疼痛評分均4分以上。KPS評分>40分。

1.2 治療方法

治療設(shè)備采用瓦里安直線加速器，根據(jù)病灶及周圍組織器官情況，用6Mv-X線（或者6Mev、9Mev-β線）對骨轉(zhuǎn)移灶區(qū)采用常規(guī)分割姑息放療（DT2Gy/次，5次/周），總劑量DT 40Gy/20f。對于多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者選擇疼痛最明顯的部位。結(jié)合影像學資料，在模擬機下對轉(zhuǎn)移灶區(qū)域定位，照射野包括骨轉(zhuǎn)移灶并適度外放2.0～5.0cm（對錐體轉(zhuǎn)移者，上下界各包全1個正常錐體，左右界為椎體旁各1.0～2.0cm）。

第1周均給予鹽酸羥考酮控釋片口服，起始劑量10mg，每12小時1次。初次給藥10mg后，0.5h、1h、24h分別評估疼痛緩解度，采用劑量滴定，有爆發(fā)性痛者給予皮下注射嗎啡5～10mg，根據(jù)每日皮下注射嗎啡量調(diào)整鹽酸羥考酮控釋片用量。直至VAS評分在3d內(nèi)控制在3分以下，分別記錄0.5h、1h、24h、48h、72h、1W，疼痛緩解情況。

第2周開始放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服（劑量同第1周調(diào)整后用量），分別記錄第2～5周末時（照射劑量DT 10Gy/5f、DT 20Gy/10f、DT 30Gy/15f、DT 40Gy/20f）、第3周、第5周（DT 20Gy/10f、DT 40Gy/ 20f）停藥24h后，疼痛緩解情況。詳細記錄患者的VAS評分，KPS評分和藥物的不良反應(yīng)。

1.3 療效判定標準

1.3.1 疼痛程度分級 采用視覺模擬評分法（VAS） [7]，可分為0分：無疼痛；1～3分：輕度疼痛，疼痛可以忍受，能正常生活，基本不干擾睡眠。4～6分：持續(xù)的疼痛，干擾到睡眠，需用鎮(zhèn)痛藥。7 ～ 10分：重度疼痛：持續(xù)的劇烈疼痛，嚴重干擾到睡眠，需用強鎮(zhèn)痛藥。

1.3.2 療效評價[8] 疼痛緩解百分度（%）=（用藥前疼痛強度-用藥后疼痛強度）/用藥前疼痛強度×100%。分為無效、輕度緩解、中度緩解、明顯緩解，疼痛減少分別為<25%，25%～50%，50%～75%，>75%。中度以上緩解=中度緩解+明顯緩解，依據(jù)疼痛緩解度計算中度以上疼痛緩解率。

1.3.3 生活質(zhì)量評價 采用KPS（karnofsky）評分法[9]，分別在治療前及治療后1周進行生活質(zhì)量評價。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解情況

2.1.1 鹽酸羥考酮控釋片口服1周內(nèi)各時間點疼痛緩解情況 第1周單獨應(yīng)用鹽酸羥考酮控釋片口服，47例患者中首次用藥后有8例（17.0%）在0.5h內(nèi)起效，35例（74.5%）患者在1h內(nèi)起效，9例（7.9%）患者1h后起效，只有3例（6.3%）患者首次用藥后未見起效而加用肌注嗎啡。首次用藥后 93.6%患者起效，中度以上緩解率59.6%。見表1。

通過劑量滴定調(diào)整劑量，24h、48h、72h中度以上疼痛緩解率分別為74.5%、82.9%、93.6%。1周以后均能達到滿意止痛效果，服用鹽酸羥考酮控釋片日劑量20、40、60mg的患者分別有33例（70.2%）、9例（19.1%）及5例（10.6%）。即有35例（74.5%）患者第1天劑量即達穩(wěn)態(tài)，1周以后劑量均能調(diào)整完成，如表1所示。在用藥期間臨時應(yīng)用藥物的有5例用塞來昔布片，3例應(yīng)用曲馬多片，5例應(yīng)用舒樂安定。

2.1.2 中度以上疼痛緩解情況 第2～5周放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服，第2～5周末（放療劑量至DT 10Gy、DT 20Gy、DT 30Gy、DT 40Gy），中度以上緩解率分別為91.5%（43/47）、93.6%（44/47）、97.9%（46/47）、97.9%（46/47）。見表2。

第3周（DT 20Gy）、第5周（DT 40Gy）時，停藥24h評價放療止痛效果。中度以上疼痛緩解率40.4%。藥物劑量調(diào)整后，停藥6例（12.7%），日劑量20mg 35例（74.5%），40mg 4例（8.5%），60mg 2例（4.3%）。藥物調(diào)整后繼續(xù)放療。

第5周（DT 40Gy），停藥24h后再次評估放療止痛效果。完全緩解25例，中度以上緩解率達91.5%。共停藥25例（53.2%），調(diào)整鹽酸羥考酮控釋片劑量，日劑量20mg 18例（40.4%），40mg 3例（6.3%），60mg 1例（2.1%）。見表3。

2.2 生活質(zhì)量評價

KPS評分：第1周提高20分以上者11例（23.4%），提高10～20分15例（31.9%），有21例（44.6%）在10分以下、未改善。至治療結(jié)束，提高20分以上者23例（48.9%），提高10～20分17例（36.2%），7例（14.9%）在10分以下或未改善。放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服，患者在治療前后疼痛明顯減輕，止痛起效快，生活質(zhì)量改善明顯。

2.3 主要不良反應(yīng)

治療期間密切觀察患者治療后反應(yīng)，每周監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等。主要不良反應(yīng)為血液學毒性，表現(xiàn)為白細胞減少，無需處理或經(jīng)升血治療后不影響繼續(xù)治療。放療局部反應(yīng)主要是皮膚干性反應(yīng)，發(fā)生8例（23.4%）局部皮膚色素沉著、瘙癢、紅斑。服藥后主要不良反應(yīng)是便秘、惡心、嘔吐、厭食、嗜睡、頭暈，9例（19.1%）因便秘而服用緩瀉劑或灌腸，6例（12.8%）發(fā)生惡心、嘔吐，2例（4.2%）嗜睡，7例（14.9%）發(fā)生頭暈，2例（4.2%）尿潴留。所有病例都對癥處理或觀察后好轉(zhuǎn)。無因嚴重不良反應(yīng)而停止治療的病例。

3 討論

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是腫瘤晚期的常見并發(fā)癥，會導(dǎo)致疼痛、功能障礙、病理性骨折等。劇烈的局部疼痛為骨轉(zhuǎn)移癌的首發(fā)及主要癥狀，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。這就需要一種安全、有效、患者易于接受的治療方法。目前的治療方法主要有放療、化療、雙膦酸鹽、內(nèi)分泌治療、激素、手術(shù)介入等，這些方法都能不同程度地緩解部分患者疼痛。各種治療方法的止痛機理各不相同，起效時間和維持時間也各不相同，如何選擇一種起效快，止痛作用持續(xù)平穩(wěn)，減輕患者痛苦，改善生活質(zhì)量，是需要臨床不斷探索的問題。

相關(guān)報道[10-11]放療局部止痛療效肯定（本觀察結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛患者中度以上疼痛緩解率為91.5%），80%～90%的骨轉(zhuǎn)移癌患者放療后可獲得較持久的止痛效果，至少50%的患者疼痛緩解期可達到6個月，70%以上的患者疼痛緩解期達3個月，生活基本上可以自理，保持滿意的生存質(zhì)量。生存期超過1年的患者中，50%～60%持續(xù)緩解或直至死亡[12]。姑息性放療是骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的首選方法。

放療減輕骨痛的機制還沒有完全明了，殷蔚伯等[1]認為放射治療主要是通過放射線抑制或殺死骨組織內(nèi)的腫瘤細胞，使腫瘤體積縮小，減輕骨膜壓力，抑制腫瘤浸潤壓迫神經(jīng)，抑制產(chǎn)生痛覺的化學物質(zhì)的釋放，從而減輕疼痛[13]。放療是癌癥骨轉(zhuǎn)移患者止痛、預(yù)防病理性骨折、提高患者生活質(zhì)量的有效方法。

鹽酸羥考酮控釋片為阿片受體激動劑，有獨特的雙相釋放雙相吸收技術(shù)，38%即釋+62%控釋，給藥后1h內(nèi)起效的患者占88.9%，疼痛緩解時間持續(xù)12h的患者占77.8%[14]。與本觀察結(jié)果相似：本觀察中47個病例，35例（74.5%）患者在1h內(nèi)起效，首次用藥后93.6%患者起效。24h中度以上緩解率為74.5%。即釋部分快速吸收，有效地控制骨轉(zhuǎn)移暴發(fā)痛的發(fā)生頻率和程度，控釋部分緩慢吸收，維持12h強效鎮(zhèn)痛。本觀察病例中，通過劑量滴定，72h后中重度疼痛患者，中度以上緩解率達93.6%。

鹽酸羥考酮控釋片不僅能止痛，還能改善患者睡眠，焦慮狀態(tài)，改善患者心理功能狀態(tài)，且無成癮性。劑量無極量限制，鎮(zhèn)痛作用無封頂效應(yīng)[6]。研究表明多數(shù)患者經(jīng)羥考酮控釋片止痛后行為狀態(tài)評分升高，生活質(zhì)量改善。（本觀察病例：治療結(jié)束，KPS評分提高20分以上者23例（48.9%），提高10～20分17例（36.2%），提高10分以上者占85.1%。

我們認為對于診斷明確的骨轉(zhuǎn)移癌，病灶或疼痛較局限者，如無放療禁忌，骨轉(zhuǎn)移癌疼痛應(yīng)首選放射治療[14]。對放療有反應(yīng)者，治療表現(xiàn)有效，50%以上患者需要1～2周時間。因此，在放療起到有效止痛前，放療過程中，配合鹽酸羥考酮控釋片口服，可以明顯改善疼痛癥狀。隨著放療劑量的遞增，逐漸減小藥物用量，達到減輕服藥后便秘、惡心、厭食、嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)的目的。放療和鹽酸羥考酮控釋片止痛方面優(yōu)勢互補，療效長短結(jié)合，能有效控制骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛明顯改善患者生活質(zhì)量。

本文是在NCCN指南的指導(dǎo)下查閱大量的國內(nèi)外文獻和資料，根據(jù)放療和鹽酸羥考酮控釋片各自治療癌性疼痛機理、特點，結(jié)合臨床實際應(yīng)用，設(shè)計的臨床觀察，通過對骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛病例的近期止痛療效與生活質(zhì)量、不良反應(yīng)的評估，說明了中度以上緩解率、生活質(zhì)量改善情況、不良反應(yīng)的發(fā)生情況，對臨床推廣應(yīng)用具有參考價值。然而，本實驗為開放的放療配合藥物臨床觀察性分析，未設(shè)置空白對照組，因此無法全面說明放療配合鹽酸羥考酮控釋片治療骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛對患者病程、更長期預(yù)后、并發(fā)癥等方面的確切影響。盡管如此，通過47例臨床病例觀察總結(jié)，初步證實放療配合鹽酸羥考酮控釋片在治療骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛方面具有的快速、持續(xù)、平穩(wěn)止痛的效果和改善患者生活質(zhì)量的價值。

總之，本觀察結(jié)果顯示放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致中重度疼痛，這種即釋+控釋的制劑實現(xiàn)了快速止痛和持續(xù)平穩(wěn)鎮(zhèn)痛，配合放療治療骨轉(zhuǎn)移癌灶，更長效止痛，標本兼治，療效長短結(jié)合，明顯改善患者生活質(zhì)量，不良反應(yīng)輕，可能是骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛鎮(zhèn)痛的一種較好配合治療方法。

[參考文獻]

[1] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，2008：1191-1195.

[2] 黃河澄，林連興，羅何三，等.放療聯(lián)合唑來磷酸與單純放療治療骨轉(zhuǎn)移瘤療效比較分析[J].吉林醫(yī)學， 2012，33（2）：687-688.

`[3] 駱紅營，陳風.骨轉(zhuǎn)移癌的放射治療的療效觀察[J].中華放射腫瘤學雜志，2004，13（4）：318.

[4] 孫燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：173-194.

[5] 李宇清，何雁冰，杜志強.羥考酮控釋片聯(lián)合雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移癌69例[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2010，14（25）：4673-4676

[6] RelmerK，Hopp M，Zenz，et al.Meeting thechallengeso fopioid-induced constipation in chronic pain management[M].AnoveI Approach Pharmacology，2009，83（1）：10-17.

[7] 王瑛.癌癥疼痛治療[M].天津：天津科技翻譯出版社，1997：16-26，96-100.

[8] 王文玉，樊紅琨，周云，等.鹽酸羥考酮控釋片治療中重度癌痛療效觀察[J].中國腫瘤臨床，2009，36（10）：542.

[9] 徐志巧，龐國民.實用腫瘤臨床藥物手冊[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2013：274.

[10] 肖風霞，韓俊慶.骨轉(zhuǎn)移瘤放療止痛時間分析[D] .濟南：山東大學，2010：15-20.

[11] 張海波，屠重棋，段宏，等.四肢轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的手術(shù)治療[J].華西醫(yī)學雜志，2007，22（1）：80.

[12] Artin D，Janes O，Armitage A，et al. Clinical Oncology[M].2nded. Harcourt：Asia Churchill Living Stone，2001：852.

[13] 程明，葉海濱，高宏，等.惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移放療止痛56例臨床觀察[J].實用臨床醫(yī)藥雜志， 2010，14（15）：157-158.

[14] 賈學科，閏萍.鹽酸羥考酮控釋片治療中重度骨轉(zhuǎn)移癌痛36例臨床觀察[J].中國疼痛醫(yī)學雜志，2008，14 （6）：376-377.

（收稿日期：2014-09-23）