陳 駿, 廖 建

(1. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所 不對(duì)稱合成與手性技術(shù)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041; 2. 中國(guó)科學(xué)院 研究生院，北京 100049)

黃烷酮類化合物(1)廣泛存在于自然界中,大多從天然植物中提取而得,具有抗菌、抗炎、抗HIV病毒、抗腫瘤、抗誘變、抗氧化等諸多生物活性[1～4]。

黃烷酮基本骨架上有多個(gè)可被取代的位置,具備極大的結(jié)構(gòu)修飾潛力，也是合成類黃酮化合物的重要中間體。雖然1具有重要的生理活性和藥理作用，但是它們要么在植物體中含量較少，要么藥效不夠理想，需要通過(guò)化學(xué)合成的方式獲得。因此1的人工合成具有巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)價(jià)值，一直是有機(jī)合成的研究熱點(diǎn)[5～7]。從化學(xué)合成的角度來(lái)看，1結(jié)構(gòu)的多樣化，對(duì)于探求光學(xué)純的黃烷酮與活性之間的構(gòu)效關(guān)系是一項(xiàng)非常有意義的工作。隨著有機(jī)合成技術(shù)特別是不對(duì)稱合成在化學(xué)中的廣泛應(yīng)用，1的不對(duì)稱合成技術(shù)在近幾十年來(lái)得到了一定的發(fā)展。本文簡(jiǎn)要介紹了通過(guò)手性誘導(dǎo)、有機(jī)小分子催化和1，4-共軛加成反應(yīng)合成具有光學(xué)活性的1的研究進(jìn)展。

1 1的經(jīng)典合成方法

查耳酮的關(guān)環(huán)反應(yīng)是合成1的經(jīng)典方法。由鄰羥基苯乙酮衍生物與芳香醛衍生物進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)得到相應(yīng)的查耳酮；然后在酸性或堿性條件下環(huán)合得(±)-1(Scheme 1)[8,9]。

該合成路線具有反應(yīng)條件溫和、路線短、原料易得、產(chǎn)率較高等優(yōu)點(diǎn)，但產(chǎn)物是消旋體。

Scheme1

Scheme2

Scheme3

2 具有光學(xué)活性的1的不對(duì)稱合成

2．1 手性誘導(dǎo)

Solladie[10]于1999年報(bào)道了(R)-(+)-5-羥基-6-羥甲基-7-甲氧基-8-甲基黃烷酮(1a, Scheme 2)的合成,首先從化合物2出發(fā)，通過(guò)Allan-Robinson反應(yīng)環(huán)合生成異黃酮3;在催化量四氯酮酸二鋰的存在下，利用亞砜的手性誘導(dǎo)，格氏試劑對(duì)3不對(duì)稱1,4-加成，得到三種非對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的混合物,通過(guò)柱層析分離獲得優(yōu)勢(shì)構(gòu)型的異構(gòu)體4; 4脫去手性輔基得光學(xué)純的黃烷酮1a。該合成路線較長(zhǎng)，反應(yīng)條件較苛刻，且只能得到一種構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物。

2005年,Hodgetts[11]報(bào)道了(S)-5,7-二甲氧基-黃烷酮(1b, Scheme 3)的合成。該合成路線較短，從光學(xué)純的β-羥基酮酸酯(5)出發(fā)，通過(guò)芳基鋰化和分子內(nèi)的Mitsunobu反應(yīng)，環(huán)合即得目標(biāo)產(chǎn)物1b。該合成策略隨后被應(yīng)用于天然產(chǎn)物喬松酮的合成。

2．2 有機(jī)小分子催化

不對(duì)稱催化反應(yīng)技術(shù)以其立體選擇性好，產(chǎn)率高的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而備受有機(jī)合成工作者的普遍關(guān)注[12，13]，通過(guò)不對(duì)稱催化制備光學(xué)活性的黃烷酮也成為一大研究熱點(diǎn)。最近,Hoveyda[14]報(bào)道了銅催化的二乙基鋅對(duì)色酮的不對(duì)稱加成，獲得了高對(duì)映選擇性的黃烷酮。在該反應(yīng)中，加入苯甲醛捕獲烯醇鋅化物是成功的關(guān)鍵。原料鄰羥基查耳酮衍生物(9)合成簡(jiǎn)單，通過(guò)分子內(nèi)的不對(duì)稱Oxa-Michael加成反應(yīng)可環(huán)合得到黃烷酮，且便于實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的多樣化。但由于9的活性較低，且環(huán)合時(shí)苯氧化物容易消去發(fā)生可逆反應(yīng)，手性碳的立體控制難以實(shí)現(xiàn)，一直以來(lái)是不對(duì)稱催化的難題[15～17]。2007年，Scheidt首例報(bào)道了使用雙功能團(tuán)硫脲催化劑10催化此反應(yīng)，成功制備了一系列的光學(xué)純黃烷酮(1c, Scheme 4)[18]。雙鍵上取代基叔丁基碳酸酯的引入對(duì)于9的活化，環(huán)合以及立體控制起著重要作用。在此基礎(chǔ)上，趙剛等[19]報(bào)道了一系列3-位含氟的黃烷酮(1d, Scheme 4)的不對(duì)稱合成,所使用的催化劑是金雞納堿衍生物11。2008年馮小明等[20]使用手性氮氧化物12與金屬Ni絡(luò)合用于此反應(yīng)的研究,也獲得了很好的催化效果。

10 11 12

Catalyst1011121c^1dYield/%65^9286^9990^99ee/%80^9473^9940^99

Scheme4

2．3 不對(duì)稱1，4-共軛加成反應(yīng)

銠催化α,β-不飽和雙鍵的不對(duì)稱1,4-共軛加成反應(yīng)一直以來(lái)是一個(gè)十分活躍的研究熱點(diǎn)。 最近，廖建等[21]發(fā)展了一種銠/手性雙亞砜配體催化體系[Rh-L]，用于催化芳基硼試劑對(duì)苯并吡喃酮的不對(duì)稱1,4-加成，在溫和條件下獲得了高光學(xué)純度、結(jié)構(gòu)多樣化的黃烷酮(1e, Scheme 5),為此類化合物的手性合成提供了一條新途徑。

Scheme5

此外，也可利用脂肪酶通過(guò)酶動(dòng)力學(xué)拆分法實(shí)現(xiàn)具有光學(xué)活性的1的不對(duì)稱合成[22～24]。

3 結(jié)束語(yǔ)

綜上所述,對(duì)于黃烷酮類化合物的合成方法研究，化學(xué)工作者已經(jīng)開展了較為深入系統(tǒng)的工作。鑒于其重要的生理活性，制備結(jié)構(gòu)多元化，光學(xué)活性的黃烷酮化合物，探求其結(jié)構(gòu)與活性之間的構(gòu)效關(guān)系仍然是科研工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)。隨著飛速發(fā)展的不對(duì)稱催化技術(shù), 合成活性更高、實(shí)際應(yīng)用價(jià)值更大的黃烷酮類化合物必將獲得更大的突破。

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