曹志凌, 姚國偉, 劉瑋煒, 徐 偉

(1. 淮海工學(xué)院 化學(xué)工程學(xué)院,江蘇 連云港 222005;2. 江蘇省海洋資源開發(fā)研究院,江蘇 連云港 222005; 3. 北京理工大學(xué) 生命學(xué)院,北京 100081)

酮內(nèi)酯類抗生素是新一代半合成紅霉素衍生物，代表性藥物有泰利霉素、塞紅霉素等，均在臨床上顯示出顯著的抗耐藥菌活性[1～3]。2′-O-乙酰基-3-酮基-10，11-脫水-12-O-咪唑?；?6-O-甲基紅霉素(1, Chart 1)是合成泰利霉素等新型抗生素的重要中間體[1，4]。文獻(xiàn)方法通常由2′-O-乙?；?3-羥基-11，12-環(huán)碳酸酯-6-O-甲基紅霉素(2)通過氧化得到2′-O-乙酰基-3-酮基-11,12-環(huán)碳酸酯-6-O-甲基紅霉素(3);3在不同堿性條件下，分步進(jìn)行10,11-脫水、12-羥基咪唑酰基化等反應(yīng)得到1[5，6]。該方法反應(yīng)步驟較長，產(chǎn)品收率低，且使用鉻酸吡啶鹽(PCC), Corey-kim等氧化試劑，不易操作，對(duì)環(huán)境友好性差。

Chart 1

Scheme 1

本文在文獻(xiàn)[7，8]方法的基礎(chǔ)上作改進(jìn)，以DMSO/P2O5氧化2的3-羥基制得3;3以六甲基二硅胺基鈉(NaHMDS)為堿，經(jīng)消除、咪唑甲酰化“一鍋煮”方法合成了1(Scheme 1)。

改進(jìn)后的方法具有操作簡便、對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Varian Mercury-plus 400型400 MHz核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent SL Trap質(zhì)譜儀(MS-ESI); Shimadzu LC-10型液相色譜儀(Hypersil ODS柱,250 mm×4.6 mm)。

2按文獻(xiàn)[6]方法合成，純度96%； NaHMDS四氫呋喃溶液，2.0 mol·L-1，分析純，成都紅勝科技發(fā)展有限公司；N，N′-碳酰二咪唑(CDI)，分析純，浙江凱樂化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1．2 合成

(1) 3的合成

在三口瓶中加入2 15.0 g(22.8 mmol), DMSO 10 mL和二氯甲烷100 mL，攪拌下于0 ℃～5 ℃加入P2O59.7 g(68.3 mmol),于30 ℃反應(yīng)4 h;加入三乙胺6.9 g(68.2 mmol)，反應(yīng)4 h(HPLC監(jiān)測(cè))。用氨水調(diào)至pH 11，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓脫溶，殘余物用丙酮-水重結(jié)晶得淡黃色固體313.1 g,收率87.6%, m.p.105 ℃～107 ℃;1H NMRδ: 0.88(t,J=7.4 Hz, 3H, CH2CH3), 2.04(s, 3H, CH3in Ac), 2.24(s, 6H, NCH3), 4.16(d,J=7.9 Hz, 1H, 5-H), 4.36(d,J=7.6 Hz, 1H, 1′-H), 4.61(s, 1H, 11-H), 4.72(dd,J=7.6 Hz, 10.5 Hz, 1H, 2′-H), 5.00(dd,J=2.6 Hz, 10.2 Hz, 1H, 13-H); ESI-MSm/z: 656(M+1)。

(2) 1的合成

冰鹽水浴冷至-10 ℃，在反應(yīng)瓶中加入3 10 g(15.3 mmol)與CDI 9.9 g(61.1 mmol)的THF(100 mL)溶液，攪拌下滴加NaHDMS溶液12.2 mL(24.5 mmol),滴畢，反應(yīng)2.5 h;于室溫反應(yīng)10 h。冰浴冷卻，加入0.5 mol·L-1磷酸二氫鉀溶液20 mL，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用水洗滌，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱快速洗脫[洗脫劑:V(乙酸乙酯) ∶V(甲醇)=9 ∶1]分離得淡黃色固體1 8.4 g，收率78.0%, m.p.163 ℃～167 ℃;1H NMRδ: 0.94(t,J=7.6 Hz, 3H, CH2CH3), 1.83(s, 3H, 10-CH3), 1.86(s, 3H, 12-CH3), 2.06(s, 3H, CH3in Ac), 2.26(s, 6H, NCH3), 4.11(d,J=8.8 Hz, 1H, 5-H), 4.34(d,J=7.6 Hz, 1H, 1′-H), 4.73(dd,J=7.8 Hz, 10.2 Hz, 1H, 2′-H), 5.68(dd,J=3.2 Hz, 10.0 Hz, 1H, 13-H), 6.79(s, 1H, 11-H), 7.07(s, 1H, 5″-H), 7.37(s, 1H, 4″-H), 8.09(s, 1H, 2″-H); ESI-MSm/z: 706(M+1)。

2 結(jié)果與討論

P2O5屬于酸酐類DMSO氧化法活化劑，其作用機(jī)理是將DMSO活化后與醇作用生成氧硫鹽，繼續(xù)裂解得酮[9]。三乙胺具有明顯催化氧硫鹽裂解作用，研究結(jié)果表明，反應(yīng)速率隨三乙胺用量增加而升高，當(dāng)n(三乙胺) ∶n(P2O5) ∶(2)=3 ∶3 ∶1時(shí)，3收率87.6%，再增加三乙胺與P2O5用量對(duì)收率的影響不大。

氧化反應(yīng)溫度以30 ℃左右為宜，反應(yīng)溫度過低，P2O5和氧硫鹽中間體的溶解度降低，導(dǎo)致反應(yīng)不完全。當(dāng)反應(yīng)溫度較高時(shí)，產(chǎn)物色澤深，而且HPLC顯示有極性較大的副產(chǎn)物生成，可能是氧硫鹽中間體裂解得到的甲基硫醚化產(chǎn)物。

在堿作用下，受9-酮基共軛作用影響，3的11,12-環(huán)碳酸酯基團(tuán)首先發(fā)生β-消除反應(yīng)，在10,11-位形成雙鍵，釋放出的12-羥基繼而被CDI咪唑甲?；Ｒ虼诉x擇合適的堿試劑，可以實(shí)現(xiàn)兩步反應(yīng)“一鍋煮”。

考察了NaH, NaHMDS和1,8-二氮雜二環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)三種堿試劑的對(duì)“一鍋煮”反應(yīng)的作用效果。使用NaH時(shí)收率最低(在50%以下)，原料轉(zhuǎn)化不完全； NaHMDS作堿反應(yīng)速度快且收率最高(78.0%)。

NaHMDS不僅具有活化12-羥基的作用，同時(shí)也可以將紅霉素內(nèi)酯環(huán)9-位酮羰基和1-位酯羰基烯醇化，產(chǎn)生新的副反應(yīng)，因此NaHMDS的用量及其與底物的作用方式對(duì)收率影響較大。我們以THF為溶劑，加入過量CDI，以滴加方式控制NaHMDS濃度，考查NaHMDS 用量[r=n(NaHMDS) ∶n(3)]對(duì)合成1的影響，結(jié)果見表1。由表1可以看出，增加r可以提高“一鍋煮”收率，當(dāng)r=1.6 ∶1.0時(shí)，收率最大，再增加r，堿催化引起的副反應(yīng)增加，收率反而下降。

表 1 r對(duì)合成1的影響Table 1 Effect of on synthesizing 1

*r=n(NaHMDS) ∶n(3),收率為3次實(shí)驗(yàn)的平均值,反應(yīng)條件同1. 2(2)

12-羥基的咪唑甲?；磻?yīng)還與CDI的摩爾分?jǐn)?shù)有關(guān)，咪唑甲?；磻?yīng)為SN2機(jī)制。CDI一次性加入，CDI的摩爾分?jǐn)?shù)大，使反應(yīng)加快，收率提高。當(dāng)n(CDI) ∶n(3)=4 ∶1時(shí)，收率達(dá)到最大。隨著反應(yīng)進(jìn)行，反應(yīng)液中會(huì)出現(xiàn)白色沉淀，經(jīng)過檢測(cè)，是CDI分解產(chǎn)生的咪唑與NaHMDS作用生成的咪唑鈉鹽。

[1] Pal S. A journey across the sequential development of macrolides and ketolides related to erythromycin[J].Tetrahedron,2006,62(14):3171-3200.

[2] 馬培奇. Telithromycin藥代動(dòng)力學(xué)及其臨床地位[J].國外醫(yī)藥——抗生素分冊(cè),2003,24(10):7-11.

[3] Ackermann G, Rodloff A C. Drugs of the 21st century:Telithromycin(HMR 3647)——The first ketolide[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2003,51(3):497-511.

[4] Agouridas C, Denis A, Auger J M,etal. Synthesis and antibacterial activity of ketolides(6-o-methyl-3-oxoerythromycin derivatives):A new class of antibacterials highly potent against macrolide-resistant and -susceptible respiratory pathogens[J].Journal of Medicinal Chemistry,1998,41(21):4080-4100.

[5] 魏新,尤啟冬. 一種制備大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗生素泰利霉素的方法[P].CN 1 800 198A,2006.

[6] Asaka T, Kashimura M, atsuura A,etal. Erythromycin A,11,12-carbamate derivatives[P].WO 9 921 870,1999.

[7] Baker W R, Clark J D, Stephens R L,etal. Modification of macrolide antibiotics.Synthesis of 11-deoxy-11-(carboxyamino)-6-O-methylerythromycin A 11,12-(cyclic esters) via an intramolecular Michael reaction ofO-carbamates with anα,β-unsaturated ketone[J].The Journal of Organic Chemistry,1988,53(10):2340-2345.

[8] Taber D F, Amedio Jr J C, Yung K Y. Phosphorus pentoxide/dimethyl sulfoxide/triethylamine(PDT):A convenient procedure for oxidation of alcohols to ketones and aldehydes[J].The Journal of Organic Chemistry,1987,52(25): 5621-5622.

[9] Thomas T T. Oxidation of alcohols by activated dimethyl sulfoxide and related reactions: an update[J].Synthesis,1990:857-870.