王偉銘

Alport綜合征(Alport syndrome,AS)是一種以進行性腎功能減退和腎小球基膜(glomerular basement membrane,GBM)結構異常伴神經性耳聾和眼病為臨床特征的遺傳性腎病。AS的發(fā)生與基膜主要成分 IV型膠原 α3～α5鏈編碼基因 COL4A3、COL4A4和 COL4A5突變有關。作為引起腎衰的第二大遺傳因素,AS并非罕見,但又缺乏針對性的治療方案。目前普遍應用藥物治療方法的主要目的是減少蛋白尿并延緩腎衰進展。而作為一種遺傳性疾病,患者的平均發(fā)病年齡較早,這就極大限制了某些有不良反應的藥物的使用。隨著科學研究的深入,基因療法成為治療該病的未來趨勢。

由于AS最終發(fā)展為腎衰、低蛋白血癥、高脂血癥和高血壓等,因此與其他導致慢性腎衰的腎臟疾病一樣,提倡少量優(yōu)質蛋白飲食,糾正腎性貧血,降壓、調脂、糾正低蛋白血癥及調節(jié)鈣磷代謝等對癥治療對 AS同樣重要。

藥物治療

目前臨床主要應用于 AS患者治療的藥物包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)阻斷劑和環(huán)孢素 A(CsA),這些藥物在消除患者水腫的同時,可明顯減少尿蛋白,延緩腎臟病變的進展,盡可能延長患者的生存期。

血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB) ACEI與 ARB在多種腎小球疾病中降低蛋白尿的作用已得到公認,并能積極有效地控制高血壓。對 AS患者應用 ACEI有一定的治療作用,研究證實 ACEI不僅可以下調炎癥因子的表達,而且在促進膠原的表達及延緩腎間質纖維化等方面也有一定效果。2004年Proesmans等報道了其應用依那普利治療 9例男性 AS患兒的結果,認為依那普利可減少尿蛋白排泄,總體上可保存患者的腎功能,但存在個體差異性。RAS阻斷劑應用初斯會引起血清肌酐輕度的升高和肌酐清除率的下降,但嚴格的血壓控制對長期預后有益處,聯(lián)合其他抗蛋白尿藥物可防止 CsA治療過程中出現的蛋白尿反跳。另有研究認為,在服用 ACEI及 ARB的基礎上加用利尿劑,除使降壓效果更明顯外,對腎臟功能保護及降低蛋白尿方面也有更好的效果。

環(huán)孢素 A CsA是一種強效免疫抑制劑,對 AS的療效各家報道不一。盡管 1999年Callis等報道了應用CsA治療8例 AS,顯示CsA可降低患者蛋白尿,并維持腎功能穩(wěn)定,近年Charbit等報道 CsA雖可降低多數 AS患者的蛋白尿,但其腎毒性影響其長期使用。2010年Massella等通過對 15例 AS長達 3.5年的治療隨訪,提出環(huán)孢素對減低 AS患者蛋白尿的療效是暫時的,并且不支持 CsA用于治療伴有慢性腎衰的 AS蛋白尿患者。鑒于環(huán)孢素本身的腎毒性,對長期應用于 AS患兒則應謹慎并嚴密監(jiān)測,同時需增加樣本數和治療期限通過臨床試驗進一步觀察。

腎臟替代治療

AS患者進展至慢性腎功能不全晚期階段需進行腎臟替代治療:(1)透析治療:AS患者終末期腎衰竭時(eGFR＜15 ml/min)可選擇腹膜透析或血液透析治療,透析療效與原發(fā)性腎小球疾病所致慢性腎衰透析效果相仿,同時需治療各種并發(fā)癥如腎性貧血等。(2)腎移植:約 15%接受腎移植的患者可產生直接針對移植腎 GBMα3、α4或 α5鏈的抗GBM抗體,而僅有 3%發(fā)生移植腎抗GBM腎炎。因大片段缺失或無義突變而造成 NC1區(qū)完全缺失的患者患移植后抗 GBM腎炎的概率更大。但 2007年Mojahedi等報道了 15例 AS進行腎移植的結果顯示,盡管存在抗 GBM腎炎的風險,似乎腎移植預后良好,抗GBM腎炎并不是排斥的常見病因。2009年Gross等對親屬活體腎移植長期危險性、益處和預后進行分析,認為對有蛋白尿的供體應排除在外,即使單純血尿供體也應注意供體和受者發(fā)生腎衰的危險性。

基因治療

AS的基因治療是該病治療研究的熱點?，F階段仍然局限于由基因敲除小鼠建立的模式進行實驗。最新研究結果顯示,將 USAG-1基因導入COL4A3基因敲除小鼠,發(fā)現可下調炎癥因子腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、IL-1β,單核細胞趨化因子 1(MCP-1)及轉化生長因子 β(TGF-β)等的表達,蛋白尿減少及小鼠壽命延長,即延緩了模式小鼠的腎小球腎炎進展及腎間質纖維化。雖然有關 AS基因治療的研究取得了一定的結果,但目前基因治療仍存在一系列問題,如基因轉染效率低、靶基因的導入途徑、導入時間/時機的選擇、體內生存時間、病毒等載體的安全性及靶基因導入后的調控等,因此 AS基因治療用于臨床目前尚不成熟。

由于總體報道 AS病例數的限制,其臨床研究結果很難作為特異性治療方法。鑒于目前仍無根治AS的有效方法,如何預防疾病發(fā)生及早期診斷就顯得極為重要。對家系進行詳細調查、客觀進行遺傳咨詢、優(yōu)生優(yōu)育、盡早診斷對于減少 AS的發(fā)生至關重要。