孫明芳 綜述，謝曉冬 審校

(1.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 沈陽 110840；2.大連醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)專業(yè)，遼寧 大連 116044)

乳腺癌治療已進入一個全新的時代。2009年NCCN乳腺癌臨床指南中提到手術(shù)仍然是乳腺癌治療的重要手段，用于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的輔助化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療和新輔助治療的合理應(yīng)用能夠顯著提高治療的效果。如今，全身化療在乳腺癌患者的治療中已占有相當(dāng)重要的地位。與化療相比，內(nèi)分泌治療的臨床療效更加確切，臨床醫(yī)生合理選擇內(nèi)分泌治療能夠使更多的乳腺癌患者受益。但有報告顯示，化療及內(nèi)分泌藥物(如他莫昔芬)的毒副反應(yīng)可導(dǎo)致患者肝臟損害，目前已引起臨床醫(yī)生的廣泛重視，但對其所導(dǎo)致的脂肪變性仍常被疏忽。脂肪肝(FLD)是臨床腫瘤患者化療期間和化療后常見并發(fā)癥，患者可由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起轉(zhuǎn)氨酶升高等一系列類似肝炎癥狀的表現(xiàn)。從20世紀(jì)90年代起，內(nèi)分泌治療成為激素反應(yīng)性乳腺癌患者治療的重要手段之一，可降低復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移風(fēng)險的概率[1]。針對乳腺癌患者肝臟脂肪變性的研究，一方面可提高患者的生存質(zhì)量和生存期，另一方面對臨床工作研究具有十分重要的指導(dǎo)意義。

1 脂肪肝

脂肪肝是由多種疾病和病因引起肝內(nèi)脂肪合成增加而氧化減少導(dǎo)致肝內(nèi)脂肪蓄積過多的一種病理狀態(tài)[2]。臨床上依據(jù)其發(fā)病原因可分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝(NAFLD)。某些抗腫瘤藥物(如：化療藥物)是脂肪肝發(fā)病危險因素之一。值得注意的是在最新治療指南中強調(diào)藥物性(如他莫昔芬、甲氨蝶呤等)脂肪肝并不屬于NAFLD的范疇[3]。脂肪肝在臨床上多無典型癥狀，血生化檢查顯示肝功能異常，最常見為血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)的升高，多為正常值的1～3倍。關(guān)于脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，國外學(xué)者Hashimoto[4]報道，病理證實有脂肪變性、氣球樣變，伴或不伴Mallory小體，并且除外其他肝臟疾病。目前，脂肪肝被認為是代謝綜合征的一種表現(xiàn)[5]。治療脂肪肝最根本的方法是病因治療，雖然治療藥物多達100余種，但僅具有輔助作用。

2 乳腺癌化療性脂肪肝

2.1 概 述

化療性脂肪肝是指患者因接受化療所導(dǎo)致的肝細胞脂肪變性，最終形成脂肪肝。一項對11例接受乳腺癌根治術(shù)和術(shù)后常規(guī)化療患者的研究顯示，化療藥物可以導(dǎo)致乳腺癌患者肝臟脂肪變性，并易引發(fā)脂肪肝[6]。卓忠雄等[7]對418例腫瘤化療患者進行的一項研究顯示，有85例患者產(chǎn)生肝臟脂肪變性，尤其是乳腺癌患者脂肪肝的發(fā)病率可隨著化療療程的增加而升高，這可能是由于腫瘤患者大量補充營養(yǎng)，加之活動量減少，攝入量明顯大于消耗量，能量以脂蛋白顆粒形式蓄積在肝細胞內(nèi)，是化療性脂肪肝形成的主要原因之一；胃腸道惡性腫瘤患者化療性脂肪肝發(fā)病率最低，其他腫瘤患者的發(fā)病率均較高，這是由于胃腸道惡性腫瘤患者攝入量不夠，吸收不良，消耗過大所致。熊愛民等[8]對579例腫瘤化療患者進行研究分析也證實了上述結(jié)論。

2.2 發(fā)生機理

化療作為治療乳腺癌患者的主要手段占有重要地位，而肝臟毒性作為化療藥物的毒副反應(yīng)之一也表現(xiàn)得越來越突出。脂肪肝是臨床腫瘤病人化療期間和化療后常見并發(fā)癥，患者可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高等一系列肝炎癥狀，影響患者的生活質(zhì)量，以致有些患者不能完成化療療程。近年來，化療藥物的毒副作用已被臨床醫(yī)生所重視，但隨后出現(xiàn)的肝臟脂肪變性仍然被忽視，處理上較為被動。近期有研究報道，乳腺癌患者所用化療藥物多數(shù)具有較強的肝臟毒性，會損傷肝細胞，發(fā)生脂肪肝，并隨時間進展而加重[9]。如多柔比星、紫杉醇和環(huán)磷酰胺等可直接造成肝細胞壞死，激活細胞色素P450酶，其代謝反應(yīng)產(chǎn)生親電子基或自由基可致肝細胞壞死，也可作為氧化劑或產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物引起慢性肝損傷并產(chǎn)生脂肪代謝障礙，最終引起脂肪肝。乳腺癌患者經(jīng)常用的化療藥物中阿霉素(ADM)、氟尿嘧啶(5-FU)、長春新堿(VCR)、紫杉醇(PTX)等對腫瘤細胞殺傷的同時，可在肝內(nèi)蓄積，并對正常肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)及某些酶具有不同程度的破壞，從而干擾了脂肪酸的氧化過程。因此，應(yīng)嚴(yán)格控制化療藥物劑量，盡量選用低毒性化療藥物。

2.3 化療藥物性脂肪肝的診斷及依據(jù)

超聲檢查對乳腺癌化療藥物性脂肪肝具有較高的診斷價值是脂肪肝最直接可靠的診斷依據(jù)。于湛等[10]探討了53例乳腺癌患者化療后肝臟脂肪變性的CT改變。結(jié)果顯示，CT檢查乳腺癌化療藥物性脂肪肝的準(zhǔn)確度高，定量效果好。

臨床診斷依據(jù)：患者具有應(yīng)用化療藥物的病史；有相關(guān)影像學(xué)的檢查；并除外酗酒史及基礎(chǔ)肝病史。

2.4 化療藥物性脂肪肝的治療原則

①停用引起脂肪肝的藥物或可疑藥物；②一般治療：臥床休息，給予高蛋白、高維生素飲食；③應(yīng)用藥物治療的重大意義不僅在于可促進肝內(nèi)脂肪及炎癥的消退，而且能阻止其向肝纖維化發(fā)展，因此及早采用藥物治療是關(guān)鍵。研究證實此類藥物包括保肝、降脂、抗纖維化藥物如維生素B、C、E及水飛薊素、熊去氧膽酸、還原型谷胱甘肽、蛋氨酸、甲硫氨酸等[11]；④采取綜合治療措施，長期甚至終身治療，即對病人進行隨訪時不僅要留意癌癥是否復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，而且要注意病人肝功及肝臟影像學(xué)改變，以及時采取治療。

2.5 乳腺癌化療藥物性脂肪肝的藥物治療

化療藥物性脂肪肝目前尚無有效的對癥治療藥物。趙林等[12]認為保肝藥物可分為：① 抗炎保肝類，如甘草酸二胺、水飛薊素；② 細胞修復(fù)類，如多烯磷脂酰膽堿；③ 解毒保肝類，如還原型谷胱甘肽、硫普羅寧；④ 利膽保肝類，如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸；⑤ 中草藥類；⑥維生素及輔酶類。早期應(yīng)用保肝藥物在化療藥物性脂肪肝的治療中發(fā)揮著重要的作用，如果治療得當(dāng)將會取得較好的治療效果。有研究報道，凱西萊對乳腺癌化療致肝損害預(yù)防作用效果好，在化療同時使用及化療后應(yīng)用凱西萊，均收到了明顯療效[13]。目前，臨床上普遍選用一種或兩種不同機理的保肝藥物治療，雖然保肝藥不能減少肝內(nèi)脂肪含量，但它可通過修復(fù)生物膜、拮抗氧應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化損傷、抗炎和抗纖維化等機制，阻止肝纖維化和肝硬化發(fā)生。近來報道了一項關(guān)于中藥護肝降脂膠囊治療脂肪肝的隨機對照研究，該研究以痰瘀同治作為理論基礎(chǔ)，共納入300例患者，總有效率為99.33%，實驗組與對照組比較差異有顯著性意義，P<0.05。但在另一項對42例藥物性肝損傷患者進行的回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)中草藥是目前主要引起藥物性肝損傷的藥物，而臨床醫(yī)師在應(yīng)用中常忽略其肝毒性。因此，一定要引起重視[14，15]。

3 乳腺癌內(nèi)分泌治療對脂肪肝的影響

3.1 乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物

現(xiàn)已證實，50%～60%的乳腺癌屬于激素敏感性腫瘤，雌激素受體在療效預(yù)測、耐藥機制探索和預(yù)后判斷等方面具有重要價值。但應(yīng)用檢測結(jié)果來指導(dǎo)內(nèi)分泌治療仍存在偏倚。最新研究發(fā)現(xiàn)，ESR1基因上部分SNP位點及其形成的單倍型與內(nèi)分泌治療療效相關(guān)，可能適用于預(yù)測乳腺癌對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)[16]。在臨床上，應(yīng)對患者進行激素反應(yīng)性檢測、Her-2檢測以及危險度評估，并參考St.Gallen共識[17]合理選擇內(nèi)分泌藥物，以更好的降低毒副反應(yīng)，提高患者生存期和生活質(zhì)量。內(nèi)分泌治療的基本藥物有抗雌激素類、芳香化酶抑制劑、促黃體生成素釋放激素類似物(LHRH)及孕激素。他莫昔芬是臨床上廣泛應(yīng)用的非甾體類抗雌激素內(nèi)分泌藥物。2009年NCCN乳腺癌臨床實踐指南中明確指出，術(shù)后使用5年他莫昔芬治療可以減少乳腺癌患者47%的復(fù)發(fā)率和26%的死亡率。然而，一項治療絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)的Ⅲ期臨床試驗已動搖了他莫昔芬在MBC一線治療上的地位。Mouridsen主持的025 號試驗表明，來曲唑(Letrozole 弗隆)的療效明顯優(yōu)于他莫昔芬。ATAC試驗、BIGL-98試驗的結(jié)果顯示：對于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，口服5年阿那曲唑(anatrozole 瑞寧得)比口服5年他莫昔芬具有更好的療效，且藥物的不良反應(yīng)更低[18]。IFS-301試驗結(jié)果表明，服用他莫昔芬2～3年后序貫依西美坦(exemestane 阿諾新)2～3年治療的療效明顯優(yōu)于單獨服用5年的他莫昔芬治療[19]。因此，了解他莫昔芬應(yīng)用的基本共識，明確他莫昔芬應(yīng)用的優(yōu)缺點，對于指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥非常重要[20]。此外，在2009年NCCN指南中強調(diào)，在沒有明確絕經(jīng)且沒有采用有效的卵巢功能抑制時，他莫昔芬仍然是治療的首選藥物。目前，芳香化酶抑制劑已經(jīng)成為研究的熱點，它對他莫昔芬在乳腺癌治療中金標(biāo)準(zhǔn)的地位發(fā)起了挑戰(zhàn)。

3.2 內(nèi)分泌治療的生物學(xué)機制

乳腺癌內(nèi)分泌治療主要適用于ER、PR部分陽性或陽性者。乳腺的發(fā)育依賴于多種激素的協(xié)調(diào)作用，而乳腺癌細胞可以保留全部或部分的激素受體，其生長也受激素環(huán)境的影響。雌激素是促進激素反應(yīng)性乳腺癌生長的主要激素，它能夠和細胞核的雌激素受體結(jié)合，其復(fù)合物可和靶基因的雌激素反應(yīng)元件結(jié)合并影響靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而促進癌細胞的增殖。另外，雌激素還可以和其它轉(zhuǎn)錄因子作用直接激活細胞膜的生長因子并通過生物信號傳導(dǎo)途徑影響癌細胞的增殖和分化。內(nèi)分泌治療就是根據(jù)上述生物學(xué)機制，通過降低雌激素水平或阻止雌激素作用于靶細胞的各個環(huán)節(jié)以達到抑制或阻止癌細胞增殖的目的。

3.3 內(nèi)分泌治療藥物對脂肪肝的影響

在2002年美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)會議上報告了西南腫瘤協(xié)作組(SWOG)在美國進行的一項Ⅱ期大規(guī)模臨床研究的結(jié)果，明確了他莫昔芬序貫輔助化療可明顯提高患者的生存率。他莫昔芬的抗雌激素作用在其他器官上的主要表現(xiàn)類似于絕經(jīng)期癥狀，包括脂肪肝(62.3%)、潮紅(39.7%)、肌肉關(guān)節(jié)酸痛(21.3%)、陰道分泌物增多(20%)、乏力(15%)等。20世紀(jì)末國外就曾報道服用他莫昔芬的乳腺癌患者脂肪肝的發(fā)病率明顯增高[21]。國內(nèi)亦有研究者證實脂肪肝的發(fā)生與服用他莫昔芬密切相關(guān)，并且不同年齡及體重患者脂肪肝的發(fā)病率均有不同，且發(fā)病年齡與脂肪肝發(fā)病率呈正相關(guān)。另外，他莫昔芬可拮抗雌激素受體使雌激素水平在肝臟表達減少，從而抑制了雌激素對脂蛋白分解的作用，導(dǎo)致了脂肪在肝細胞內(nèi)的大量堆積誘發(fā)脂肪肝。重度的脂肪變性會引起明顯的功能障礙，最終發(fā)展為肝細胞壞死[22]。目前，在臨床上脂肪肝患者常伴有肝功能異常，表現(xiàn)為血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)的輕度升高，因而醫(yī)生應(yīng)對長期服用他莫昔芬的患者予以重視，加強臨床監(jiān)測。

4 結(jié) 語

乳腺癌患者應(yīng)用化療藥物可增加肝臟的損害，使脂肪肝的發(fā)病率明顯升高。另外，脂肪肝的存在可能對判斷術(shù)后的乳腺癌患者是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移產(chǎn)生一定干擾。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)對化療后引起脂肪肝的乳腺癌患者做到早期預(yù)防，早期發(fā)現(xiàn)并做出確切診斷，進行積極觀察和早期必要的治療，防止病情進一步惡化。目前，還沒有針對治療乳腺癌化療藥物性脂肪肝的有效藥物，應(yīng)用何種藥物進行有效地治療還需要大量實驗進行研究。內(nèi)分泌藥物治療對于激素反應(yīng)性乳腺癌患者具有很好的療效，但其對肝臟的損傷，以致脂肪肝的產(chǎn)生還需要進一步深入地進行臨床研究。

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