王 靜，梁 偉

中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所，生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蛋白與多肽藥物實(shí)驗(yàn)室，北京 100101

納米材料影響細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的研究進(jìn)展

王 靜，梁 偉

中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所，生物大分子國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蛋白與多肽藥物實(shí)驗(yàn)室，北京 100101

隨著納米技術(shù)的飛速發(fā)展，納米材料為改善人們的生活方式展示了誘人的前景，與此同時(shí)，人們也逐漸為納米材料潛在的危害性感到擔(dān)憂。納米材料對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的影響決定了該材料的細(xì)胞毒性與應(yīng)用價(jià)值。遺憾的是人們往往將研究重點(diǎn)放在細(xì)胞對(duì)納米材料的攝取和代謝過(guò)程，而忽視了納米材料對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的影響。本文綜合近幾年的研究報(bào)道，簡(jiǎn)要敘述納米材料對(duì)細(xì)胞膜、細(xì)胞骨架和細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，以及細(xì)胞某些重要生理功能的影響，包括細(xì)胞凋亡與自噬、干細(xì)胞生長(zhǎng)與分化、腫瘤細(xì)胞粘附與轉(zhuǎn)移和神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

納米材料；細(xì)胞膜；細(xì)胞骨架；基因毒性；細(xì)胞功能

0 引 言

納米材料的研究與應(yīng)用，近10年來(lái)取得了飛速發(fā)展，相關(guān)的文章與專(zhuān)利數(shù)目幾乎呈指數(shù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。大量有開(kāi)發(fā)前景的新型納米材料脫穎而出，許多納米材料組裝體也已經(jīng)廣泛應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域[1]。隨著研究的深入與應(yīng)用的推廣，納米材料的生物安全性與應(yīng)用廣泛性越來(lái)越受到人們的關(guān)注。納米材料對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能影響的基礎(chǔ)研究是闡明其安全性和指導(dǎo)其應(yīng)用性的必要前提條件。綜合相關(guān)的國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，本文將簡(jiǎn)要闡述部分有機(jī)和無(wú)機(jī)納米材料對(duì)細(xì)胞膜、細(xì)胞骨架和細(xì)胞核等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，以及細(xì)胞死亡、生長(zhǎng)分化、粘附轉(zhuǎn)移和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等細(xì)胞功能的影響。

1 納米材料對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的影響

1.1 細(xì)胞膜

細(xì)胞膜不僅是細(xì)胞的首要防御屏障，也是細(xì)胞與環(huán)境之間進(jìn)行物質(zhì)交換和信息交流的巨大平臺(tái)。納米材料與細(xì)胞作用的第一環(huán)節(jié)就是細(xì)胞膜，其中包括膜脂與膜蛋白。

1.1.1 膜脂

磷脂雙層膜組成細(xì)胞的結(jié)構(gòu)邊界，維持細(xì)胞的完整性與內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定性。脂質(zhì)在細(xì)胞膜表面存在凝膠相與流動(dòng)相兩種相區(qū)。納米材料與細(xì)胞膜接觸時(shí)產(chǎn)生一定的壓力，可能誘導(dǎo)膜脂發(fā)生相變。Wang等人[2]采用熒光共振能量轉(zhuǎn)移和等溫滴定微量熱技術(shù)觀察到，20 nm的帶電聚苯乙烯納米粒與脂質(zhì)體非特異性吸附后，脂質(zhì)體在接觸點(diǎn)發(fā)生相變。磷脂膜相變的發(fā)生與納米粒的表面電荷有關(guān)，與磷脂的種類(lèi)和納米粒的大小無(wú)關(guān)。帶負(fù)電的納米粒誘導(dǎo)磷脂膜由流動(dòng)相轉(zhuǎn)變?yōu)槟z相，帶正電的納米粒則誘導(dǎo)凝膠相轉(zhuǎn)變?yōu)榱鲃?dòng)相。Nature Nanotechnology對(duì)該文章在納米研究領(lǐng)域的創(chuàng)新性工作給予了高度評(píng)價(jià)[3]。納米材料除了誘導(dǎo)脂膜發(fā)生相變外，還會(huì)“刺穿”磷脂雙層膜。Roiter等人[4]采用原子力顯微鏡技術(shù)觀察到，二豆蔻酰磷脂酰膽堿膜與1.2～22 nm的硅納米粒作用后會(huì)形成孔洞。該作用具有一定的尺寸效應(yīng)，＜1.2 nm或＞22 nm的硅納米粒對(duì)脂膜無(wú)影響，原因在于不同粒徑的硅納米粒與脂膜接觸產(chǎn)生的變形壓力不同，只有脂膜的曲率超過(guò)一定臨界值才會(huì)形成孔洞。除無(wú)機(jī)材料外，部分有機(jī)納米材料同樣誘導(dǎo)膜穿孔。Leroueil等人[5]報(bào)道了陽(yáng)離子有機(jī)納米粒“刺穿”人工膜與細(xì)胞膜的現(xiàn)象，膜孔洞的大小同樣與納米粒的尺寸有關(guān)。除了尺寸，電荷與表面修飾同樣影響納米粒與細(xì)胞膜的作用。Arvizo等人[6]報(bào)道只有正電性的納米金能夠引起細(xì)胞膜發(fā)生去極化進(jìn)而增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度。負(fù)電性、中性和兩性的納米金均無(wú)此效果。此外，Verma等人[7]比較了具有相同化學(xué)基團(tuán)修飾但是不同分子排列程度的兩種納米金后發(fā)現(xiàn)，表面修飾有序排列的納米金能夠在不引起膜損傷的前提下跨過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，而修飾無(wú)序排列的納米金則需要經(jīng)過(guò)胞吞途徑進(jìn)入細(xì)胞，最終累積在內(nèi)吞體內(nèi)。

1.1.2 膜蛋白

膜蛋白種類(lèi)繁多，是物質(zhì)跨膜運(yùn)輸與細(xì)胞表面信號(hào)傳遞的主要承擔(dān)者。依據(jù)作用機(jī)制的差異，膜蛋白大致可以分為三類(lèi)：離子通道、載體蛋白和受體蛋白。

1.1.2.1 離子通道

離子通道選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)某一類(lèi)或某幾類(lèi)離子以維持胞內(nèi)離子強(qiáng)度與膜電位，例如鉀離子通道、鈉離子通道和鈣離子通道。2003年，Park等人[8]報(bào)道碳納米材料抑制鉀離子通道的功能，這種抑制作用與碳納米材料的形狀、粒徑和鉀離子通道的種類(lèi)密切相關(guān)，并且是可逆的。作者比較了三種碳納米材料：0.72 nm的球形富勒烯、直徑1～10 nm的單層碳納米管、直徑10～15 nm的多層碳納米管。從形狀考慮，球形富勒烯對(duì)鉀離子通道的阻塞作用是單層碳納米管的2～3倍，較粗的多層碳納米管則無(wú)阻塞作用；從粒徑考慮，細(xì)的單層碳納米管阻塞作用更強(qiáng)；從鉀離子通道種類(lèi)考慮，不同亞型的鉀離子通道受阻塞的程度是不一樣的。鉀離子通道蛋白的三維結(jié)構(gòu)和碳納米材料的計(jì)算模擬顯示，碳納米材料物理性堵塞鉀離子通道的“口”，使得鉀離子無(wú)法正常進(jìn)出細(xì)胞。這種阻塞作用類(lèi)似于瓶塞堵住瓶口，瓶塞與瓶口的匹配程度決定了阻塞的程度，例如，0.72 nm的富勒烯與鉀離子通道的“口”完全吻合，因此阻塞作用最強(qiáng)。與以上觀點(diǎn)不同的是，Xu等人[9]報(bào)道直徑40～50 nm的、羧基修飾的多壁碳納米管仍然可以阻塞PC12細(xì)胞表面的鉀離子通道，瞬間外向、延遲整流和內(nèi)向整流三種類(lèi)型的鉀電流都受到不可逆的抑制作用。二者實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不同，可能是納米材料理化性質(zhì)和細(xì)胞系的差異造成的。除了物理阻塞外，某些納米材料能誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生氧化壓力，導(dǎo)致某些離子通道的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。不同類(lèi)型的離子通道對(duì)氧化壓力的敏感程度不一樣。CdSe量子點(diǎn)造成的氧化壓力激活N型鈣離子通道與電壓門(mén)控鈉離子通道，介導(dǎo)胞外鈣大量流入，胞內(nèi)鈣離子濃度迅速提高；L型與T型鈣離子通道和鉀離子通道卻無(wú)明顯變化[10,11]。納米銀改變電壓門(mén)控鈉通道的電生理性質(zhì)，電壓刺激產(chǎn)生的鈉電流幅度降低，電壓曲線的超極化發(fā)生位移[12]。

1.1.2.2 載體蛋白

載體蛋白是通過(guò)構(gòu)象改變介導(dǎo)某些特定分子跨膜運(yùn)輸?shù)牧硪淮箢?lèi)蛋白，包括多藥耐藥蛋白Pgp、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體、膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體和硫胺轉(zhuǎn)運(yùn)體等。多藥耐藥蛋白Pgp介導(dǎo)許多小分子抗癌藥物的泵出，降低胞內(nèi)藥物有效濃度進(jìn)而導(dǎo)致化療失敗。2009年，Dong等人[13]首次報(bào)道了納米粒抑制Pgp蛋白活性的分子機(jī)制。含表面活性劑Brij78的空白脂質(zhì)納米粒在遠(yuǎn)低于CMC(critical micell concentration)的濃度下能夠降低胞內(nèi)ATP至初始水平的80%，從而抑制ATP依賴的Pgp蛋白活性。體外細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)表明，該納米粒裝載阿霉素或紫杉醇等小分子抗癌藥物后，藥物在Pgp高表達(dá)的人黑色素瘤細(xì)胞上的IC50值分別降至游離藥物的1/8和1/9，此療效在荷瘤動(dòng)物模型上也得到進(jìn)一步證實(shí)。除了多藥耐藥蛋白以外，載體蛋白還是許多基本營(yíng)養(yǎng)因子的轉(zhuǎn)運(yùn)體，如葡萄糖、氨基酸、膽堿等。鑒于血腦屏障高表達(dá)某些營(yíng)養(yǎng)因子轉(zhuǎn)運(yùn)體，這些載體蛋白常常作為藥物輸送入腦的靶點(diǎn)以克服血腦屏障的阻礙作用[14]。腦部糖消耗量約占人體糖總消耗量的30%，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT1在大腦毛細(xì)管內(nèi)腔和脈絡(luò)叢表面高表達(dá)，因此GLUT1是藥物透過(guò)血腦屏障的重要靶點(diǎn)之一。Umezawa等人[15]在上世紀(jì)80年代就成功將表面連接GLUT1底物甘露糖的脂質(zhì)體輸送至小鼠腦部。Dufes等人[16]將具有重要功能的神經(jīng)肽段包被到棕櫚酰氨基葡萄糖組成的納米粒中，不僅解決了神經(jīng)肽段容易水解失效的缺點(diǎn)，而且通過(guò)靶向GLUT1，使得藥物在腦內(nèi)的滯留量提高了58%。膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體是另一類(lèi)營(yíng)養(yǎng)因子轉(zhuǎn)運(yùn)體，負(fù)責(zé)磷脂酰膽堿的攝取，在某些腫瘤和內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)。Fenart等人[17]在麥芽糖糊精納米粒表面包被磷脂酰膽堿后發(fā)現(xiàn)，有包被的納米粒透過(guò)內(nèi)皮單層細(xì)胞的速率是未包被納米粒的3～4倍。水溶性的硫胺是細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育所需的基本微量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因此硫胺轉(zhuǎn)運(yùn)體也常常作為藥物透過(guò)血腦屏障的靶點(diǎn)。硫胺配體與血腦屏障的硫胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合后，可以通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)體的主動(dòng)運(yùn)輸和后續(xù)的被動(dòng)擴(kuò)散提高細(xì)胞對(duì)納米粒的攝取，Lockman等人[18]發(fā)現(xiàn)硫胺配體修飾的納米粒在大腦中的滯留量提高了2倍。

1.1.2.3 受體蛋白

受體蛋白結(jié)合特異的配體后，通過(guò)信號(hào)級(jí)聯(lián)傳導(dǎo)啟動(dòng)下游生物學(xué)效應(yīng)。Dobrovolskaia與Mcneil在2007年的一篇綜述性文章中總結(jié)歸納了納米材料被巨噬細(xì)胞吞噬引起免疫反應(yīng)的規(guī)律?！?0 nm甘露糖包被的納米乳膠、～130 nm甘露糖-殼聚糖納米粒以及～200 nm的葡萄糖-甘露聚糖顆粒，通過(guò)甘露糖受體途徑被巨噬細(xì)胞吞噬；20、50和100 nm的脂質(zhì)納米粒通過(guò)補(bǔ)體受體途徑被吞噬；富勒烯衍生物通過(guò)Fcγ受體途徑被吞噬。以上三種途徑都會(huì)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞發(fā)生免疫反應(yīng)，釋放促炎因子。如果納米粒通過(guò)清道夫受體這一經(jīng)典途徑進(jìn)入巨噬細(xì)胞則不會(huì)刺激細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，例如10～20 nm的超順磁氧化鐵納米粒和～35 nm的膠體金納米粒[19]。為了實(shí)現(xiàn)載藥納米材料的主動(dòng)運(yùn)輸，人們?cè)诩{米材料表面嘗試連接各種配體。以腫瘤靶向治療為例，Byrne等人[20]在綜述中將配體分為兩大類(lèi)。一類(lèi)與抗血管生成相關(guān)，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、整合素、內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等；另一類(lèi)與抑制腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)，包括內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)鐵蛋白和葉酸等。選擇的受體靶點(diǎn)往往在腫瘤部位特異高表達(dá)，而修飾的配體則需要具有不引發(fā)炎癥反應(yīng)、在體內(nèi)穩(wěn)定存在、與受體結(jié)合的效率和特異性高等特點(diǎn)。

1.2 細(xì)胞骨架

細(xì)胞骨架不僅維持細(xì)胞形態(tài)，保持細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的有序性，而且參與許多重要的生命活動(dòng)，例如腫瘤細(xì)胞的粘附轉(zhuǎn)移、神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等。近年來(lái)人們逐漸發(fā)現(xiàn)，某些納米材料會(huì)破壞細(xì)胞骨架的有序結(jié)構(gòu)進(jìn)而對(duì)細(xì)胞功能造成一定影響。Huang等人[21]發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)棒形單分散介孔碳納米管破壞A375黑素瘤的細(xì)胞骨架，使得微絲斷裂成無(wú)序狀而在細(xì)胞膜附近皺縮，圓形和短棒形納米棒無(wú)此影響。作者認(rèn)為該形狀因素造成的微絲破壞差異可能與納米材料的攝取量相關(guān)，長(zhǎng)棒形碳納米管被細(xì)胞攝取的最多，因此對(duì)細(xì)胞骨架造成的破壞最嚴(yán)重。隨著細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的破壞，腫瘤細(xì)胞的部分功能也受到影響。生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)，細(xì)胞粘附蛋白表達(dá)下調(diào)，轉(zhuǎn)移能力也有一定降低，由此可見(jiàn)，細(xì)胞骨架對(duì)腫瘤細(xì)胞的粘附與轉(zhuǎn)移的重要貢獻(xiàn)。PisanicⅡ等人[22]在神經(jīng)細(xì)胞上同樣發(fā)現(xiàn)納米材料對(duì)細(xì)胞骨架的破壞作用。非常低濃度的Fe2O3納米粒就可以造成PC12神經(jīng)細(xì)胞胞體內(nèi)微絲數(shù)目下降，隨著濃度的提高，伸展至突觸的微管也幾乎全部消失。神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞骨架受損造成的后果是細(xì)胞對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)因子等生化刺激的應(yīng)答能力降低。

1.3 細(xì)胞核

細(xì)胞核作為遺傳物質(zhì)的存儲(chǔ)地，是細(xì)胞最重要的“心臟”，調(diào)控細(xì)胞的一切生命活動(dòng)。隨著納米材料亞細(xì)胞毒性研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，在不引起細(xì)胞死亡的前提下，納米材料可以引起細(xì)胞核發(fā)生染色體斷裂、DNA鏈破壞、點(diǎn)突變等一系列變化，誘導(dǎo)細(xì)胞癌變或者影響遺傳穩(wěn)定性，這種現(xiàn)象被定義為基因毒性（genetoxicity）[23]。目前已發(fā)現(xiàn)許多納米材料具有基因毒性，例如TiO2納米粒、納米金、富勒烯等。納米材料造成DNA損傷分為直接作用與間接作用。直接作用即納米材料穿過(guò)細(xì)胞膜與核膜到達(dá)細(xì)胞核，直接與DNA或者核蛋白作用造成損傷。Nabiev等人[24]報(bào)道量子點(diǎn)可以通過(guò)核孔進(jìn)入細(xì)胞核，誘導(dǎo)核蛋白聚集，抑制基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖。有些納米材料雖然在正常情況下無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞核，卻可以在生殖細(xì)胞減數(shù)分裂過(guò)程中核膜消失時(shí)與DNA接觸造成損傷。間接作用則是納米材料通過(guò)細(xì)胞的氧化壓力、炎癥反應(yīng)或DNA修復(fù)異常等方式造成DNA損傷。某些納米材料釋放過(guò)渡金屬離子，將胞內(nèi)的氧轉(zhuǎn)化成具有強(qiáng)氧化能力的活性氧基團(tuán)ROS（reactive oxygen species）。細(xì)胞核內(nèi)的DNA與蛋白等生物大分子被氧化，DNA斷裂或橫向耦合，堿基被修飾。Liu等人[25]發(fā)現(xiàn)TiO2納米粒在細(xì)胞內(nèi)的分布與ROS產(chǎn)生的部位一致。Trouiller等人[26]也通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)TiO2納米粒通過(guò)氧化壓力在體外和體內(nèi)造成DNA損傷。隨著氧化壓力的累積和升級(jí)，MAPK和NF-kB等信號(hào)通路被激活，促炎因子釋放，細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)。炎癥一方面加劇DNA損傷，使得染色體斷裂，點(diǎn)突變發(fā)生，DNA附加物形成；另一方面抑制DNA修復(fù)，誘導(dǎo)堿基被異常甲基化，改變基因的正常表達(dá)。許多金屬氧化物納米粒都可以在血管內(nèi)皮細(xì)胞誘發(fā)炎癥[27]。DNA損傷會(huì)激活DNA修復(fù)來(lái)避免更嚴(yán)重的周期阻滯或細(xì)胞凋亡發(fā)生。DNA修復(fù)是細(xì)胞確?；蛲暾图?xì)胞存活的重要因素。在修復(fù)過(guò)程中，p53蛋白最先應(yīng)答進(jìn)而啟動(dòng)一系列調(diào)節(jié)DNA修復(fù)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。如果DNA修復(fù)過(guò)程受到干擾，細(xì)胞會(huì)發(fā)生癌變或死亡。Li等人[28]報(bào)道納米金直接或間接與DNA作用后，通過(guò)干擾基因組的穩(wěn)定性下調(diào)一系列DNA修復(fù)基因，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2 納米材料對(duì)細(xì)胞功能的影響

2.1 細(xì)胞的凋亡與自噬

凋亡（apoptosis）與自噬（autophagy）是細(xì)胞程序性死亡的兩種方式。凋亡是細(xì)胞接收胞內(nèi)外信號(hào)進(jìn)行有序死亡、最終形成凋亡小體的過(guò)程。自噬是細(xì)胞內(nèi)形成的自噬泡與溶酶體融合，降解胞內(nèi)破損的大分子或細(xì)胞器的過(guò)程。正常程度的自噬是細(xì)胞自我保護(hù)的一種方式，過(guò)度的自噬則引起細(xì)胞死亡[29]。

關(guān)于納米材料誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主流觀點(diǎn)是，納米材料在線粒體累積，誘導(dǎo)ROS的生成，產(chǎn)生氧化壓力，啟動(dòng)凋亡信號(hào)。根據(jù)蛋白質(zhì)組學(xué)與基因組學(xué)的研究，細(xì)胞的氧化壓力由低到高可分為三個(gè)階段。第一階段，細(xì)胞通過(guò)Nrf-2蛋白激活抗氧化酶進(jìn)行自我防御；第二階段，細(xì)胞激活MAPK與NF-kB級(jí)聯(lián)反應(yīng)，釋放炎癥因子，發(fā)生炎癥反應(yīng)；第三階段，線粒體發(fā)生膜穿孔、呼吸鏈破壞、膜電位降低等變化，細(xì)胞核DNA損傷，細(xì)胞走向凋亡[30]。據(jù)報(bào)道，銀包被的納米金、富勒烯、嵌段共聚物膠束和碳納米管等都通過(guò)該機(jī)制誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[31]。細(xì)胞凋亡有不同的信號(hào)通路，納米材料由于理化性質(zhì)不同，所選擇的凋亡途徑也有所差異。Zhao等人[32]報(bào)道TiO2通過(guò)激活caspase-8/Bid和線粒體通路誘導(dǎo)凋亡，而Choi等人[33]報(bào)道量子點(diǎn)通過(guò)上調(diào)Fas和脂質(zhì)過(guò)氧化誘導(dǎo)凋亡。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為某些納米材料不產(chǎn)生氧化壓力依然可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Frohlich[34]觀察到20 nm的羧基聚苯乙烯納米粒不在線粒體累積，不產(chǎn)生ROS，卻依然能夠誘導(dǎo)細(xì)胞通過(guò)caspase途徑凋亡。

隨著研究的深入，人們?cè)诮鼛啄陙?lái)逐漸發(fā)現(xiàn)某些納米材料可以引起細(xì)胞自噬。Wen小組先后發(fā)現(xiàn)納米氧化釹[35]、富勒烯納米晶體[36]和多種稀土金屬氧化物納米晶體[37]都可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生自噬型死亡，并且提出借助特殊納米材料誘導(dǎo)細(xì)胞自噬輔助抗癌藥物進(jìn)行腫瘤治療的可能性。此外，Li等[38]發(fā)現(xiàn)PAMAM枝狀物可以通過(guò)抑制Akt-TSC2-mTOR通路促進(jìn)細(xì)胞自噬死亡。Stern等人[39]的研究也表明，兩種不同核心的量子點(diǎn)均能夠誘導(dǎo)豬腎臟細(xì)胞發(fā)生自噬，并提出引發(fā)細(xì)胞自噬可能是某些納米材料的共性。

無(wú)論通過(guò)哪種方式誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，納米材料的大小與表面化學(xué)性質(zhì)都是決定細(xì)胞毒性的重要因素。納米材料粒徑小則表面積大，表面活性強(qiáng)，細(xì)胞毒作用往往也更大。例如，20 nm的羧基聚苯乙烯納米粒誘導(dǎo)凋亡發(fā)生，40～200 nm的納米粒卻沒(méi)有細(xì)胞毒作用[40]。表面化學(xué)性質(zhì)是決定細(xì)胞毒性的另一要素，表面化學(xué)活性高的納米材料與細(xì)胞相互作用后可能產(chǎn)生ROS和氧化壓力。在這種情況下，如果對(duì)納米材料進(jìn)行表面修飾，細(xì)胞毒作用可能大大降低。例如，水溶性單分散的富勒烯誘導(dǎo)細(xì)胞生成超氧離子，產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化損傷細(xì)胞，當(dāng)表面連接丙二?；鶊F(tuán)后，該納米粒不僅毒性大大降低，而且具有一定的抗氧化性[41]。

2.2 干細(xì)胞生長(zhǎng)與分化

干細(xì)胞是一類(lèi)具有自我更新能力的多潛能細(xì)胞，在一定條件下可以誘導(dǎo)分化成多種功能細(xì)胞。具有生物相容性的納米材料可以模擬體內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)環(huán)境，不僅為干細(xì)胞提供支持平臺(tái)，而且參與調(diào)控干細(xì)胞的生長(zhǎng)與定向分化。普遍作為研究對(duì)象的間質(zhì)干細(xì)胞MSC（mesenchymal stem cell）是一類(lèi)來(lái)源于骨髓、具有多元性分化潛能的非造血干細(xì)胞，通過(guò)誘導(dǎo)可以定向分化為神經(jīng)細(xì)胞、造骨細(xì)胞、肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等。在造骨誘導(dǎo)因子作用下，MSC在PLGA納米纖維[42]、PCL納米纖維[43]或多肽兩親分子自組裝形成的納米纖維[44]所組成的三維網(wǎng)狀骨架上，不僅加快生長(zhǎng)而且更容易分化成造骨細(xì)胞。在神經(jīng)誘導(dǎo)因子作用下，MSC在直徑230 nm的PLCL/Coll納米纖維狀支架上與在直徑620 nm的PLCL支架上相比，細(xì)胞生長(zhǎng)加快80%，并且只有230 nm的PLCL/Coll支架上出現(xiàn)神經(jīng)樣細(xì)胞[45]，這說(shuō)明納米材料對(duì)細(xì)胞定向分化的影響具有一定的尺寸效應(yīng)。納米材料不僅能在特異誘導(dǎo)因子作用下影響MSC的分化，有些甚至可以自身作為誘導(dǎo)因子促使MSC定向分化。Oh等人[46]觀察到在無(wú)造骨誘導(dǎo)因子的情況下，TiO2納米管可以調(diào)節(jié)人的MSC分化為造骨細(xì)胞，且也有一定的尺寸效應(yīng)，直徑30 nm的TiO2納米管促進(jìn)細(xì)胞粘附卻不誘導(dǎo)分化；直徑70～100 nm的TiO2納米管降低了細(xì)胞的粘附性卻誘導(dǎo)細(xì)胞延伸10倍，并且最終分化為造骨細(xì)胞。對(duì)于以上報(bào)道，Mark等人提出了質(zhì)疑，他們認(rèn)為，如果考慮整合素的聚集和粘著斑的形成對(duì)MSC生長(zhǎng)分化的影響，TiO2納米管的尺寸效應(yīng)與Oh等人得到的結(jié)果應(yīng)該是相反的，直徑小的納米管應(yīng)該更利于MSC的生長(zhǎng)分化[47]。Park等人觀察到直徑15 nm的TiO2納米管最有利于整合素的聚集，大鼠MSC的粘附、生長(zhǎng)、遷移和分化為造骨細(xì)胞的能力最強(qiáng)，直徑為70～100 nm的納米粒誘導(dǎo)MSC定向分化的能力則顯著降低[48]。Arnold等人[49]也觀察到直徑＜8 nm的多肽包被的納米金促進(jìn)斑狀粘附形成和細(xì)胞伸展的能力最強(qiáng)，直徑＞73 nm的納米粒幾乎無(wú)此作用?？紤]到材料制備方法的差別和其他未知因素的潛在干擾，上述爭(zhēng)議需要進(jìn)一步研究探討。

2.3腫瘤細(xì)胞粘附與遷移

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的標(biāo)志，同時(shí)也是腫瘤患者高死亡率的主要原因，約90%的腫瘤患者死于腫瘤轉(zhuǎn)移[50]。腫瘤轉(zhuǎn)移的大致過(guò)程是原發(fā)灶腫瘤細(xì)胞侵襲基底膜進(jìn)入血管或淋巴管，逃避免疫監(jiān)視進(jìn)行游走，最終粘附并且穿透脈管，內(nèi)皮細(xì)胞增殖形成轉(zhuǎn)移灶[51]。細(xì)胞的粘附與遷移能力決定了腫瘤轉(zhuǎn)移的效率。納米材料作為輸送載體，可以裝載各種藥物，連接不同的配體，定點(diǎn)有效地到達(dá)腫瘤部位，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、粘附和轉(zhuǎn)移[52]。鑒于多數(shù)腫瘤細(xì)胞MAPK信號(hào)通路激活程度高，Basu等人[53]在載有順鉑的PLGA納米粒表面連接MAPK通路的特異性抑制劑，考察對(duì)B16/F10腫瘤的抑制作用。體外實(shí)驗(yàn)表明，順鉑納米粒的細(xì)胞毒作用是游離順鉑的6倍，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)順鉑納米粒的抗腫瘤效果顯著提高。此外，Nen等人[54]發(fā)現(xiàn)Fe2O3納米粒破壞細(xì)胞骨架的伸展，降低斑狀粘附激酶的活性，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附和遷移能力。最近，Veiseh等人[55]針對(duì)載藥納米材料抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的研究取得了一定進(jìn)展。具有高轉(zhuǎn)移性的C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2降解胞外基質(zhì)促進(jìn)轉(zhuǎn)移，與MMP-2特異結(jié)合的配體是一段由36個(gè)殘基組成的多肽。作者在Fe2O3納米粒表面連接該肽段并將其PEG化進(jìn)行保護(hù)，制備成特異抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的載藥納米粒。這種多肽偶聯(lián)的納米粒與游離多肽相比，不僅細(xì)胞內(nèi)滯留量增加，抑制腫瘤細(xì)胞遷移的能力也大大增強(qiáng)。

2.4 神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

神經(jīng)細(xì)胞又稱(chēng)為神經(jīng)元，由胞體和突觸兩部分組成，通過(guò)接收、整合、傳導(dǎo)和輸出信息，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞之間的信息交換。許多實(shí)驗(yàn)表明，具有良好生物相容性的碳納米管可以促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。Cellot等人[56]比較了碳納米管表面與玻璃表面生長(zhǎng)的神經(jīng)細(xì)胞接收電流脈沖后產(chǎn)生的動(dòng)作電位，發(fā)現(xiàn)前者的后去極化大大增強(qiáng)。這種效應(yīng)在與碳納米管具有相似特征的傳導(dǎo)性物質(zhì) (如氧化錫或非傳導(dǎo)性物質(zhì))表面均沒(méi)有出現(xiàn)，說(shuō)明碳納米管對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的作用具有特異性。Mazzatenta等人[32]也發(fā)現(xiàn)電刺激信號(hào)能夠通過(guò)單層碳納米管傳遞至神經(jīng)細(xì)胞表面并且加強(qiáng)細(xì)胞的應(yīng)答。Keefer等人[57]用碳納米管修飾電極表面，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的電刺激與應(yīng)答信號(hào)都有增強(qiáng)。關(guān)于碳納米管促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制目前有兩種觀點(diǎn)，一種認(rèn)為神經(jīng)細(xì)胞與碳納米管之間形成緊密接觸，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞電生理活性提高[58,59]；另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為碳納米管通過(guò)改變胞體與突觸的結(jié)構(gòu)使其去極化增強(qiáng)[60]。

3 總結(jié)與討論

納米材料與細(xì)胞相互作用是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，一方面納米材料被細(xì)胞攝取、代謝和降解，另一方面細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能也受到納米材料的影響。目前，關(guān)于納米材料對(duì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能影響的研究還處于起步階段，并且未引起大家的足夠重視。關(guān)于納米材料作用于細(xì)胞的基礎(chǔ)研究，將對(duì)考察材料的生物安全性、合理地設(shè)計(jì)和優(yōu)化納米材料組裝體有著非常重要的指導(dǎo)意義。本文綜合了近年來(lái)納米材料與細(xì)胞相互作用的研究進(jìn)展，得到以下結(jié)論：

1)納米材料影響細(xì)胞膜、細(xì)胞骨架和細(xì)胞核等亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)。細(xì)胞膜脂雙層與納米材料接觸后，物理性質(zhì)發(fā)生改變，其穩(wěn)定性與完整性受到破壞；納米材料選擇性激活或阻塞某些膜表面通道蛋白，接上配體后特異性結(jié)合細(xì)胞膜表面的受體或載體蛋白，進(jìn)而啟動(dòng)不同的細(xì)胞應(yīng)答；納米材料破壞細(xì)胞骨架的有序結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響細(xì)胞骨架參與的某些生命活動(dòng)；納米材料與細(xì)胞核內(nèi)大分子直接或間接作用，造成一系列DNA損傷，定義為“基因毒性”。

2)納米材料影響細(xì)胞的某些重要生理功能。納米材料通過(guò)凋亡或者自噬引起細(xì)胞程序性死亡；某些納米材料可促進(jìn)或者自身誘導(dǎo)干細(xì)胞定向分化；裝載抗腫瘤藥物的納米材料連接某些配體后，能夠特異地抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、粘附和遷移；碳納米管能夠特異地增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的電生理活性，促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

納米材料的形狀、大小、組成和表面性質(zhì)等理化因素，在以上細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)中起著非常重要的作用。在未來(lái)的工作中，我們不僅應(yīng)該深入分析單個(gè)納米材料對(duì)細(xì)胞的特異作用，更應(yīng)該總結(jié)歸納具有某些共性的納米材料對(duì)細(xì)胞所具有的普遍作用。

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This work was supported by grants from The Funding：National Nature Sciences Foundation of China(90606019,30901869),State Key Development Plan Project(2006CB933305),China-Finland Inter-Governmental S&T Cooperation(2008DFA01510)

Effects of Nanomaterials on Cellular Structure and Function

WANG Jing,LIANG Wei
Protein and Peptide Pharmaceutical Laboratory,National Laboratory of Biomacromolecules,Institute of Biophysics,Chinese Academy of Science,Beijing 100101,China

Jul 6,2010 Accepted：Aug 9,2010

LIANG Wei,Tel：+86(10)64889861,E-mail：weixx@sun5.ibp.ac.cn

As nanotechnology develops rapidly,nanomaterials present numerous advantages,meanwhile their potential toxicity gradually draw our attention and worries.The toxicity and values of nanomaterials are largely dependent on their effects on cellular structure and function.However,most research has focused on the cellular internalization and metabolism of nanomaterials and little attention was paid to their actions on cells.This review outlines current reports about the effects of nanomaterials on cellular structures of plasma membrane,cytoskeleton,nuclear and cellular functions,including apoptosis and autophagy,the growth and differentiation of stem cells,the adhesion and metastasis of cancer cells and the signal transduction of nerves.

Nanomaterial;Plasma membrane;Cytoskeleton;Genotoxicity;Cellular function

2010-07-06；接受日期：2010-08-09

自然科學(xué)基金重大研究計(jì)劃(90606019，30901869)，國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃(2006CB933305)，中-芬國(guó)際合作項(xiàng)目(2008DFA01510)

梁偉，電話：(0)64889861，E-mail：weixx@ibp.ac.cn

Q255,Q274