張駿 王亞軍 李非

生長抑素預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的薈萃分析

張駿 王亞軍 李非

內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(ERCP)是肝膽胰疾病的重要診治手段之一，具有診斷確切、療效好、創(chuàng)傷小、不良反應(yīng)少及費(fèi)用低等優(yōu)點(diǎn)，但屬于有創(chuàng)操作，術(shù)后有一定的并發(fā)癥，包括疼痛、出血、高淀粉酶血癥、胰腺炎等。胰腺炎是ERCP術(shù)后最常見、最兇險的并發(fā)癥，發(fā)生率為2%～15%[1-3]，其中13%的患者可發(fā)生重型胰腺炎[4-5]。生長抑素是一種肽類激素，由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、免疫細(xì)胞產(chǎn)生[6]，能直接抑制胰腺的外分泌功能[7]，減少消化酶的分泌，并通過抑制促胰泌素及膽囊收縮素分泌而間接影響胰腺外分泌功能。但其對Oddi括約肌的作用尚存在爭議，在臨床上對預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎(PEP)是否有效也存在爭議。為此，本研究進(jìn)行薈萃分析以進(jìn)一步探討生長抑素預(yù)防PEP的安全性和有效性。

一、資料與方法

1．文獻(xiàn)檢索：計算機(jī)檢索Cochrane圖書館(1970-2010)、PubMed(1966-2010)、EMBASE(1966-2010)及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1978-2010)文獻(xiàn)。中文檢索詞為：內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎、ERCP術(shù)后胰腺炎、生長抑素、隨機(jī)對照試驗(yàn)；英文檢索詞為：post ERCP pancreatitis、 ERCP induced pancreatitis、somatostatin、randomized controlled trial，并查閱所獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

納入所有關(guān)于生長抑素預(yù)防PEP的臨床隨機(jī)對照研究，藥物預(yù)防開始的時間、療程、劑量、給藥途徑不限。對照組可采取安慰劑或空白對照；試驗(yàn)組和對照組可同時接受相同劑量、療程的其他藥物治療。排除不能提取數(shù)據(jù)的摘要和相同研究的重復(fù)報道，排除對造影劑過敏、胰腺炎急性發(fā)作、懷孕或哺乳、急性細(xì)菌感染的患者。

2．指標(biāo)：PEP的發(fā)生率，胰腺炎病情的嚴(yán)重程度，病死率；ERCP術(shù)后高淀粉血癥發(fā)生率，腹痛發(fā)生率，不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率。

PEP的定義采用1991年Cotton等[8]建議的診斷標(biāo)準(zhǔn)：ERCP術(shù)后患者有持續(xù)24 h以上的胰性腹痛，同時伴有血淀粉酶超過正常水平3倍以上時便可診斷。PEP患者需住院3 d以內(nèi)為輕度；住院4～10 d為中度；住院10 d以上為重度。ERCP術(shù)后24 h血清淀粉酶超過正常水平2倍以上，但無其他PEP癥狀定義為ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥。ERCP術(shù)后發(fā)生腹痛，但術(shù)后血清淀粉酶水平持續(xù)處于正常范圍者定義為ERCP術(shù)后腹痛。

3．資料提取及研究質(zhì)量評價：由兩名研究者獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)，首先閱讀文獻(xiàn)的題目，選取符合標(biāo)準(zhǔn)的題目繼續(xù)閱讀文獻(xiàn)摘要以及全文。最后兩位研究者進(jìn)行交叉評價，如遇意見不統(tǒng)一的情況，則請第三者進(jìn)行評價。

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用Cochrane Handbook for Systematic Reviews ofInterventions4.2.8關(guān)于隨機(jī)對照試驗(yàn)的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)方法的選擇；是否采用盲法；是否做到分配隱藏；是否描述隨訪或退出情況；是否采用意向治療(ITT)分析。

4．統(tǒng)計分析：采用Cochrane圖書館提供的RevMan 4.2版本進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。結(jié)果采用OR值及95%CI。評價文獻(xiàn)的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若文獻(xiàn)異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，則采用固定效應(yīng)模型；若文獻(xiàn)異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

二、結(jié)果

1．搜索結(jié)果：通過計算機(jī)檢索出105篇文獻(xiàn)。通過閱讀題目初步排除87篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步查找摘要及全文，通過仔細(xì)閱讀摘要及全文，獲得17篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中2篇綜述[9-10]，4篇薈萃分析[11-14]，1篇非隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)[15]，3篇未找到全文[16-18]，最終7篇文獻(xiàn)入選[19-25]。納入的7篇文獻(xiàn)在年齡、性別、ERCP術(shù)前病史因素等方面基線一致,且均提供詳細(xì)資料；6篇文獻(xiàn)[20-25]對分配隱藏的描述充分；6篇文獻(xiàn)[20-25]采用雙盲法，1篇文獻(xiàn)[20]不詳；7篇文獻(xiàn)均未描述失訪情況；6篇采用安慰劑對照，1篇[19]不詳。應(yīng)用生長抑素的方法：250 μg生長抑素靜脈注射[19，22]；250 μg生長抑素靜脈注射和250 μg/h靜脈滴注12 h[19]；3 mg生長抑素+500 ml生理鹽水在ERCP術(shù)前30 min開始靜脈滴注12 h[20，24]；4 μg/kg生長抑素一次性靜脈注射[21，25]；750 μg生長抑素+250 ml生理鹽水術(shù)前30 min開始靜脈滴注至術(shù)后2 h[20]。105例患者由于ERCP失敗或不適合在隨機(jī)后被剔除。

2．PEP發(fā)生率：共納入1912例患者，其中生長抑素組1018例，對照組894例。生長抑素組中47例(4.6%)發(fā)生PEP，對照組中83例(9.3%)發(fā)生PEP，兩組異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型，OR=0.43,95%CI0.20～0.94，兩組PEP發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3．PEP的嚴(yán)重程度：Lee等[20]報道，生長抑素組2例患者、對照組6例患者發(fā)生中度胰腺炎；Poon等[22]報道生長抑素組3例患者、對照組9例患者發(fā)生中度胰腺炎；僅有Andriulli等[23]報道對照組1例患者發(fā)生重度胰腺炎。

4．PEP患者的病死率：7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)均無病死者，故無法對其進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

5．ERCP術(shù)后高淀粉血癥發(fā)生率：6篇文獻(xiàn)報道ERCP術(shù)后高淀粉血癥[19-24]。生長抑素組938例患者，其中190例(20.3%)術(shù)后發(fā)生高淀粉酶血癥；對照組814例患者，228例(28.0%)患者發(fā)生高淀粉酶血癥，兩組異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.53)。采用固定效應(yīng)模型分析，OR=0.57，95%CI0.45～0.72，兩組術(shù)后高淀粉酶血癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

6．ERCP術(shù)后腹痛：3篇文獻(xiàn)報道ERCP術(shù)后腹痛。生長抑素組427例中52例(12.2%)發(fā)生ERCP術(shù)后腹痛；對照組445例中72例(16.2%)發(fā)生ERCP術(shù)后腹痛，兩組異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.09)。采用固定效應(yīng)模型分析，OR=0.71,95%CI0.49～1.06，兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

7．不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率：5篇文獻(xiàn)[19-21，23，25]未報道不良反應(yīng)發(fā)生情況； 2篇[22，24]報道無不良反應(yīng)發(fā)生。Arvanitidis等[21]報道生長抑素組與對照組各有1例術(shù)后發(fā)生出血； Poon等[22]報道生長抑素組與對照組各有2例術(shù)后發(fā)生出血，生長抑素組1例發(fā)生十二指腸穿孔，對照組1例發(fā)生膽管炎；Lee等[20]報道對照組1例患者發(fā)生十二指腸后壁穿孔。所有出現(xiàn)的并發(fā)癥均經(jīng)對癥處理后治愈。

討論為預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生除要求臨床醫(yī)師要具有熟練的ERCP操作技能外，預(yù)防性用藥也是重要的預(yù)防方法之一，較為有效的藥物就包括生長抑素。

本結(jié)果顯示，生長抑素組和對照組的PEP發(fā)生率的異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，排除1篇分配隱藏、盲法及對照類型不詳?shù)奈墨I(xiàn)[20]后進(jìn)行敏感性分析，兩組異質(zhì)性仍具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析，顯示生長抑素可有效降低ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生。

對生長抑素預(yù)防ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥及術(shù)后腹痛發(fā)生的效果，兩組異質(zhì)性均無統(tǒng)計學(xué)意義，但采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析后，結(jié)果表明生長抑素可有效降低ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥及術(shù)后腹痛的發(fā)生率。

本薈萃分析“倒漏斗圖”顯示不對稱，提示存在發(fā)表偏倚。其最主要原因是陰性結(jié)果的文章發(fā)表困難，此外方法學(xué)質(zhì)量低下、試驗(yàn)組和對照組基線資料的差異、機(jī)遇和弄虛作假等因素也會導(dǎo)致“倒漏斗圖”的不對稱分布。

總之，本結(jié)果提示生長抑素可以有效降低ERCP術(shù)后胰腺炎及ERCP術(shù)后高淀粉酶血癥的發(fā)生率，對ERCP術(shù)后腹痛也有很好的預(yù)防作用。推薦臨床使用生長抑素預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎。

[1] Freeman ML, Guda NM. Prevention of post-ERCP pancreatitis: a comprehensive review. Gastrointest Endosc,2004,59:845-864.

[2] Masci E, Toti G, Mariani A, et al. Complications of diagnostic and therapeutic ERCP: a prospective multicenter study. Am J Gastroenterol，2001,96:417-423.

[3] Cheng CL, Sherman S, Watkins JL, et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective multicenter study. Am J Gastroenterol，2006,101:139-147.

[4] Stanten R,Frey CF.Pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography:an underreported disease whose severity is often unappreciated.Arch Surg,1990,125:1032-1035.

[5] Rolny P, Anderberg B, Ihse I, et al. Pancreatitis after sphincter of Oddi manometry. Gut, 1990,31:821-824.

[6] 白建剛，饒紅霞.生長抑素臨床應(yīng)用進(jìn)展. 中國藥事,2008,22: 823-824.

[7] 黃穎烽，唐偉鏢，楊劭宇，等．聯(lián)合應(yīng)用生長抑素和生長激素治療重癥急性胰腺炎．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2006，22：1681．

[8] Cotton PB，Lelanan G，Vennes J，et al．Endoscopic sphincterotomy complications and their management：an attempt at consensus. Gastrointestinal Endosc，1991，37：383-393．

[9] Chen CC. Somatostatin for prevention of post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: a never-ending story? J Chin Med Assoc,2009；72：57-59.

[10] Mariani A. Pharmacological prevention of post-ERCP pancreatitis: which therapy is best? JOP, 2003,4:68-74.

[11] Rudin D, Kiss A, Wetz RV, et al.Somatostatin and gabexate for post-endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis prevention: Meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. J Gastroenterol Hepatol,2007,22:977-983.

[12] Andriulli A, Leandro G, Federici T, et al. Prophylactic administration of somatostatin or gabexate does not prevent pancreatitis after ERCP: an updated meta-analysis. Ganstrointest Endosc，2007,65：624-632.

[13] 潘濤，王一平，楊錦林，等.生長抑素及其類似物奧曲肽預(yù)防內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的系統(tǒng)評價.中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2005,10：767-777.

[14] Omata F,Deshpande G, Tokuda Y，et al.Meta-analysis: somatostatin or its long-acting analogue, octreotide, for prophylaxis against post-ERCP pancreatitis.J Gastroenterol,2010,45：885-895.

[15] Vila JJ, Jimenez FJ, Prieto G, et al. Utility of bolus somatostatin administration in preventing pancreatitis after endoscopic retrograde Cholangiopancreatography: a controlled, non-randomized study. J Gastroenterol Hepatol, 2006,29:231-236.

[16] Andriulli A,Solmi L,Loperfido S,et al.Prophylaxis of ERCP-related pancreatitis:a randomized,controlled trial of somatostatin and gabexate mesylate.Clin Gastroenterol Hepatol,2004,2:713-718.

[17] Stordilis PG, Voumvouraki A, Vardas E, et al. Somatostatin can be efficient for the prevention of the post-ERCP pancreatitis? Endoscopy， 2005,37:279.

[18] Persson B, Slezak P, Efendic S, et al. Can somatostatin prevent injection pancreatitis after ERCP. Hepatogastroenterology,1992,39: 259-261.

[19] Chan HH, Lai KH, Lin CK,et al. Effect of somatostatin in the prevention of pancreatic complications after endoscopic retrograde cholangiopancreatography.J Chin Med Assoc,2008,71：605-609.

[20] Lee KT, Lee DH, Yoo BM. The prophylactic effect of somatostatin on post-therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography pancreatitis: a randomized, multicenter controlled trial. Pancreas，2008, 37：445-448.

[21] Arvanitidis D, Anagnostopous GK, Giannopoulos D, et al.Can somatostatin prevent post-ERCP pancreatitis? Results of a randomized controlled trial. J Gastroenterol Hepatol，2004,19：278-282.

[22] Poon RT,Yeung C,Liu CL,et al.Intravenous bolus somatostatin after diagnostic cholangiopancreatography reduces the incidenve of pancreatitis associated with therapeutic endoscopic retrograde cholangiopancreatography produres: a randomized controlled trial.Gut，2003,52:1768-1773.

[23] Andriulli A, Clenmente R, Solmi L, et al. Gabexate or somatostatin administration before ERCP in patients at high risk for post-ERCP pancreatitis: a multicenter, placebo-controlled, randomized clinical trial.Ganstrointest Endosc, 2002,56：488-495.

[24] Poon RT, Yeung C,Lo CM,et al.Prophylactic effect of somatostatin on post-ERCP pancreatitis: a randomized controlled trial.Ganstrointestinal Endosc，1999,49：593-598.

[25] Bordas JM, Toledo-Pimentel V, Liach J,et al.Effects of bolus somatostatin in preventing pancreatitis after endoscopic pancreatography: results of a randomized study.Ganstrointest Endosc,1998, 47：230-234.

2010-11-23)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.05.020

100053 北京，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院普通外科

李非，Email：feili36@hotmail.com