黨曉偉 陳玉文

（1沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽110016；2承德護理職業(yè)學院生理藥理室，河北 承德067000）

藥品注冊報批生產(chǎn)工藝與上市生產(chǎn)工藝保持一致性探討

黨曉偉1，2陳玉文1

（1沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧 沈陽110016；2承德護理職業(yè)學院生理藥理室，河北 承德067000）

針對我國新修訂藥品GMP中對藥品注冊與上市生產(chǎn)工藝保持一致性的要求，對企業(yè)目前所存在的缺陷和不足進行分析探討，為藥品生產(chǎn)企業(yè)順利實施新修訂版本GMP提供參考。

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范；生產(chǎn)工藝；一致性

我國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）從無到有經(jīng)歷了二十多年的歷程。1998版GMP從實施到現(xiàn)在，也已經(jīng)歷了10多年，在此期間，GMP的內(nèi)容、標準有了深刻的變化和跨越式的發(fā)展[1]。GMP的實施反映了我國藥品GMP的發(fā)展歷程，展現(xiàn)了我國醫(yī)藥行業(yè)由作坊式生產(chǎn)向現(xiàn)代化大生產(chǎn)的飛躍，其內(nèi)容標準要求盡在藥品生產(chǎn)工藝中體現(xiàn)。GMP在多個章節(jié)中都強調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上市以后的關系，強調(diào)藥品批準上市的生產(chǎn)工藝必須與藥品注冊報批的生產(chǎn)工藝保持一致，如有改變，必須進行申請注冊生產(chǎn)工藝變更[2]。這充分說明了注冊生產(chǎn)工藝變更在藥品GMP管理中的重要性，它是藥品安全質(zhì)量的有力保證，也是人民用藥安全的保障。

藥品的生產(chǎn)工藝如不按照企業(yè)注冊報批工藝進行，會增大質(zhì)量安全隱患。盡管一些企業(yè)已經(jīng)認識到了這一點，在一定程度上也極力贊成申請注冊工藝變更，但由于存在注冊部門的審批期限過長，影響企業(yè)的生產(chǎn)計劃和進程等其他諸多因素，使他們在申請注冊工藝變更上不甚積極[3]。造成這種上市藥品生產(chǎn)工藝與注冊報批生產(chǎn)工藝不相匹配的關鍵在于醫(yī)藥企業(yè)對藥品的試生產(chǎn)和大生產(chǎn)的關系認識程度不夠，并沒有真正認清藥品試生產(chǎn)與大生產(chǎn)之間的內(nèi)在聯(lián)系，主要體現(xiàn)在以下幾個方面。

1 盲目地追求批件，忽略了關鍵細節(jié)，致使試生產(chǎn)與大生產(chǎn)嚴重脫鉤

研發(fā)過程中，偏重藥品試驗研究階段和試生產(chǎn)，對試生產(chǎn)是實驗室向大生產(chǎn)的過渡認識不足，極易忽略試生產(chǎn)過程中所出現(xiàn)的一些細節(jié)和關鍵參數(shù)的制定，局限于滿足目前生產(chǎn)的要求，對是否適應以后上市大生產(chǎn)的要求缺乏考慮。實踐證明，很多已獲國家批準的新藥在進行上市生產(chǎn)時，都存在或大或小的弊端。有的產(chǎn)品處方成分在生產(chǎn)工藝中較易丟失，而企業(yè)在注冊報批時卻將其忽略，并沒有將其列為必檢項目，成品中也監(jiān)測不出所用原料的成分（主要以中藥新藥常見），致使生產(chǎn)出的成品療效不好；有的產(chǎn)品生產(chǎn)出來以后卻發(fā)現(xiàn)成品率極低或雜質(zhì)過多；還有一些中藥產(chǎn)品在實驗室階段提取出的揮發(fā)油較多，出于節(jié)約能源考慮，在生產(chǎn)工藝項中就增加了揮發(fā)油提取工藝，而一旦獲得注冊批準以后，在其投入大生產(chǎn)時，卻提取不出任何揮發(fā)油，有的盡管能提出卻少之又少，根本達不到生產(chǎn)工藝標準的要求。這些都是由于企業(yè)對試生產(chǎn)階段的生產(chǎn)工藝不夠重視所致，它將試生產(chǎn)看做是對實驗理論的論證，是實驗的再次重復，并沒認識到其工藝確定是保證大生產(chǎn)順利實施的重要前提，所以一旦產(chǎn)品投入大生產(chǎn)以后，其生產(chǎn)弊端就會凸顯，使試生產(chǎn)與藥品實際大生產(chǎn)嚴重脫鉤。

2 未理清藥品的注冊、生產(chǎn)和流通三者之間的關系，致使試生產(chǎn)與大生產(chǎn)脫鉤

藥品注冊、生產(chǎn)、流通是藥品生產(chǎn)的上游、中游和下游的三個關鍵環(huán)節(jié)，是藥品質(zhì)量安全的重要保障。研發(fā)、生產(chǎn)、流通既是相互獨立的，又是有機統(tǒng)一的整體，他們的協(xié)調(diào)一致決定了藥品的安全、有效。但是，這三者之間又有相互矛盾的一面，上游的基石不牢固，就談不上下游的牢固，所以要保持藥品上市生產(chǎn)工藝與注冊報批的生產(chǎn)工藝一致性，企業(yè)應尤為重視藥品試生產(chǎn)階段生產(chǎn)工藝的確定。僅是按照GMP的要求生產(chǎn)出了三批檢驗“合格”的符合報批要求的產(chǎn)品，忽視生產(chǎn)工藝和關鍵參數(shù)的確定，缺乏對一些關鍵參數(shù)在試生產(chǎn)階段的認真驗證，將實驗室確定的生產(chǎn)工藝直接作為大生產(chǎn)成型工藝，勢必造成試生產(chǎn)出的藥品成品率和理論值并不能代表藥品上市以后生產(chǎn)的成品率，而且往往偏低或根本達不到質(zhì)量標準中的要求，致使取得新藥批件以后、卻遲遲不能獲得GMP批件，使試驗生產(chǎn)與上市生產(chǎn)嚴重脫鉤。

3 藥品試生產(chǎn)階段缺乏對生產(chǎn)工藝有效的驗證

GMP對藥品生產(chǎn)工藝進行了嚴格的規(guī)定，而縱觀藥品試生產(chǎn)階段，不難發(fā)現(xiàn)企業(yè)缺乏有效的生產(chǎn)驗證數(shù)據(jù)，盡管其也提供了一些生產(chǎn)工藝驗證數(shù)據(jù)，但與藥品正式生產(chǎn)上市所進行的驗證數(shù)據(jù)相比，試生產(chǎn)驗證數(shù)據(jù)卻少之又少。實驗室的小型試生產(chǎn)只能說明藥品的研發(fā)已經(jīng)初具規(guī)模，而試生產(chǎn)僅是對理論進行實踐的檢驗，檢驗結果如何，應通過生產(chǎn)驗證數(shù)據(jù)證明，而不是通過能夠生產(chǎn)出三批檢驗“合格”的產(chǎn)品證明，試生產(chǎn)結果是藥品能否批準上市生產(chǎn)的重要依據(jù)，這就是必須足夠重視試生產(chǎn)的關鍵之所在。但是部分企業(yè)往往忽略了這一關鍵環(huán)節(jié)，認為試生產(chǎn)階段只要生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品就可以。正是由于其對試生產(chǎn)驗證環(huán)節(jié)的重視程度不夠，掩蓋了藥品在中試階段應當暴露出來的問題，致使藥品注冊的生產(chǎn)工藝與上市以后的生產(chǎn)工藝不一致。

GMP中反復強調(diào)了藥品生產(chǎn)與藥品注冊及上市以后監(jiān)管的關系。企業(yè)應充分認識到新藥研發(fā)試生產(chǎn)和上市后生產(chǎn)的內(nèi)在聯(lián)系及重要性，要將藥品GMP真正引入到藥品的試生產(chǎn)階段，按照GMP的要求方式進行管理，層層把關，層層分析，每一道工序、每一個步驟都要進行詳細記錄，做好試驗的預分析和預生產(chǎn)。要認識到試生產(chǎn)是藥品小型生產(chǎn)的模擬試驗，是實驗室研究到工業(yè)化生產(chǎn)的過渡，是藥品從實驗室到產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)必不可缺的重要環(huán)節(jié)，試生產(chǎn)可為藥品工業(yè)化生產(chǎn)提供可行的方案，并提供設計依據(jù)。應充分認識新藥研發(fā)規(guī)律，嚴格按照小試－中試－工業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)律進行生產(chǎn)。只有充分認識了GMP在試生產(chǎn)階段的重要性，用GMP的理念去指導藥品的研發(fā)及試生產(chǎn)，才能保證新藥報批時的生產(chǎn)工藝與上市以后的生產(chǎn)工藝相吻合，使新上市的產(chǎn)品更快地融入市場，為企業(yè)減少生產(chǎn)資金成本，同時也符合GMP中“藥品上市生產(chǎn)的生產(chǎn)工藝必須與藥品注冊批準的生產(chǎn)工藝保持一致”[2]的要求，從而保證公眾用藥安全。

[1]劉鳳珍，李國亮.我國實施藥品GMP的回顧與展望[J].中國藥事，2009，23（3）：286-289.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局.《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）專家修訂稿說明.食藥監(jiān)安函[2009]18號附件.2009.

[3]王聞珠.執(zhí)行新修訂的《藥品GMP認證檢查評定標準》應重視的幾個問題[J].中國藥事，2008，22（8）：649.

Discussion on Maintaining Consistency of Production Technology Used for Drug Registration Approval and for Manufacturing of Products to be Marketed

Dang Xiaowei1，2，Chen Yuwen1（1 Business Administration School of Shenyang Pharmaceutical University，Liaoning Shenyang 110016，China；2 Physiological and Pharmacological Laboratory of Chengde Nursing Vocational College，HebeiChengde 067000，China）

This paper discussed and analyzed the defects and problems existed in the drug enterprises according to the requirements of new ly revised GMP in the aspect of keeping consistency of production technology used for drug registration approval and for manufacturing of products to be marketed，so as to provide references for implementation of the new ly revised GMP smoothly.

GMP；Production Technology；Consistency

黨曉偉，女，主管藥師。研究方向：藥事管理。通訊作者E-mail：xiaowei957@163.com

陳玉文，男，教授。研究方向：藥事管理及企業(yè)管理。

2011-01-05）