孫振曉 于相芬 孫波

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂276005）

氯氮平致癲癇發(fā)作的臨床研究進(jìn)展

孫振曉 于相芬 孫波

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂276005）

氯氮平與第一代抗精神病藥物相比具有較好的療效，因其副作用，臨床應(yīng)用受到限制。為了提高臨床對(duì)氯氮平所致癲癇發(fā)作不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，對(duì)氯氮平所致癲癇發(fā)作的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)及處理等作一綜述。

氯氮平；副作用；癲癇發(fā)作；發(fā)生率；危險(xiǎn)因素；病理機(jī)制；治療

氯氮平與第一代抗精神病藥物相比具有較好的療效，對(duì)第一代抗精神病藥物無(wú)效的精神分裂癥患者應(yīng)用氯氮平，治療有效率可達(dá)30%～60%[1]，但其可引起粒細(xì)胞缺乏、癲癇發(fā)作等嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)用受到限制。文獻(xiàn)報(bào)道，癲癇發(fā)作可作為接受氯氮平治療者死亡的主要原因，即使不導(dǎo)致死亡，也需因此停用氯氮平，進(jìn)而影響治療效果[2]。但臨床醫(yī)生往往對(duì)這一副反應(yīng)重視程度不夠。為了提高臨床醫(yī)生對(duì)氯氮平致癲癇發(fā)作副反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)對(duì)氯氮平致癲癇發(fā)作的發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)及處理等作一綜述。

1 氯氮平致癲癇發(fā)作的發(fā)生率

Devinsky等[3]報(bào)道1 418例應(yīng)用氯氮平治療患者，41例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)生率為2.9%，而且發(fā)現(xiàn)，癲癇的累積發(fā)生率隨著治療時(shí)間而增加，到用藥3.8年時(shí)，其累計(jì)發(fā)生率為10%。Pacia等[4]報(bào)道5 629例服用氯氮平患者，71例出現(xiàn)癲癇發(fā)作，發(fā)生率為1.26%。于相芬[5]綜合國(guó)內(nèi)6篇報(bào)道19 337例使用氯氮平患者中，出現(xiàn)癲癇發(fā)作104例，發(fā)生率為0.54%。造成這種差異的原因除調(diào)查人群不同外，還與氯氮平使用劑量、是否注意對(duì)應(yīng)用氯氮平治療者進(jìn)行腦電圖監(jiān)測(cè)等因素有關(guān)。

2 氯氮平致癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素

在應(yīng)用氯氮平治療以前，應(yīng)對(duì)癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素作一系統(tǒng)評(píng)估。氯氮平致癲癇發(fā)作與劑量有關(guān)，隨著劑量的增加，癲癇發(fā)生的危險(xiǎn)性增加。Devinsky等[3]報(bào)道≥600 mg/d組癲癇發(fā)作發(fā)生率為4.4%，300～600 mg/d組癲癇發(fā)作發(fā)生率為2.7%，＜300 mg/d組癲癇發(fā)作發(fā)生率為1.0%，發(fā)作過(guò)一次的患者中，19.5%的患者有第2次發(fā)作，9.8%的患者有第3次發(fā)作。何伋等[6]報(bào)道＜150 mg/d組發(fā)生率為0，150～300 mg/d組發(fā)生率為0.074%，300～450 mg/d組發(fā)生率為 0.378%，450～600 mg/d組發(fā)生率為0.407%，≥600 mg/d組發(fā)生率為0.588%。Sajatovic等[7]報(bào)道氯氮平致癲癇發(fā)作可發(fā)生于治療的任何階段，在高劑量和低劑量時(shí)均可發(fā)生。Pacia等[4]報(bào)道在加藥階段時(shí)，低劑量可發(fā)生癲癇發(fā)作，而在維持治療階段時(shí)高劑量可發(fā)生，認(rèn)為氯氮平所致癲癇發(fā)作實(shí)際可能不呈劑量依賴(lài)性，而是與血藥濃度有關(guān)[4，8]。Jann等[9]報(bào)道氯氮平致癲癇發(fā)作與藥物峰值有關(guān)，分次給藥可降低癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性。

快速加量是氯氮平致癲癇發(fā)作的另一危險(xiǎn)因素[3]。癲癇家族史、既往史[4]及腦外傷史[10]等是氯氮平所致癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素。文獻(xiàn)報(bào)道，在氯氮平導(dǎo)致癲癇發(fā)作患者中，有一半患者合并應(yīng)用可降低抽搐閾值的其他藥物[4]，提示合并應(yīng)用可降低抽搐閾值的其他藥物可增加氯氮平致癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性。在應(yīng)用氯氮平時(shí)，停用可提高抽搐閾值的藥物，如苯二氮苫卓類(lèi)藥物等，也可增加癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性，飲酒也是癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)因素[11]。

3 氯氮平致癲癇發(fā)作的病理機(jī)制

氯氮平致癲癇發(fā)作的病理機(jī)制至今尚未明了，可能是多種機(jī)制共同參與的結(jié)果，涉及氯氮平的抗5-HT2A受體效應(yīng)、抗α2-腎上腺素能受體效應(yīng)、抗組胺能效應(yīng)及抗多巴胺D2受體效應(yīng)、抑制內(nèi)側(cè)上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)對(duì)大腦皮層放電的去同步化作用等[12]。

3.1 抗5-HT2A受體效應(yīng)

氯氮平通過(guò)抗5-HT2A受體而引起肌陣攣，是癲癇發(fā)作的信號(hào)。

3.2 抗α2-腎上腺素能受體效應(yīng)

氯氮平阻斷α2-腎上腺素能受體，引起去甲腎上腺素水平升高5倍，降低痙攣閾值，可因此引起癲癇發(fā)作。

3.3 抗組胺能效應(yīng)

長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)室和臨床研究都表明，激動(dòng)H1受體可明顯抑制癲癇發(fā)作，氯氮平有抗H1受體性能，故可引起癲癇發(fā)作。

3.4 抗多巴胺D2受體效應(yīng)

氯氮平阻斷多巴胺D2受體，一方面輕度抑制抗利尿激素導(dǎo)致尿量增加，繼之飲水增多，另一方面增加血管緊張肽Ⅱ的異常釋放，引起口渴，繼之飲水增加，飲水增加引起低鈉血癥，后者引起認(rèn)知障礙和癲癇發(fā)作。

3.5 抑制內(nèi)側(cè)上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)對(duì)大腦皮層放電的去同步化作用

Itil認(rèn)為，藥物可抑制傳入沖動(dòng)（內(nèi)側(cè)上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)）對(duì)大腦皮層放電的去同步化作用，從而引起皮層放電的過(guò)度同步化，因而激發(fā)或加劇抽搐發(fā)作[13]。

4 氯氮平致癲癇發(fā)作的臨床表現(xiàn)

Welch等[14]報(bào)道氯氮平所致癲癇發(fā)作的形式有強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作等。而且發(fā)現(xiàn)應(yīng)用氯氮平治療者74%出現(xiàn)腦電圖異常。于相芬[5]綜合6篇報(bào)道1 160例應(yīng)用氯氮平患者中，出現(xiàn)腦電圖異常者796例，發(fā)生率為68.62%，主要表現(xiàn)為β節(jié)律極不規(guī)則，兩半球見(jiàn)較多θ波和δ波，有時(shí)有尖波及尖—慢波發(fā)放；綜合國(guó)內(nèi)6篇報(bào)道氯氮平致癲癇發(fā)作患者104例，癲癇發(fā)作形式以大發(fā)作多見(jiàn)，有的伴有小發(fā)作，有的表現(xiàn)為癲癇性幻視、性交感癲癇發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)。

5 氯氮平致癲癇發(fā)作的處理

5.1 在應(yīng)用氯氮平治療時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作能否再用氯氮平

在應(yīng)用氯氮平治療時(shí)出現(xiàn)癲癇發(fā)作并不意味著不能再用氯氮平，Pacia等[4]報(bào)道在氯氮平致癲癇發(fā)作的患者中，78%的患者在減少劑量、緩慢逐漸增量或應(yīng)用抗癲癇藥物后可繼續(xù)應(yīng)用氯氮平治療。出現(xiàn)癲癇發(fā)作后應(yīng)及時(shí)進(jìn)行腦電圖及神經(jīng)系統(tǒng)檢查，血藥濃度監(jiān)測(cè)有助于確定最低有效劑量。新近幾個(gè)研究表明氯氮平的有效血藥濃度為350～420 ng/mL，如果患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)，血藥濃度高于此范圍，提示適當(dāng)降低劑量仍可取得療效[11]。由于氯氮平致癲癇發(fā)作與藥物峰值有關(guān)，分次給藥可降低癲癇發(fā)作的危險(xiǎn)性[9]。

5.2 一般處理

由于氯氮平致癲癇發(fā)作與劑量有關(guān)，隨著劑量的增加，癲癇發(fā)生的危險(xiǎn)性增加。因此，臨床上使用氯氮平時(shí)應(yīng)使用最低有效劑量。由于快速增加劑量是氯氮平致癲癇發(fā)作的另一危險(xiǎn)因素，應(yīng)用氯氮平時(shí)應(yīng)緩慢加量。在氯氮平合并用藥時(shí)應(yīng)慎用致癲癇藥物，對(duì)以前有癲癇史或神經(jīng)系統(tǒng)功能異常的患者應(yīng)慎用。在氯氮平治療時(shí)，應(yīng)注意尋找和處理導(dǎo)致癲癇發(fā)作的器質(zhì)性及代謝性疾病。

在使用氯氮平治療期間應(yīng)常規(guī)進(jìn)行腦電圖監(jiān)測(cè)，因?yàn)槟X電圖是探測(cè)臨床毒性的敏感方法，當(dāng)腦電圖出現(xiàn)慢波、節(jié)律失調(diào)、陣發(fā)性或爆發(fā)性電活動(dòng)時(shí)，應(yīng)立即逐漸減量，調(diào)整至腦電圖恢復(fù)到正常基線，可減少癲癇發(fā)作[14]。

5.3 抗癲癇藥物治療

在氯氮平治療中，加用抗癲癇藥物可能是一種最大限度降低癲癇發(fā)作的有效方法。如果使用高劑量氯氮平（大于600 mg/d），氯氮平血藥濃度大于0.6 mg/L，同時(shí)合用致癲癇藥物或在癲癇發(fā)作后要繼續(xù)使用氯氮平時(shí)，應(yīng)考慮使用抗癲癇藥物[15]。

5.3.1 卡馬西平卡馬西平可降低氯氮平的血藥濃度，停用卡馬西平可升高氯氮平的血藥濃度[16]，卡馬西平的骨髓毒性有可能加重氯氮平骨髓毒性，兩者合用可增加惡性綜合征的危險(xiǎn)性，不主張使用卡馬西平[17]。

5.3.2 苯妥英鈉苯妥英鈉似乎對(duì)預(yù)防氯氮平所致癲癇發(fā)作有效，但又可降低氯氮平的血藥濃度，導(dǎo)致臨床癥狀?lèi)夯?，另外，苯妥英鈉本身也可引起粒細(xì)胞缺乏癥[17]。

5.3.3 丙戊酸鈉丙戊酸鈉被推薦為氯氮平所致癲癇發(fā)作的標(biāo)準(zhǔn)治療[18]。兩者合用耐受性好，并且可能具有附加的治療效果，但丙戊酸鈉和氯氮平都可引起體重增加[17]。另外，服用丙戊酸鈉的病人應(yīng)定期檢查血常規(guī)和肝功能。

5.3.4 加巴噴丁加巴噴丁是一種新型抗癲癇藥物，副作用輕，缺乏藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，與其他藥物合用時(shí)耐受性好[19]。Usiskin等[20]報(bào)道1例氯氮平致癲癇發(fā)作患者，對(duì)傳統(tǒng)抗癲癇藥物不能耐受，應(yīng)用加巴噴丁治療獲得成功。Landry[21]報(bào)道應(yīng)用加巴噴丁治療1例老年氯氮平致癲癇發(fā)作患者獲得滿意療效。加巴噴丁可作為氯氮平致癲癇發(fā)作的治療與預(yù)防用藥。

5.3.5 托吡酯托吡酯是一種新型抗癲癇藥物，沒(méi)有重要藥代動(dòng)力學(xué)相互作用，副作用較少[22]。Navarro等[23]報(bào)告1例在服用氯氮平時(shí)發(fā)生全身性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的患者，應(yīng)用托吡酯治療獲得成功。托吡酯可作為氯氮平致癲癇發(fā)作的治療及預(yù)防用藥。

6 結(jié)語(yǔ)

氯氮平致癲癇發(fā)作并非罕見(jiàn)，其發(fā)生的危險(xiǎn)因素涉及多個(gè)方面，發(fā)生的病理生理可能是多因素的，涉及氯氮平的抗5-HT2A受體效應(yīng)、抗α2-腎上腺素能受體效應(yīng)、抗組胺能效應(yīng)、抗多巴胺D2受體效應(yīng)、藥物抑制內(nèi)側(cè)上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)對(duì)大腦皮層放電的去同步化作用等多個(gè)方面。對(duì)氯氮平所致癲癇發(fā)作的治療中，大部分樣本量偏小，有些僅為病例報(bào)道，今后應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格設(shè)計(jì)、采用隨機(jī)雙盲對(duì)照的大樣本臨床研究，以驗(yàn)證不同藥物對(duì)氯氮平致癲癇發(fā)作的療效。

[1] Kane J.Clinical efficacy of clozapine in treatment of refractoryresistantschizophrenia：An overview[J].Br J of Psychiatry，1992，18（Suppl 17）：41-54.

[2] Atkinson JM，Douglas-Hall P，F(xiàn)ischetti C，et al.Outcome following clozapine discontinuation：a retrospective analysis[J].J of Clinical Psychiatry，2007，68（7）：1027-1030.

[3] Devinsky O，Honigfeld G，Patin J.Clozapine-related seizure[J]. Neurology，1991，41（3）：369-371.

[4] Pacia SV，Devinsky O.Clozapine-related seizure：experience with 5629 patients[J].Neurology，1994，44（12）：2247-2449.

[5] 于相芬.簡(jiǎn)述氯氮平的不良反應(yīng) [J].四川精神衛(wèi)生，2005，18（4）：256.

[6] 何伋，何任，欒清明，等.氯氮平致癲癇發(fā)作的臨床分析[J].山東精神醫(yī)學(xué)，2002，15（5）：230-231.

[7] Sajatovic M，Meltzer HY.Clozapine-related myoclonus and generalized seizures[J].Biol Psychiatry，1996，39（5）：367-370.

[8] Greenwood-Smith C，Lubman DI，Castle DJ.Serum clozapine levels：a review of their clinical utility[J].J of Psychopharmacology，2003，17（2）：234-238.

[9] Jann MW，Grimsley SR，Gray EC，et al.Pharmacodynamics and pharmacokinetics of clozapine[J].Clin Pharmacokinetics，1993，24（2）：161-176.

[10] McConnell H，Duncan D，Taylor D.Choice of neuroleptics in epilepsy[J].Psychiatric Bull，1997，21：642-645.

[11] Young CR，Bowers MB，Mazure CM.Management of the adverse effects of clozapine[J].Schizophre Bull，1998，24（3）：381-387.

[12] 喻東山，高振忠.精神科合理用藥手冊(cè)[M].南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社，2005.

[13] Itil TM，Soldatos C.Epileptogenic side effects of psychotropic drugs[J].JAMA，1980，244（13）：1460-1463.

[14] Welch J，Manschreck T，Redmond D.Clozapine-induced seizures and EEG changes[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci，1994，6（3）：250-256.

[15] Sparshatt A，Whiskey E，Taylor D.Valproate as prophylaxia for clozapine-induced seizures：survey of practice[J].Psychiatric Bull，2008，32（7）：262-265.

[16] Thhonen J，Vartiainen H，Hakola P.Carbamazepine induced changes in plasma levels of neuroleptics[J].Pharmacopsychiatry，1995，28（1）：26-28.

[17] Toth P，F(xiàn)rankenburg FR.Clozapine and seizures-a review[J]. Can J of Psychiatry，1994，39（4）：236-238.

[18] Devinsky O，Pacia SV.Seizure during clozapine therapy[J].J Clin Psychiatry，1994，55（Suppl B）：153-156.

[19] Blaise FD，Bourgeous MD.New antiepileptic drugs[J].Arch Neurol，1998，55（9）：1181-1183.

[20] Usiskin SI，Nicolson R，Lenane M，et al.Gabapentin prophylaxis of clozapine-induced seizures[J].Am J Psychiatry，2000，157（3）：482-483.

[21] Landry P.Gabapentin for clozapine-related seizures[J].Am J Psychiatry，2001，158（11）：1930-1931.

[22] Garnett WR.Clinical pharmacology of topiramate：a review[J]. Epilepsia，2000，41（Suppl 1）：61-65.

[23] NavarroV，Pons A，Romeru A，et al.Topiramate for clozapine-induced seizures[J].Am J Psychiatry，2001，158（6）：968-969.

Clinical Research of Clozapine-induced Seizures

Sun Zhenxiao，Yu Xiangfen，Sun Bo（Department of Psychiatry of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China）

Clozapine proved to be of better effectiveness compared with the first generation of antipsychotic drugs.However it is limited in clinical use because of its adverse effects.In order to make a better understanding of the adverse effects induced by clozapine such as seizures，this article reviewed on the incidence of seizures，risk factors，pathomechanism，clinical presentation and treatment reported with the use of clozapine.

Clozapine；Adverse Effects；Seizures；Incidence；Risk Factors；Pathomechanism；Treatment

2011-02-10）

孫振曉，男，副主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。E-mail：szx.ywk@163.com