趙冬冬，魏毅東

2 鈣通道的改變

鈣通道介導(dǎo)的內(nèi)向電流是構(gòu)成平臺(tái)期的重要成分，它和復(fù)極鉀電流相互拮抗，共同決定APD的時(shí)間;同時(shí)還是心肌細(xì)胞鈣的運(yùn)轉(zhuǎn)的啟動(dòng)裝置。心肌細(xì)胞內(nèi)的各種鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相互關(guān)聯(lián)，維系著興奮收縮偶聯(lián)效應(yīng)。心衰狀態(tài)下，這種平衡被打破，異常的細(xì)胞鈣運(yùn)轉(zhuǎn)使心臟的收縮功能降低，電生理紊亂和后除極的產(chǎn)生增多;增加的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度通過鈣信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)細(xì)胞內(nèi)的各種蛋白質(zhì)包括離子通道在內(nèi)，產(chǎn)生廣泛的影響。

2.1 L型鈣通道的變化 L型鈣通道介導(dǎo)的鈣內(nèi)流引起肌漿網(wǎng)RYR2(Ryanodine Receptors)鈣釋放和保持肌質(zhì)網(wǎng)鈣負(fù)荷，是整個(gè)細(xì)胞內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的觸發(fā)點(diǎn)，但是這種內(nèi)向鈣電流對(duì)肌漿網(wǎng)鈣釋放的控制受到肌漿網(wǎng)自身?xiàng)l件的限制。L型鈣通道介導(dǎo)的鈣內(nèi)流和反向NCX(Na/Ca exchanger)介導(dǎo)的鈣內(nèi)流在幅度上有數(shù)量級(jí)的差別，即使在心力衰竭狀態(tài)下，L型鈣電流對(duì)肌漿網(wǎng)鈣釋放的觸發(fā)作用也不能被增加的內(nèi)向I(Na/Ca)代替。心衰時(shí)L型鈣通道密度和內(nèi)向鈣電流并沒有發(fā)生相平行的變化。Chen等［18］發(fā)現(xiàn)，L型鈣通道密度下調(diào)，但是增加的磷酸化反應(yīng)使得L型鈣電流密度得以保持。Hullin等［19］認(rèn)為L(zhǎng)型鈣通道也是一種多種蛋白組成的復(fù)合體，孔蛋白(poreforming，CaV1.2)受不同的β亞單位調(diào)節(jié)，心衰時(shí)這些β亞單位表達(dá)的異?？赡苁沁@種單通道功能改變的原因。Boixel等［20］也研究了L型鈣電流在小鼠衰竭心房細(xì)胞中下調(diào)的機(jī)制，他們卻發(fā)現(xiàn)心衰時(shí)L型鈣通道α亞單位數(shù)量并沒有減少，電流密度下調(diào)具有cAMP依賴性，和衰竭心房肌細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺的敏感性增加有關(guān)。心衰組對(duì)于異丙基腎上腺素的反應(yīng)性要高于正常對(duì)照組。外源性的cAMP也可以增加心力衰竭組L型鈣電流而消除兩組之間的差別。雖然研究結(jié)果存在分歧，但是不同的研究者都肯定了兒茶酚胺的影響是心衰時(shí)L型鈣電流變化的主要因素。這與近來強(qiáng)調(diào)的神經(jīng)體液因素在心力衰竭病理生理過程中的重要作用相一致。

He等［21］在2001年就提出橫管(T管)和通道密度的減少是心衰時(shí)興奮收縮偶聯(lián)異常的原因。但是最近的研究證明，T管在人類等大型哺乳動(dòng)物心臟的分布存在明顯的空間變異性，這種變異性在小鼠等小型哺乳動(dòng)物的心臟并不存在［22］。而L型鈣通道定位于T管，這就提示L型鈣通道的空間變異性可能與心衰的發(fā)病無關(guān)，這種變異性在健康人群中被其他機(jī)制所掩蓋，在心衰發(fā)生后紊亂的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)提供了這種變異性作用的環(huán)境。這種空間變異性也可以解釋不同研究者得出的心衰時(shí)T管和L型鈣通道密度的“下調(diào)”。Bénitah等［23］認(rèn)為，心衰時(shí)L型鈣電流和RYR2鈣釋放的偶聯(lián)效率降低;在不伴肥大的終末心衰心肌細(xì)胞中，肌質(zhì)網(wǎng)鈣負(fù)荷的減少是這種偶聯(lián)效率降低的原因;但是在肥大導(dǎo)致的衰竭心肌細(xì)胞中，T管密度的降低及其與肌質(zhì)網(wǎng)連接的重構(gòu)是這種現(xiàn)象產(chǎn)生的原因。

Bodi等［24］利用過度表達(dá)L型鈣通道的轉(zhuǎn)基因小鼠成功的再現(xiàn)了心肌肥大和心衰的模型，提出細(xì)胞內(nèi)鈣的異常是觸發(fā)心臟重構(gòu)和心律失常產(chǎn)生的初始因素。

L型鈣通道和鈉通道的激活閾值是部分重疊的，有人假設(shè)心衰時(shí)出現(xiàn)的自發(fā)性鈣釋放是磷酸化的鈉通道對(duì)鈣離子的通透性增加所觸發(fā)(slip-mode conductance，SMC)。Piacentino等［25］通過實(shí)驗(yàn)證明SMC雖然對(duì)河豚毒素敏感，但是可以被L型鈣通道阻斷劑阻斷，PAK介導(dǎo)的L型鈣電流和肌質(zhì)網(wǎng)鈣負(fù)荷的增加可以重復(fù)SMC的效應(yīng)。

2.2 鈉鈣交換蛋白(NCX)和肌漿網(wǎng)膜鈣泵(SERCA)的失衡 NCX和SERCA的失衡是心衰時(shí)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)異常的關(guān)鍵。正常情況下電壓和時(shí)間依賴性的L型鈣通道膜去極化到-60 mV左右激活，少量鈣離子順濃度梯度進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，觸發(fā)肌漿網(wǎng)通過RYR2釋放儲(chǔ)存的鈣離子，使胞漿內(nèi)的鈣離子濃度在瞬間增加1000倍，從而引起肌原纖維的收縮;收縮期增加的細(xì)胞內(nèi)鈣由肌纖維膜上的NCX和SERCA分別轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外和肌漿網(wǎng)內(nèi)，為下一次收縮做好準(zhǔn)備。NCX和SERCA清除胞漿內(nèi)鈣的比例在不同物種存在很大差異，在鼠類身上這個(gè)比例為 92/7(SERCA/NCX)，而在家兔身上為72/28(SERCA/NCX)，提示后者鈣的清除更多的依賴NCX。

正常情況下交感興奮導(dǎo)致心律增加，隨動(dòng)作電位的重復(fù)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的鈣離子增多，肌漿網(wǎng)攝取和RYR2釋放鈣離子也增加，但同時(shí)增加的細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度限制了NCX的功能上調(diào)，于是就會(huì)出現(xiàn)心肌收縮力隨心律增加的正向變化。在鼠，家兔和犬等動(dòng)物模型方面的研究顯示，在低頻率刺激下肌質(zhì)網(wǎng)攝鈣與NCX清除鈣的競(jìng)爭(zhēng)，已經(jīng)接近其功能的極限;而長(zhǎng)時(shí)間的快速刺激可能會(huì)導(dǎo)致肌質(zhì)網(wǎng)攝取和釋放達(dá)到極限而不再升高甚至衰竭。心衰時(shí)兩者平衡被打破，NCX表達(dá)和功能增加，而SERCA表達(dá)和功能下降，直接影響到收縮末期細(xì)胞內(nèi)鈣的清除和肌漿網(wǎng)的鈣容量，增加的舒張期細(xì)胞內(nèi)鈣又作為第二信使參與細(xì)胞內(nèi)包括各種通道β亞單位在內(nèi)的多種蛋白質(zhì)的功能調(diào)節(jié)，引起電生理的紊亂，使衰竭心臟在收縮功能下降的同時(shí)心律失常發(fā)生的機(jī)會(huì)大大增加［26-27］。

NCX的表達(dá)增加和功能改變的矛盾。NCX是主要存在于心肌細(xì)胞膜上的一種雙向鈉鈣離子交換通道，他的運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)取決于膜兩側(cè)鈉鈣濃度梯度和電壓梯度。

Baartscheer等［28］的研究表明，正常和衰竭狀態(tài)的心肌細(xì)胞中，［Na］i都隨刺激頻率的增加而增高，但是在同樣的頻率刺激下心衰組的心肌細(xì)胞內(nèi)的［Na］i明顯高于正常組，并且其隨頻率增加而增高的程度也高于正常組，雖然這種增高的機(jī)制還存在爭(zhēng)議，但它對(duì)NCX的影響是明確的;［Ca］i在各種刺激頻率下也存在同樣的變化，但是每個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)［Ca］i的波動(dòng)心衰組要明顯低于正常組，［Ca］i到達(dá)峰值的時(shí)間在心衰組和正常組沒有差異，但是在整個(gè)細(xì)胞內(nèi)鈣運(yùn)轉(zhuǎn)的時(shí)間在心衰組明顯延長(zhǎng);同時(shí)動(dòng)作電位在心衰組明顯延長(zhǎng)，各種頻率刺激下的APD 90都要比正常組多出50 ms。

由這三種成分的變化不難由專門公式計(jì)算出各種刺激頻率下ΔG exch(三者和力)在每個(gè)動(dòng)作電位周期內(nèi)的波動(dòng)，以及其頻率依賴性的變化。在穩(wěn)定頻率刺激的條件下，心衰組ΔG exch正向狀態(tài)趨向于較低的正值，并且這一狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間縮短;反向狀態(tài)趨向于較高的負(fù)值，并且持續(xù)的時(shí)間延長(zhǎng)。在正常狀態(tài)的ΔG exch描記曲線中，因?yàn)閯?dòng)作電位進(jìn)程和鈣運(yùn)轉(zhuǎn)進(jìn)程的時(shí)間差，可以觀察到ΔG exch超射，而在心衰時(shí)由于兩者都延長(zhǎng)而趨向于完全同步，這種超射的觀察值大大減低。鈣運(yùn)轉(zhuǎn)周期中的ΔG exch時(shí)間平均值在心衰組要明顯低于正常組。這些學(xué)者還研究了心率和正常狀態(tài)下正向和反向NCX“做功”的比較值的頻率依賴性變化:結(jié)果是隨著刺激頻率從0.5增加到3，心衰和正常狀態(tài)下每個(gè)鈣運(yùn)轉(zhuǎn)周期內(nèi) NCX正向做功的比值由0.85下降到0.45，而反向做功的比值并沒有隨刺激頻率增加而明顯變化，比值固定在9左右。這些變化的結(jié)果是，動(dòng)作電位周期中，細(xì)胞鈣外流減少，鈣內(nèi)流增加。隨著刺激頻率的增加，心衰和正常狀態(tài)下的差值，［Ca］i差值趨于減少，膜電位差值在高頻率時(shí)增加，而［Na］i差值相對(duì)固定［29］。

多數(shù)研究者發(fā)現(xiàn)，心衰時(shí)SERCA的表達(dá)減少，可能還伴有功能的下調(diào)。SERCA以每分子高能磷酸鍵運(yùn)載兩個(gè)鈣離子的代價(jià)，將游離鈣離子逆電化學(xué)梯度從胞漿運(yùn)往肌漿網(wǎng)膜。以保證胞漿的鈣清除和肌漿網(wǎng)的鈣容量。SERCA有三種基因編碼的五種異構(gòu)體，在心臟主要是SERCA2，在衰竭心肌中沒有SERCA2的表達(dá)的改變。SERCA受磷蛋白PLB的調(diào)控，脫去磷酸的受磷蛋白是SERCA活性的抑制劑。受磷蛋白的磷酸化又受鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性的蛋白激酶和蛋白激酶A的調(diào)控。心衰時(shí)SERCA mRNA水平的變化，在各種不同的動(dòng)物模型上面還存在爭(zhēng)議，但是在對(duì)心衰患者的研究中卻取得了SERCA mRNA水平減少的一致結(jié)果。同時(shí)，肌漿網(wǎng)的鈣攝取和SERCA活性也下降。研究發(fā)現(xiàn)SERCA蛋白質(zhì)水平與心肌細(xì)胞功能密切相關(guān)，但其本身個(gè)體間以及細(xì)胞間的變異性也很大，SERCA蛋白質(zhì)水平的減少與心衰的發(fā)展密切相關(guān)，可以作為區(qū)分代償性心肌肥大和心衰的區(qū)分指標(biāo)。在不同動(dòng)物心衰模型上受磷蛋白mRNA變化也不一致;在心衰患者身上可以觀察到受磷蛋白mRNA水平的減少，但是在蛋白質(zhì)水平上，在心力衰竭組和正常組的比較中并沒有明顯差異。不論蛋白質(zhì)水平的SERCA和受磷蛋白變化如何，與受磷蛋白相關(guān)的SERCA的表達(dá)是減少的，可能是磷脂酶B(PLB)依賴性的SERCA抑制效應(yīng)［26，30］。

心衰時(shí)細(xì)胞膜和肌漿網(wǎng)的鈣運(yùn)轉(zhuǎn)被打亂，舒張期細(xì)胞內(nèi)鈣的增加，鈣運(yùn)轉(zhuǎn)的幅度和比例的減少，肌漿網(wǎng)鈣容量的減少，肌漿網(wǎng)膜兩側(cè)鈣濃度梯度的減小，鈣運(yùn)轉(zhuǎn)和刺激頻率轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)相關(guān)。同時(shí)SERCA的下調(diào)和NCX推進(jìn)力的下降導(dǎo)致的心肌收縮力和頻率也呈負(fù)相關(guān)。

2.3 RYR2的改變 在實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證明遲發(fā)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的原因是肌漿網(wǎng)RYR2釋放鈣離子。釋放到胞漿中的鈣離子仍然可能通過NCX和SERCA清除，但是上調(diào)的NCX清除的比例有所增加，并由此介導(dǎo)DAD的發(fā)生的增加。

心衰時(shí)RYR2通道開放頻率的增加，有研究者認(rèn)為是與舒張期細(xì)胞內(nèi)鈣的增加有關(guān)，后者可能激活了鈣相關(guān)的氯通道而增加內(nèi)向電流，也可能通過某種機(jī)制使肌漿網(wǎng)內(nèi)面的鈣離子聚集增加，而刺激RYR2的開放。去甲腎上腺素在刺激心肌細(xì)胞延遲后除極的產(chǎn)生方面有顯著作用，但是在正常心肌細(xì)胞中則無此作用。在實(shí)驗(yàn)中分離的心衰家兔心室肌細(xì)胞和衰竭的患者心室肌細(xì)胞中，DAD的觸發(fā)活性只有在去甲腎上腺素作用下50%的心室肌細(xì)胞中表現(xiàn)出來;在沒有去甲腎上腺素作用時(shí)，在正常和衰竭心肌均沒有誘發(fā)出DAD。這說明，衰竭心肌細(xì)胞的RYR2有區(qū)別于正常狀態(tài)的變化。

最近發(fā)現(xiàn)的亮氨酸/異亮氨酸拉鏈(leucine/isoleucine zipper，LIZ)序列在RYR2功能調(diào)節(jié)過程中起作用。蛋白激酶A和磷酸基團(tuán)上面高度保守的的LIZs與定位于RYR2碳末端的LIZs的結(jié)合使得這些調(diào)節(jié)酶類能夠定位于微分子信號(hào)調(diào)節(jié)復(fù)合體上而發(fā)揮其調(diào)節(jié)作用。另一種 12.6 kDa的蛋白質(zhì)KFBP12.6(免疫抑制劑 FK57的結(jié)合蛋白，F(xiàn)K57 binding protein，F(xiàn)KBP12)與心肌的RYR2協(xié)同表達(dá)而調(diào)節(jié) RYR2的功能。當(dāng) PKA使心肌 RYR2 Ser2809磷酸化時(shí)，KFBP12.6就從通道上面脫落下來，使通道的開放機(jī)會(huì)增加。然而在使用競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑去除KFBP12.6的影響之后，RYR2卻出現(xiàn)不能完全開放的亞傳導(dǎo)狀態(tài)(subconductance)。研究者還發(fā)現(xiàn)KFBP12.6有促進(jìn)肌漿網(wǎng)上多個(gè)RYR2激活和失活同步的作用，有利于多個(gè)心肌細(xì)胞協(xié)調(diào)的興奮收縮偶聯(lián)。

應(yīng)急反應(yīng)條件下，血漿中增加的兒茶酚胺可以通過cAMP/PKA途徑調(diào)節(jié)RYR2的功能。PKA還可以使電壓依賴性鈣通道磷酸化，增加鈣內(nèi)流而激活RYR2的鈣釋放，也可以直接增加RYR2對(duì)于鈣依賴性激活的敏感性;同時(shí)使SERCA的受磷蛋白(PLB)的磷酸化，使得其抑制作用減弱而SERCA鈣攝取增加;種種變化導(dǎo)致心肌細(xì)胞的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)幅度增加而增加其收縮力和心搏量。在心衰狀態(tài)下，心功能的下降同樣會(huì)導(dǎo)致交感腎上腺素系統(tǒng)的激活，但是衰竭的心臟仍然不能夠提供足夠的心輸出量，于是，交感神經(jīng)系統(tǒng)的持續(xù)激活會(huì)引起PKA對(duì)其作用物質(zhì)的高磷酸化作用，過多的磷酸與RYR2結(jié)合會(huì)導(dǎo)致FKBP12.6的耗竭，病理性的鈣激活RYR2釋放鈣離子增加，引起SER鈣耗竭;不再規(guī)則同步的RYR2釋放鈣離子使得DAD以及各種心律失常發(fā)生的機(jī)會(huì)大大增加。在對(duì)心衰的狗使用注射或口服的β受體阻滯劑后，發(fā)現(xiàn)其RYR2的微分子信號(hào)調(diào)節(jié)復(fù)合體的功能得到恢復(fù)，心功能得到改善。RYR2上的PKA作用位點(diǎn)的絲氨酸還可能受到鈣-鈣調(diào)蛋白系統(tǒng)的磷酸化調(diào)節(jié)，但是后者作用還存在爭(zhēng)議［31］。

然而近來卻有學(xué)者對(duì)上述RYR2在心衰病理生理及在心律失常發(fā)生過程中的作用理論提出質(zhì)疑。Jiang等［32］用快速起搏誘導(dǎo)狗心衰模型和在心衰患者取得的標(biāo)本中直接測(cè)量RYR2和SERCA2α密度及其功能單位數(shù)量，SERCA2α功能調(diào)節(jié)蛋白磷酯酶B(PLB)。他們發(fā)現(xiàn)在狗心衰模型中肌漿網(wǎng)鈣攝取峰值減少44±8，減少原因?yàn)镾ERCA2α和PLB水平降低，但其單個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)體功能仍保持正常水平。心衰患者SERCA2α表達(dá)減少1/3，但PLB水平無變化。在狗心衰模型和心衰患者身上都沒有發(fā)現(xiàn)RYR2結(jié)構(gòu)和功能與正常對(duì)照組的差異，RYR2的通道開放概率(p0)值也沒有隨PCa值由7降到4而發(fā)生變化。因?yàn)楹虵KBP12.6分離而處于亞傳導(dǎo)狀態(tài)的RYR2比例在心衰和正常組沒有差別。用一種特異性識(shí)別磷酸化RYR2的抗體標(biāo)記也發(fā)現(xiàn)磷酸化的RYR2在心衰組和正常組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。PKA介導(dǎo)的磷酸化并沒有改變RYR2和FKBP12.6的對(duì)應(yīng)關(guān)系，提示在這種鈣釋放機(jī)制中腎上腺素能刺激的作用微乎其微。結(jié)果提示，導(dǎo)致心衰時(shí)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)下降和抑制的真正原因是肌漿網(wǎng)的鈣攝取異常。Trafford等［33］及其合作者在其研究結(jié)果基礎(chǔ)上也提出了質(zhì)疑RYR2在心衰及DAD發(fā)生過程中重要作用的觀點(diǎn)。他們提出，即使神經(jīng)體液因素使整個(gè)細(xì)胞鈣轉(zhuǎn)運(yùn)的各個(gè)環(huán)節(jié)都上調(diào)，RYR2的活性還是受到異常SER鈣容量減低的負(fù)反饋的作用而不能保持和前者同步的增高，然而只有對(duì)RYR2持續(xù)有效的刺激才能夠增加其鈣離子的釋放，所以用RYR2釋放鈣離子增到來解釋遲發(fā)鈣釋放和DAD的產(chǎn)生就顯得過于牽強(qiáng)。Li等［34］的研究證明即使SER鈣容量水平保持正常，RYR2通道的磷酸化激活和鈣釋放在功能上也并不一致，與心衰發(fā)病無關(guān)。

Frank等［35］用共聚焦顯微技術(shù)觀察了豬的心室肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在接近生理狀態(tài)下SER釋放鈣離子的空間差異性，細(xì)胞內(nèi)鈣增高緩慢的區(qū)域和該區(qū)域T管系統(tǒng)的缺失相關(guān)，而且證明這種并不是局部SER本身功能的變異性或者RYR2的異常所致。這種T管分布的細(xì)胞內(nèi)鈣增加速度的空間差異在小鼠心臟并不存在。研究者由此提出隨動(dòng)物體型的增大，作用范圍局限的T管在功能上保持偶聯(lián)的能力逐漸減退，由此產(chǎn)生出獨(dú)立于時(shí)間因素之外的SER鈣離子釋放和細(xì)胞內(nèi)鈣增加的空間變異性。這種空間的變異在正常狀態(tài)下并不能夠引起心電生理異常的改變，但是在持續(xù)的心衰狀態(tài)下，這種空間分布的差異有可能被放大，缺乏T管區(qū)域細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣離子釋放在落后于其它區(qū)域超過一定時(shí)間范圍，就有可能引起遲發(fā)鈣波動(dòng)和DAD的發(fā)生。

3 鈉通道的改變

Maltsev等［36］在狗的心衰模型上觀察鈉通道的功能下降和鈉電流減少。他們發(fā)現(xiàn)鈉通道的功能下降和鈉電流減少的機(jī)制和心衰時(shí)心肌細(xì)胞鈣運(yùn)轉(zhuǎn)的減弱有關(guān)，這種變化可通過長(zhǎng)期應(yīng)用卡維地洛治療加以糾正。在缺乏肌肉LIM蛋白表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠心衰模型中，Ufret等［37］發(fā)現(xiàn)其鈉電流減少，鈉通道電壓依賴性的激活和失活也有改變，失活減慢。這種變化導(dǎo)致APD的延長(zhǎng)和EAD發(fā)生的可能性明顯增加。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)鈉通道數(shù)目減少和細(xì)胞中唾液酸不足引起的鈉通道蛋白糖基化缺乏，是這種鈉電流改變的原因。研究者由此提出心衰過程中出現(xiàn)的鈉電流依賴性的心律失常與鈉通道蛋白的糖基化不足有關(guān)。

即使鈉通道的數(shù)目減少，每次除極的幅度也減少;心衰導(dǎo)致的持續(xù)交感興奮使心律加快或者頻發(fā)的快速心律失常也可能使除極次數(shù)增加，而增加總的鈉內(nèi)流量，然而向胞外排鈉的鈉鉀泵卻因?yàn)锳TP不足或本身數(shù)量的限制不能及時(shí)將過多的鈉排除，細(xì)胞內(nèi)鈉濃度反而升高。心肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度升高的機(jī)制，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，這是一種河豚毒素敏感相關(guān)的調(diào)節(jié)機(jī)制的如鈉通道。少數(shù)學(xué)者認(rèn)為，這種變化主要為NHX參與，而無鈉通道參與。這一假設(shè)與實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的心衰時(shí)NHX和鈉通道的表達(dá)水平并無增高的結(jié)果相一致。Despa等［38］探索了家兔衰竭心室肌細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度增加的可能機(jī)制。他們測(cè)量了鈉離子依賴性的鈉鉀泵對(duì)于細(xì)胞鈉外排的調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)鈉鉀泵的反應(yīng)速度和反應(yīng)系數(shù)在心衰組和正常組并無差別，在每個(gè)水平的鈉離子濃度下，鈉鉀泵的實(shí)際作用在心衰組也有增加。然而心衰組的靜息鈉內(nèi)流量卻是正常對(duì)照組的兩倍，這主要是一種河豚毒素敏感性的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑作用的結(jié)果。這提示心衰時(shí)心肌細(xì)胞的鈉內(nèi)流增加而鈉鉀泵表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能卻并沒有相應(yīng)的調(diào)整，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉濃度的增加，合并鈣轉(zhuǎn)運(yùn)量的減少和APD的延長(zhǎng)，都會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞的鈣的水平的調(diào)節(jié)，使通過正向NCX進(jìn)入細(xì)胞的鈣增加，可以增加細(xì)胞鈣負(fù)荷，引發(fā)后除極。

細(xì)胞內(nèi)鈉濃度的增加和單次除極的鈉電流減弱，是心衰時(shí)產(chǎn)生收縮功能障礙的重要因素。最近有研究者利用鈉通道開放劑達(dá)到增強(qiáng)心肌收縮力以改善心衰效果。Shen等［39］報(bào)道，一種鈉通道的增強(qiáng)劑LY341311可以增加衰竭心室肌細(xì)胞的變力性，增加收縮速度，使每搏功和每分功增加，而心率減慢，心肌耗氧量并不增加。多巴胺在小劑量下也增加變力性，但是在大劑量下還同時(shí)增加心率，心肌耗氧量也明顯增加。在同樣效應(yīng)水平的LY341311和多巴胺作用下，增加LY341311組的起搏心率使兩組的心率也保持在同一水平，測(cè)發(fā)現(xiàn)兩組的心肌耗氧量沒有差異。這提示衰竭心肌細(xì)胞鈉通道的激活可以減慢心律，更加有效地利用有限的能量供應(yīng)而增加變力性，產(chǎn)生和β-受體激動(dòng)劑相似的效應(yīng)。Gill等［41］的研究小組也報(bào)道了同樣的結(jié)果。

一種遲發(fā)激活而超慢失活的鈉電流也引起了研究者的注意。Maltsev等［36］報(bào)道了健康人和心衰患者心室肌細(xì)胞上都存在的一種遲發(fā)性鈉電流(late Na+current，INaL)，這種鈉電流對(duì)維持AP平臺(tái)期的平衡非常重要，也是影響APD跨壁離散度的重要因素。在心衰患者，部分的阻斷這種鈉電流可以使APD恢復(fù)正常并且消除EAD的發(fā)生。他們提出這種鈉電流可以作為心衰治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)，并且證明了治療劑量的乙胺碘呋酮對(duì)INaL的阻斷作用，后者可以有效地作用于INaL穩(wěn)定的的激活態(tài)和失活態(tài)，而對(duì)靜息態(tài)沒有作用［42］。但是INaL本身在心衰過程中有無變化，并無相關(guān)報(bào)道。

4 展望

心衰時(shí)心肌細(xì)胞離子通道的變化，引起細(xì)胞水平興奮，傳導(dǎo)和收縮功能的變化并且參與到心律失常的發(fā)病機(jī)制中。從細(xì)胞水平看，心衰是各種離子通道和電流的改變已得到共識(shí)，但對(duì)通道調(diào)控機(jī)制還存在分歧;究竟是哪種通道觸發(fā)了DAD目前還未無統(tǒng)一;各種離子通道間的調(diào)控關(guān)系研究的還很少;越來越多的學(xué)者認(rèn)同心肌細(xì)胞電生理性質(zhì)存在明顯的空間變異性，如何改進(jìn)我們的實(shí)驗(yàn)方法而使心衰成為獨(dú)立的處理因素，這是目前亟待解決的問題。

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