馮為 胡林峰

姜黃作為中藥最早記載于《唐本草》，距今有1300多年的歷史。姜黃素(Curcumin)是從姜黃的根莖中提取出來的一種脂溶性酚類色素，是一種天然的食品添加劑，是姜黃發(fā)揮作用的主要活性成分，具有破血行氣、通經(jīng)止痛的功能。姜黃素幾乎不溶于水，受可見光紫外線影響易發(fā)生光降解。經(jīng)過多年的研究發(fā)現(xiàn)姜黃素具有多種藥理活性，如:抗炎、抗氧化、抗誘變、抗凝、降血脂、抗動脈硬化等，尤其對腫瘤細(xì)胞有明確的抗腫瘤作用。筆者就姜黃素及其抗腫瘤作用作一概述。

1 姜黃素的理化特征

姜黃素分子式為C21H20O6，分子量368.37，密度0.93，熔點(diǎn)183℃，折射率1.4155-1.4175。主鏈為不飽和脂族及芳香族基團(tuán)，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯和堿液中，不溶于水，微溶于苯和乙醚。堿性條件呈紅褐色，酸性條件呈淺黃色，可與金屬離子，尤其與鐵離子形成螯合物或受氧化而導(dǎo)致變色。耐還原性、著色力強(qiáng)，對蛋白質(zhì)著色較好。是一種光敏性很強(qiáng)的物質(zhì)，需避光保存，在425nm波長附近有最大吸收峰。姜黃素在高溫或強(qiáng)酸、強(qiáng)堿環(huán)境中穩(wěn)定性較差;蔗糖、麥芽糖、Zn2+、Fe2+、Fe3+對姜黃素有增色作用;苯甲酸鈉、檸檬酸、酒石酸、Cu2+可使姜黃素褪色;維生素C、Na+、K+、Mg2+對姜黃素?zé)o明顯影響［1］。

2 姜黃素的代謝

姜黃素的血藥濃度低，生物利用度不高，口服后約有89%以原形隨糞便排出體外，16%隨尿液排出體外，可能與其吸收、代謝有關(guān)。姜黃素在小腸吸收時有生物轉(zhuǎn)化(與葡萄糖醛酸，硫酸結(jié)合，還原為四氫姜黃素和六氫姜黃素)，但結(jié)合和還原的比例還不明確［2］。在肝中也有姜黃素結(jié)合或還原產(chǎn)物。劉安昌等研究［3］發(fā)現(xiàn)姜黃素在大鼠體內(nèi)主要先還原為姜黃素還原物，經(jīng)進(jìn)一步代謝與葡萄糖醛酸結(jié)合。

3 姜黃素的抗腫瘤作用

3.1 抗氧化作用 細(xì)胞的氧化反應(yīng)及狀態(tài)在腫瘤的發(fā)展過程中起重要的作用。腫瘤基因啟動子能使細(xì)胞產(chǎn)生過多的被激活的氧或者使細(xì)胞缺乏清除氧的能力，氧造成的DNA分子的氧化損傷是產(chǎn)生突變和癌的始發(fā)原因。姜黃素的酚性羥基可以捕獲或清除自由基。多項(xiàng)研究報道姜黃素不僅能抑制超氧陰離子、過氧化氫、一氧化氮等多種自由基的產(chǎn)生，而且有很強(qiáng)的清除能力，能抑制過氧化氫等自由基對機(jī)體多種組織、細(xì)胞的損傷，從而減低腫瘤的發(fā)生。

Ligeret等［4］報道，姜黃素可以通過增加線粒體膜的通透性來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。其分子機(jī)制為，姜黃素還原線粒體膜上的Fe3+為Fe2+，誘導(dǎo)羥基(HO-)的產(chǎn)生及氧化硫醇基，促進(jìn)通透性轉(zhuǎn)換孔(Permeability transiti on pore，PTP)的開放，使線粒體膜的通透性增加。

3.2 促進(jìn)細(xì)胞凋亡 近年研究成果表明，細(xì)胞周期的失控在腫瘤發(fā)病中處于極其重要的環(huán)節(jié)。正常細(xì)胞周期由G1→S→G2→M的順序進(jìn)程有賴細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶復(fù)合物特異性信號傳遞。在細(xì)胞周期由G1進(jìn)入S，存在G1/S阻滯點(diǎn)，由于各種原因發(fā)生G1阻滯的細(xì)胞既可通過修復(fù)受損基因組、超過阻滯點(diǎn)、繼續(xù)發(fā)育，完成增殖周期，也能及時啟動凋亡系統(tǒng)，清除受損細(xì)胞。若G1/S阻滯點(diǎn)這一調(diào)控功能喪失，則使攜帶受損基因組的細(xì)胞不發(fā)生G1阻滯，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控，進(jìn)而最終形成腫瘤。Woo等認(rèn)為，姜黃素對人類腎癌細(xì)胞(Caki)具有細(xì)胞毒作用，他們用Western印記和DNA裂解分析發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以滅活A(yù)kt相關(guān)的細(xì)胞存活通路，直接釋放細(xì)胞色素C，細(xì)胞色素C能夠激活Caspase-3，從而誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。

3.3 抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移 Holy等［5］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠改變前列腺癌細(xì)胞中微絲的結(jié)構(gòu)和功能，從而抑制腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動和轉(zhuǎn)移。

3.4 阻斷腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo)通路 姜黃素可以通過調(diào)控多種信號傳導(dǎo)通路來達(dá)到抗腫瘤的目的。許多研究已經(jīng)證實(shí)腫瘤的發(fā)生機(jī)制與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子AP-1和NF-κB有關(guān)，姜黃素可以抑制AP-1和NF-κB的活性。Park等［6］報道，姜黃素抑制DNA-Jun-Fos復(fù)合體的形成，在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中經(jīng)電泳遷移率變動分析(EMSA)發(fā)現(xiàn)，姜黃素是通過抑制DNA-Jun-Fos復(fù)合體的形成來抑制AP-1的轉(zhuǎn)錄活性的。

3.5 調(diào)節(jié)鈣離子 姜黃素作為蛋白激酶C(PKC)的一種抑制劑早已被證明。Mahmmoud［7］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對PKC作用的機(jī)制為姜黃素同Ca2+競爭PKC的調(diào)節(jié)區(qū)域位點(diǎn)，即低濃度Ca2+時姜黃素抑制PKC活性，高濃度Ca2+時姜黃素刺激PKC活性。

3.6 抑制腫瘤血管生成 沃興德等［8］將含總姜黃素85%的姜黃提取物，通過灌胃和腹腔注射兩種方法對姜黃素和總姜黃素對小鼠肉瘤抑瘤作用進(jìn)行觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素及其衍生物對牛主動脈平滑肌、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304和人胃癌細(xì)胞SGC-7901增殖有不同程度的抑制作用，對內(nèi)皮細(xì)胞的抑制率明顯大于對腫瘤細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的抑制率，姜黃素及其衍生物能顯著抑制牛血清培養(yǎng)基中人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞ECV-304的遷移，其遷移抑制程度隨濃度增加而增加，提示姜黃素及其衍生物具有抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移和特異性地抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用，能夠起到抑制血管生成的作用。

姜黃素作為一種從天然植物中提取的中藥，具有毒性低、價格低廉等優(yōu)點(diǎn)。姜黃素的抗腫瘤效果確切，研究發(fā)現(xiàn)姜黃素有多種作用途徑，以腫瘤病理過程中的多個環(huán)節(jié)為作用靶點(diǎn)，各個途徑之間又存在著直接或間接的復(fù)雜聯(lián)系，單獨(dú)或協(xié)同發(fā)揮作用。姜黃素的深入研究可以為臨床用藥提供客觀、全面的指導(dǎo)。相信，隨著人們對姜黃素抗腫瘤作用機(jī)制的不斷深入探索和認(rèn)識，姜黃素有望應(yīng)用于人類的癌癥治療及化學(xué)預(yù)防，從而造福于人類。

4 展望

中藥的抗腫瘤作用越來越得到國際社會的承認(rèn)，它的新進(jìn)展很多，而且作用機(jī)制還有很多有待于去發(fā)現(xiàn)、探索。在已發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物中，中藥具有作用機(jī)制和化學(xué)結(jié)構(gòu)獨(dú)特、時間持久、多靶點(diǎn)、多途徑、抗腫瘤譜廣、毒副作用輕等優(yōu)點(diǎn)，具有多方向、多途徑、交叉發(fā)揮抗腫瘤作用等特點(diǎn)，對于提高腫瘤患者的治療成功率及改善腫瘤患者的生存質(zhì)量、延長生命方面都有顯著療效。中藥誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡是近年來國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一，這些研究一方面可以揭示中藥抗腫瘤的作用和機(jī)制，進(jìn)而尋找到新的更有效的抗腫瘤藥，提高惡性腫瘤的治愈率;另一方面也可以進(jìn)一步提示腫瘤的發(fā)生與發(fā)展的機(jī)制，進(jìn)而更有效地控制惡性腫瘤的發(fā)病率。然而，目前對中藥抗腫瘤作用研究得還不夠具體，對機(jī)制的闡明也欠深刻，應(yīng)用范圍還不明確，雖然對中藥及復(fù)方抗腫瘤作用在分子生物學(xué)水平上進(jìn)行了廣泛的研究，但應(yīng)該有計劃、有目的的與手術(shù)治療、放療、化療相結(jié)合，以期減少不良反應(yīng)，提高遠(yuǎn)期療效，使中藥及復(fù)方對腫瘤的預(yù)防和治療的某些方面發(fā)揮其獨(dú)特的優(yōu)勢?？傊?，中藥對腫瘤的治療具有巨大的潛力和不可替代的優(yōu)勢，隨著現(xiàn)代免疫學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥抗腫瘤的作用機(jī)制會被進(jìn)一步揭示，我們應(yīng)該積極采用國內(nèi)外最有效的方法加深中藥抗腫瘤機(jī)制的基礎(chǔ)和臨床研究，為中醫(yī)藥抗腫瘤研究創(chuàng)造更可喜的成績。

［1］齊莉莉，王進(jìn)波.單體姜黃素穩(wěn)定性的研究.食品工業(yè)科技，2007，28(1):181-182.

［2］王旗，王夔.姜黃素的代謝研究.中國藥理學(xué)通報，2003，19(10):1097-101.

［3］劉安昌，婁紅祥，趙麗霞.姜黃素在大鼠體內(nèi)的代謝研究.上海中醫(yī)藥雜志，2008，42(8):74-77.

［4］Ligeret H，Barthelemy S，Zini R，et al.Effect of curcumin and curcumin derivatives on mitochondrial permeability transition pore.Free Radic Biol Med，2004，36(7):919-929.

［5］Holy J.Curcumin inhibits cellmotility and alters microfilament organization and function in prostate cancer cells.J Cell Moti Cytoskeleton，2004，58(4):253-268.

［6］Park CH，Lee GH，Yang CH.Curcumin derivatives inhibit the formation of Jun-Fos-DNA complex independently of their conserved cysteine residues.J Biochem Mol Biol，2005，38(4):474-480.

［7］YA Mahmmoud.Modulation of protein kinase C by curcumin;inhibition and activation switched by calcium ions.British Journal of Pharmacology，2007，150:200-208.

［8］沃興德，丁志山，等.姜黃素及其衍生物抑制腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)研究.浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，29(2):53-61.